Morfologi Adrenal Sebagai Penunjuk Kawalan Penyakit Jangka Panjang pada Orang Dewasa Dengan 21-Kekurangan Hidroksilase Klasik

latar belakang:Memantau orang dewasa dengankekurangan hidroksilase klasik 21-.(21OHD) mencabar kerana variasi dalam tetapan klinikal dan makmal. Selain itu, garis panduan untuk pengimejan adrenal dalam 21OHD belum tersedia. Kami menilai hubungan antara morfologi adrenal dan status kawalan penyakit dalam 21OHD klasik.

Kaedah:Kajian keratan rentas retrospektif ini termasuk 90 pesakit 21OHD dewasa dan 270 kawalan sihat padanan umur dan jantina. Kami menilai jumlah adrenal, lebar, dan kehadiran tumor menggunakan tomografi yang dikira perut dan menilai korelasi jumlah dan lebar adrenal dengan status hormon. Kami menyiasat prestasi diagnostik volum dan lebar adrenal untuk mengenal pasti status terkawal dalam pesakit 21OHD (17 -hydroxyprogesterone [17-OHP]<10 ng/mL). 

Keputusan:Morfologi adrenal 21Pesakit OHD menunjukkan hipertrofi(45.6%), saiz normal (42.2%), dan hipotrofi (12.2%). Tumor adrenal dikesan dalam 12 pesakit (13.3%). Isipadu dan kelebaran adrenal pesakit 21OHD adalah jauh lebih besar daripada kawalan (18.2±12.2 mL lwn. 7.1±2.0 mL, 4.7±1.9 mm lwn. 3.3±0.5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Kesimpulan:Isipadu dan lebar adrenal mungkin merupakan parameter kuantitatif yang boleh dipercayai untuk pemantauanpesakit dengan 21OHD klasik.

Kata kunci:Hiperplasia adrenal, kongenital;Korteks adrenal; Isipadu adrenal; Androgen

PENGENALAN

Hiperplasia adrenal kongenital adalahpenyakit resesif autosomaldisebabkan oleh steroidogenesis terjejas, dan 21-kekurangan hidroksilase (21OHD) menyumbang kira-kira 95% daripada kes [1]. Memandangkan orang dewasa dengan 21OHD mempamerkan spektrum kekurangan enzim dan ciri klinikal yang luas, adalah mencabar untuk mencapai penindasan androgen adrenal dan penggantian steroid yang optimum secara serentak. Rawatan yang kurang menyebabkan kelebihan androgen dan kekurangan adrenal, manakala rawatan yang berlebihan menyebabkan sindrom Cushing iatrogenik dan sindrom metabolik, komponennya termasuk obesiti dan hipertensi [2,3]. Secara tradisinya, 17 -hidroksiprogesteron (17-OHP) telah diukur sebagai penunjuk terapeutik untuk kawalan hormon. Dalam kajian terbaru, androstenedione, 21-deoxycortisol dan 11-androgen beroksigen telah disyorkan sebagai penanda yang boleh dipercayai untuk kawalan penyakit; bagaimanapun, ukuran hormon ini tidak terdapat dalam amalan klinikal [4]. Di samping itu, tahap sasaran optimum hormon ini belum ditetapkan sejak julat rujukan dan masa pensampelan berbeza-beza [4]. Oleh itu, penanda lain untuk mencerminkan kawalan penyakit diperlukan.

Isipadu adrenal telah digunakan untuk menilai dimensi kelenjar adrenal normal dan untuk mencirikan penyakit tertentu yang boleh menjejaskan parenkim adrenal [5-9]. Pengimejan adrenal tidak disyorkan secara rutin pada pesakit dengan 21OHD [4], tetapi boleh dipertimbangkan pada pesakit yang mempunyai sejarah panjang kawalan penyakit yang lemah, terapi yang tidak konsisten, atau penyakit yang sukar dikawal sebagai peraturan biasa [10]. Kajian terdahulu telah menyiasat korelasi antara jumlah adrenal dan status hormon [11,12]. Walau bagaimanapun, kepentingan klinikal jumlah adrenal pada pesakit dengan 21OHD tidak ditunjukkan dengan baik.

