Kehilangan Fungsi Hemizygous Mutasi dalam CLCN5 Menyebabkan Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir Tanpa Fenotip Penyakit Dent

ABSTRAKPenyakit kemek jenis 1 disyaki dengan kehadiran fenotip lengkap proteinuria berat molekul rendah (LMW), hiperkalsiuria dan sekurang-kurangnya satu daripada yang berikut:nefrokalsinosis, nefrolitiasis, hematuria, hipofosfatemia ataupenyakit buah pinggang yang kronik(CKD). Kami hadirkan dua beradik yang menyampaikan denganCKDbersendirian. Sekiranya tiada ciri klinikal tipikal, penilaian lanjut terhadap proteinuria LMW dan hiperkalsiuria tidak dilakukan. Penjujukan genom keseluruhan mendedahkan kehilangan mutasi fungsi hemizigot dalam saluran berpagar voltan klorida 5 (CLCN5)konsisten dengan penyakit Dent. Oleh itu, penyakit kemek harus dipertimbangkan pada pesakit dengan fenotip yang tidak lengkap, termasuk CKD yang tidak dapat dijelaskan sahaja.

Kata kunci:penyakit buah pinggang yang kronik, CLCN5, Penyakit kemek,nefrokalsinosis, nefrolitiasis

KLIK DI SINI UNTUK DAPATKAN HERBAL CISTANCHE UNTUK PENYAKIT GENGOK DAN CKD

PENGENALAN

Penyakit kemek jenis 1 ialah gangguan berkaitan X yang kebanyakannya memberi kesan kepada lelaki dengan mutasi penyebab dalam saluran berpagar voltan klorida 5 (CLCN5), mengakibatkan disfungsi tubul buah pinggang proksimal. Sebelum diagnosis genetik molekul rutin, penyakit Dent telah didiagnosis pada pesakit sebagai sindrom dengan fenotip lengkap. Ia secara tradisinya disyaki dengan kehadiran proteinuria berat molekul rendah (LMW) tahap tinggi, hiperkalsiuria, dan sekurang-kurangnya satu daripada yang berikut: nefrokalsinosis, nefrolitiasis, hematuria, hipofosfatemia atau penyakit buah pinggang kronik (CKD) [1].

LAPORAN KES Adik beradik

1 Lelaki 23-tahun yang menghidapi penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) (kreatinin serum 1246 μmol/L) (lihat Jadual 1). Urinaly sis menunjukkan +1 darah dan +3 protein. Ultrasound mendedahkan buah pinggang kecil dua sisi dengan pelbagai sista tetapi tiada nephrocalcinosis atau nephrolithiasis. Dia memulakan dialisis peritoneal ambulatori berterusan (CAPD) diikuti dengan pemindahan buah pinggang. Dia mengadu sakit muskuloskeletal dalam konteks hiperparatiroidisme sekunder, yang bertambah baik dengan parathyroidectomy berusia 26 tahun. Pada usia 41 tahun, dia menjalani imbasan CT abdomen/pelvis yang mendedahkan atropik, berkalsifikasi, buah pinggang asli yang mengandungi pelbagai sista dan kalkulus 2 mm tanpa gejala dalam kelopak kutub tengah.

LAPORAN KES Adik beradik

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 g/L). Biopsi buah pinggang mendedahkan 2/10 glomeruli dengan sklerosis global. Terdapat atrofi tiub bertompok dan fibrosis interstisial bertompok dengan penebalan membran bawah tanah tiub sekali-sekala. Banyak tuangan hyaline dilihat dalam lumen tiub. Imunofluoresensi adalah negatif, dan tiada bukti nefrokalsinosis. CKDnya berkembang, dan dia menerima pemindahan buah pinggang. Radiograf biasa bagi buah pinggang, ureter dan pundi kencing melaporkan tiada batu karang yang kelihatan dan menunjukkan tulang osteosklerotik meresap yang difikirkan berkaitan dengan hiperparatiroidisme. Beliau telah menjalani pembedahan parathyroidectomy pada usia 24 tahun.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>T; p.Arg417Ter) dilaporkan kembali oleh saluran paip klinikal projek (lihat data Tambahan). Ini disahkan oleh penjujukan Sanger di Makmal Genetik Wilayah Wessex. Varian ini tiada dalam pangkalan data pengagregatan genom (gnomAD) dan belum pernah dilaporkan dalam kesusasteraan. Varian itu diklasifikasikan sebagai patogenik mengikut garis panduan American College of Medical Genetics.