Kami membandingkan morfologi adrenal, termasuk lebar dan isipadu anggota, antara pesakit 21OHD klasik dan kawalan sihat. Tambahan pula, kami berhasrat untuk mengumpul lebih banyak bukti tentang hubungan antara volum adrenal dan parameter biokimia pada pesakit dengan 21OHD dan untuk menilai nilai diagnostikisipadu adrenalsebagaipenyakit jangka panjangpenanda kawalan.

KAEDAH

Populasi kajian

Lembaga Semakan Institusi Hospital Universiti Nasional Seoul meluluskan kajian retrospektif ini dan mengetepikan keperluan untuk persetujuan termaklum (no. LHDN: H-2004-147-1118). Antara November 2016 dan Mac 2021, kami mengenal pasti 308 pesakit dengan 21HD yang melawat klinik endokrin pusat kami. Di antaranya, 95 pesakit memenuhi perkara berikutkriteria kemasukan: (1) age >18 tahun; (2) menjalani tomografi terkira abdomen (CT) untuk pengimejan adrenal; dan (3) menjalani penilaian hormon pada hari yang sama dengan imbasan CT. Kami mengecualikan tiga pesakit dengan 21OHD bukan klasik dan dua pesakit yang menjalani adrenalektomi unilateral. Kajian ini termasuk jumlah akhir 90 pesakit (44 lelaki dan 46 wanita; umur purata, 29.7±7.9 tahun).

Untuk perbandinganmorfologi adrenaldanisipadu, kajian ini termasuk 270 kawalan padanan umur dan jantina (135 lelaki dan 135 wanita dengan purata umur 31.7±3.9 tahun) yang menjalani CT abdomen untuk pemeriksaan kesihatan. Kami mengecualikan pesakit dengan jisim adrenal atau sebarang penyakit endokrin yang diketahui yang mungkin menjejaskan kelenjar adrenal mereka.

Data klinikal dan biokimia

Kami menyemak rekod perubatan elektronik setiap pesakit dan mendapatkan data daripada lawatan untuk pengimejan CT. Indeks jisim badan (BMI) ditakrifkan sebagai berat badan dibahagikan dengan ketinggian kuasa dua (kg/m2 ). Kami mengukur tekanan darah menggunakan teknik automatik dalam kedudukan duduk selepas 20-minit berehat.

Kami juga menilai rejimen glucocorticoid dan fludrocortisone semasa setiap pesakit. Kesetaraan dos glukokortikoid harian dikira seperti berikut: hidrokortison, 1; prednisolone/prednison, 4; dan deksametason, 70 [13]. Kesetaraan dos glukokortikoid dan dos fludrokortison dibahagikan dengan luas permukaan badan (BSA) untuk normalisasi.

Sampel darah puasa pagi untuk ujian makmal diambil sebelum pesakit mengambil ubat steroid. Ujian makmal termasuk plasma adrenocorticotropic hormone (ACTH), 17- OHP, androstenedione, 11 -hydroxytestosterone (11 -OHT), 11 -hydroxy androstenedione (11 -OHA), testosteron, progesteron sulfat (Preg-S), jumlah testosteron, dan aktiviti renin plasma. Kami mengkategorikan pesakit 21OHD kepada kumpulan yang dikawal dengan baik dan dikawal dengan baik mengikut 17-paras OHP [4] serum, menggunakan 17-paras OHP yang lebih rendah daripada 10 ng/mL sebagai pemotongan untuk telaga -kumpulan terkawal sepadan dengan tahap dua kali ganda lebih tinggi daripada had biasa atas [3].

Kami memasukkan obesiti, hiperglikemia, hipertensi, dan dislipidemia sebagai morbiditi metabolik, yang diubah suai daripada kriteria penyelarasan sindrom metabolik [14]. Takrifan setiap morbiditi metabolik diterangkan dalam bahan tambahan.

protokol CT

Semua pesakit dengan 21OHD menjalani sama ada bukan kontras (n=83) atau kontras dipertingkatkan CT perut (n=7) menggunakan pengimbas CT berbilang pengesan (64 hingga 128 saluran). Dalam kumpulan kawalan, semua pesakit menjalani CT abdomen dipertingkatkan kontras (n=270). Imbasan CT dilakukan dalam kedudukan terlentang dengan julat imbasan dari bahagian atas diafragma ke margin inferior simfisis pubis. Semua imbasan diperoleh dalam satu penahan nafas untuk meminimumkan gerakan dan artifak salah pendaftaran. Tetapan terperinci adalah seperti berikut: penyelarasan, 64×0.625 mm atau 128×0.6 mm; masa putaran gantri, 0.5 saat; pic, 0.891 atau 0.65; ketebalan kepingan, 3 mm; selang pembinaan semula, 3 mm; dan matriks, 512×512.

Imej diperoleh menggunakan tenaga tiub 80 hingga 120 kVp dan teknologi modulasi arus tiub automatik yang tersedia untuk setiap vendor (Dos Penjagaan 4D, Penyelesaian Perubatan Siemens, Erlangen, Jerman; Dos Right dan Modulasi Arus Tiub, Sistem Perubatan Philips, Terbaik, Belanda; atau AutomA, Sistem Perubatan GE, Milwaukee, WI, Amerika Syarikat). Untuk CT dipertingkatkan kontras, imej fasa portal diperoleh 70 saat selepas mentadbir medium kontras. Medium kontras beryodium pada kepekatan 350 mgI/mL telah ditadbir ke dalam vena periferi bahagian atas melalui penyuntik kuasa automatik pada jumlah dos 1.5 mL/kg selama 30 saat.

Analisis pengimejan

Dua ahli radiologi (TMK dan SYK dengan pengalaman pengimejan genitourinari selama 6 dan 16 tahun, masing-masing) yang buta terhadap maklumat klinikal yang berkaitan telah menyemak semua imej CT menggunakan sistem arkib dan komunikasi gambar (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seoul, Korea).

Morfologi adrenal dikelaskan kepada hipertrofi, saiz normal, dan hipotrofi mengikut lebar anggota badan Lebih besar daripada atau sama dengan 5 mm, Lebih besar daripada atau sama dengan 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Untuk penilaian volumetrik kelenjar adrenal, seorang ahli radiologi (TMK) secara manual membahagikan parenchyma adrenal pada setiap sisi dalam imej CT paksi menggunakan perisian yang tersedia secara komersil (MEDIP, Medical IP, Seoul, Korea). Untuk membuat pengukuran isipadu, kami secara manual menarik margin kelenjar adrenal sedekat mungkin dengan permukaan kelenjar untuk mengecualikan tisu lemak bersebelahan, hati, vena kava inferior, limpa dan ekor pankreas. Kami berhati-hati mengelakkan tumor kerana kami ingin memberi tumpuan kepada jumlah parenkim. Jumlah isipadu ad nal dikira dengan menggabungkan kedua-dua belah volum parenkim ad nal. Kami juga membahagikan tumor adrenal secara bebas daripada parenkim, dan jumlah volum tumor dikira sebagai jumlah semua tumor tersegmentasi. Semua proses telah dilakukan dalam tetapan tetingkap perut standard dengan lebar 300 dan tahap 40. Untuk menilai kebolehpercayaan antara pemerhati, ahli radiologi lain (SYK) melakukan pengukuran tambahan bagi 90 21 pesakit OHD dengan cara yang sama.

Selain itu, kami melakukan analisis komposisi seluruh badan menggunakan program perisian khusus (DEEPCATCH, IP Perubatan). Program perisian menyediakan segmentasi automatik sepenuhnya bagi komponen badan dengan ketepatan segmentasi purata 97% berbanding dengan segmentasi manual [15]. Kawasan keratan L3 (cm2 ) otot rangka, lemak visceral abdomen dan lemak subkutan dikira secara automatik. Jumlah kawasan lemak perut dikira dengan menjumlahkan lemak visceral abdomen dan kawasan lemak subkutan. Selain itu, lilitan pinggang (cm) diukur secara automatik pada paras hujung atas tulang pinggul. Seorang ahli endokrinologi (HNJ) mengesahkan keputusan pembahagian automatik. Kami membandingkan komposisi badan pesakit 21OHD antara kumpulan yang dikawal dengan baik dan kurang terkawal.

Ujian biokimia

Tahap ACTH plasma diukur menggunakan ujian imunoradiometrik (Cisbio Bioassays, Saclay, Perancis) dengan pekali variasi (CV) intra dan antara ujian sebanyak 3.7% dan 3.8%. Kit CT Radioimmunoassay (RIA) (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Jerman) digunakan untuk mengukur paras serum 17- OHP dan dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S). CV intra dan antara ujian untuk 17-paras OHP ialah 4.6% dan 7.7%, masing-masing, dan CV masing-masing untuk tahap DHEA-S ialah 3.6% dan 6.5%. Paras testosteron keseluruhan serum diukur dengan kit TESTO-CT2 (Cisbio Bioassays). CV intra- dan antara ujian untuk jumlah testosteron ialah 3.1% dan 5.2%, masing-masing. Aktiviti renin plasma diukur dengan kit PRA RIA (TFB Inc., White Lake, MI, USA), dengan CV intra dan antara ujian masing-masing sebanyak 3.8% dan 6.7%. Steroid adrenal, termasuk androstenedione, 11 -OHT, 11 -OHA, testosteron dan Preg-S diprofilkan secara kuantitatif oleh spektrometri jisim kromatografi cecair (LC-MS), seperti yang diterangkan sebelum ini [16]. Berdasarkan kepekatan serum individu, kami juga mengira nisbah metabolik 11 -hidroksi testosteron kepada testosteron (11 -OHT/T) untuk menunjukkan 11 -aktiviti hidroksilase testis.

Definisi morbiditi metabolik

Patients with a BMI >25 kg/m2 dianggap obes. Hiperglisemia, termasuk diabetes mellitus dan pradiabetes, ditakrifkan sebagai nilai hemoglobin A1c Lebih daripada atau sama dengan 5.7%, tahap glukosa plasma berpuasa Lebih daripada atau sama dengan 100 mg/dL, atau penggunaan mana-mana ubat antidiabetik oral. atau terapi insulin. Hipertensi ditakrifkan sebagai tekanan darah sistolik Lebih daripada atau sama dengan 130 mm Hg dan/atau tekanan darah diastolik Lebih daripada atau sama dengan 85 mm Hg atau penggunaan mana-mana ubat antihipertensi. Dislipidemia ditakrifkan sebagai panel lipid yang tidak normal (jumlah kolesterol Lebih daripada atau sama dengan 240 mg/dL, kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah Lebih daripada atau sama dengan 160 mg/dL, trigliserida Lebih daripada atau sama dengan 150 mg/dL, atau tinggi- kolesterol lipoprotein ketumpatan<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Analisis statistik

Untuk perbandingan kumpulan, kami menggunakan ujian tepat Fisher untuk pembolehubah kategori dan ujian-t bebas atau ujian Mann-Whitney U untuk pembolehubah berterusan, mengikut kesesuaian. Ujian Kruskal–Wallis dengan analisis post hoc Conover telah dilakukan untuk membandingkan 17-OHP dan androstenedione antara pesakit 21OHD mengikut morfologi adrenal. Kami menjalankan analisis subkumpulan bagi jumlah isipadu adrenal mengikut fenotip, keteraturan haid, dan kehadiran tumor adrenal. Kami menggunakan pekali korelasi Spearman untuk analisis korelasi, yang mana pembolehubah tidak teragih secara normal (semua parameter biokimia dan isipadu adrenal) telah diubah log.

Analisis ciri pengendalian penerima telah dilakukan untuk menilai ketepatan diagnostik volum dan lebar adrenal untuk mendiskriminasi pesakit 21OHD di kalangan populasi normal, serta untuk meramalkan kumpulan terkawal dan pesakit yang mempunyai sekurang-kurangnya satu morbiditi metabolik. Perjanjian antara pemerhati dinilai menggunakan pekali korelasi intrakelas (ICC), dengan nilai ICC<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 ditafsirkan sebagai menunjukkan persetujuan yang lemah, sederhana, baik dan cemerlang. Semua analisis statistik dilakukan menggunakan SPSS versi 25 (IBM, Armonk, NY, USA), dan nilai P bagi<0.05 were considered statistically significant.