PERBINCANGAN

Ciri khas penyakit Dent ialah proteinuria LMW (hadir dalam 99% -100% kes) akibat disfungsi tubular proksimal dan berlaku pada awal perjalanan penyakit [2, 3]. Walau bagaimanapun, hanya sebilangan kecil pesakit (~ 10%) dilaporkan mempunyai sindrom Fanconi lengkap dengan phosphaturia, aminoaciduria dan glycosuria bersama dengan osteomalacia atau riket [3]. Proteinuria LMW tidak diuji dalam keluarga ini kerana tiada syak wasangka klinikal terhadap sindrom Fanconi. Hiperkalsiuria juga biasa dalam penyakit Dent (~92%–100%) [3]. Sebaliknya, nephrocalcinosis (42%) dan nephrolithiasis (32%) adalah kurang biasa dengan kebolehubahan antara dan intra-keluarga yang ketara [1, 3]. Keluarga ini tidak mempunyai sejarah nefrolitiasis atau nephrocalcinosis, dan tiada bukti hipofosfatemia. Oleh itu, analisis kalsium air kencing tidak dilakukan.

Saudara-saudara mencapai ESKD pada usia 21 dan 23 tahun tanpa nefrokalsinosis yang jelas secara klinikal. Ini konsisten dengan kohort 108 pesakit, yang tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan secara statistik dalam kadar perkembangan CKD dan kehadiran nefrokalsinosis [3]. Biopsi buah pinggang dua adik beradik, walaupun tidak spesifik dengan beberapa glomerulosklerosis dan fibrosis dan atrofi tubulointerstitial kronik, mendedahkan beberapa cast hyaline yang konsisten dengan laporan sebelumnya dalam penyakit Dent jenis 1 [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter) sebelum ini dilaporkan dengan fenotip ringan, termasuk 7-tahun dari Jepun dengan proteinuria LMW dan fungsi buah pinggang yang normal [2]. Seorang 4-tahun dari Turki mempunyai mutasi p.Arg347Ter yang sama dengan fenotip yang serupa sebagai tambahan kepada sindrom seperti Bartter alkalosis metabolik hipokalaemik dan hiperaldosteronisme inaemik hiperren sekunder yang tidak diterangkan sebelum ini dalam penyakit Dent [5]. Ciri-ciri terakhir ini mungkin konsisten dengan dua adik beradik, yang mengalami hipokalemia yang memerlukan suplemen

Kes-kes ini mencadangkan bahawa penyakit Dent harus dipertimbangkan bukan sahaja pada pesakit dengan fenotip lengkap tetapi juga pada mereka yang mempunyai fenotip separa atau atipikal, termasuk CKD terpencil yang tidak dapat dijelaskan.

DATA TAMBAHAN Data tambahan boleh didapati di ckj dalam talian.

PENGHARGAAN

Penyelidikan ini dimungkinkan melalui akses kepada data dan penemuan yang dijana oleh 100,000 Projek Genom. Projek 100,000 Genom diurus oleh Genomics England Limited (syarikat milik penuh Jabatan Kesihatan dan Penjagaan Sosial). Projek 100,000 Genomes dibiayai oleh National Institute for Health Research dan NHS England. Wellcome Trust, Cancer Research UK dan Majlis Penyelidikan Perubatan juga telah membiayai infrastruktur penyelidikan. Projek 100,000 Genom menggunakan data yang disediakan oleh pesakit dan dikumpulkan oleh Perkhidmatan Kesihatan Nasional sebagai sebahagian daripada penjagaan dan sokongan mereka. Pangkalan Pengetahuan Penyelidikan dan Penjagaan Kesihatan Genomik Kebangsaan v5, Genomics England.

RUJUKAN

1. Devuyst O, Thakker R V. Penyakit Dent.Orphanet J Rare Dis2010; 5: 28 

2. Akuta N, Lloyd SE, Igarashi Tet al.Mutasi CLCN5 inKanak-kanak Jepun dengan proteinuria berat molekul rendah idiopatik, hiperkalsiuria dan nefrokalsinosis.Buah Pinggang Int1997; 52: 911–916

3. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger Tet al.Balai Cerapkumpulan besar penyakit Dent.Buah Pinggang Int2016; 90: 430–439 

4. Moulin P, Igarashi T, Van Der Smissen Pet al.Kekutuban yang diubahdan ungkapan H+-ATPase tanpa ultrastrukturperubahan dalam buah pinggang pesakit penyakit Dent.Buah Pinggang Int2003; 63: 1285–1295

5. Besbas N, Ozaltin F, Jeck Net al.Mutasi CLCN5 (R347X) dikaitkandengan alkalosis metabolik hipokalaemik dalam bahasa Turkikanak-kanak: Persembahan luar biasa penyakit Dent.Dail NephrolPemindahan2005; 20: 1476–1479

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop