Mikroglia Retina Dan Otak dalam Sklerosis Berbilang Dan Neurodegenerasi Bahagian 1

Abstrak:

Microglia adalah sel imun pemastautin sistem saraf pusat (CNS), termasuk retina. Seperti mikroglia otak, mikroglia retina bertanggungjawab untuk pengawasan retina, bertindak balas dengan pantas kepada perubahan persekitaran dengan mengubah morfotaip dan fungsi. Microglia menjadi diaktifkan dalam tindak balas keradangan dalam penyakit neurodegeneratif, termasuk multiple sclerosis (MS).

Otak kita adalah organ kompleks yang mengandungi pelbagai jenis neuron dan litar saraf. Hubungan antara struktur ini adalah kunci kepada cara ingatan berfungsi. Apabila kita mempelajari sesuatu yang baru atau mengalami sesuatu yang baru, otak menyimpan maklumat yang sepadan dalam sinaps antara neuron. Dari masa ke masa, hubungan antara sinaps secara beransur-ansur diperkukuh, iaitu ingatan jangka panjang.

Jika sistem saraf pusat kita tidak seimbang, ia akan menjejaskan daya ingatan kita. Contoh yang paling biasa ialah kehilangan ingatan pada orang tua. Keadaan ini selalunya disebabkan oleh kematian neuron dan kelemahan hubungan antara neuron akibat penuaan. Selain itu, beberapa penyakit saraf juga boleh mengganggu fungsi normal otak, seterusnya menjejaskan daya ingatan kita. Tetapi masalah ini tidak boleh dipulihkan, dan kaedah saintifik boleh digunakan untuk membantu meningkatkan dan melindungi ingatan.

Kita boleh menggalakkan kesihatan sistem saraf pusat dan meningkatkan ingatan dengan membuat perubahan dalam gaya hidup kita. Contohnya termasuk aktiviti fizikal yang kerap, tidur yang mencukupi, diet yang sihat dan senaman otak. Langkah-langkah ini bukan sahaja membantu mengekalkan kesihatan fizikal tetapi juga menggalakkan kesihatan otak dan mengurangkan kehilangan neurotransmitter, dengan itu meningkatkan daya ingatan.

Secara keseluruhannya, terdapat hubungan yang kuat antara sistem saraf pusat dan ingatan. Kita harus memberi perhatian kepada tabiat hidup kita untuk memastikan otak kita berfungsi dengan sihat yang mungkin dan menggunakan ini sebagai asas untuk mengekalkan ingatan kita. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana pes daging adalah bahan perubatan tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan daging cincang berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid karboksilik, polisakarida, flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai saluran.

Klik tahu Memori jangka pendek cara menambah baik

Apabila diaktifkan oleh rangsangan tekanan, mikroglia retina mengubah morfologi dan aktiviti mereka, dengan akibat yang bermanfaat atau berbahaya. Dalam ulasan ini, kami menerangkan ciri-ciri mikroglia CNS, termasuk yang terdapat dalam retina, dengan tumpuan pada morfologi, keadaan pengaktifan dan fungsinya dalam kesihatan, penuaan, MS, dan penyakit neurodegeneratif lain seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, glaukoma, dan retinitis pigmentosa, untuk menyerlahkan aktiviti mereka dalam keadaan. Kami juga membincangkan penemuan bercanggah dalam kesusasteraan dan cara berpotensi untuk mengurangkan ketidakkonsistenan pada masa hadapan dengan menggunakan metodologi piawai, contohnya, algoritma automatik, untuk membolehkan pemahaman yang lebih komprehensif tentang bidang penyelidikan yang menarik ini.

Kata kunci:

Retina; mikroglia; kemerosotan saraf; sklerosis berbilang; mikroglia retina; morfotip mikroglia.

1. Pengenalan

Microglia adalah sel glial imun pemastautin sistem saraf pusat (CNS). Mereka secara dinamik beralih kepada pelbagai morfologi, yang juga telah dikaitkan dengan keadaan pengaktifan tertentu yang mungkin berkaitan dengan fungsi neuroprotektif dan/atau neurotoksik sebagai tindak balas kepada rangsangan, kecederaan, atau penghinaan [1-6]. Perubahan morfologi dan fungsi ini penting untuk menyokong CNS yang sihat dengan menyumbang kepada homeostasis [2,7,8]. Walau bagaimanapun, bukti yang muncul telah mula menunjukkan penglibatan mikroglia dalam penyakit di mana disfungsi mikroglial mungkin disebabkan oleh penyakit dan/atau menyebabkan bertambahnya patologi berkaitan penyakit [2].

Namun begitu, tahap penglibatan yang tepat dan mekanisme bagaimana mikroglia boleh mempengaruhi kesihatan dan penyakit tidak diketahui dan sedang disiasat. Tujuan kajian ini adalah untuk menyusun maklumat tentang ciri-ciri mikroglia CNS, termasuk yang ada di retina, dengan tumpuan pada keadaan pengaktifan, morfologi, dan fungsinya, tentang kesihatan dan penyakit. Dalam bahagian pertama, kami telah menyusun penerangan yang luas tentang ciri-ciri utama mikroglia dalam CNS umum dan retina.

Kami juga menerangkan beberapa perubahan mikroglial yang berlaku sepanjang perkembangan normal dan proses penuaan. Dalam bahagian seterusnya, kita membincangkan pemahaman semasa tentang multiple sclerosis (MS) sebagai penyakit autoimun, manifestasi okular yang mengejutkan MS, mikroglia dalam MS, dan akhirnya, mikroglia dalam penyakit neurodegeneratif lain. Akhir sekali, kami memberikan pandangan tentang mengapa mungkin terdapat penemuan yang bercanggah tentang ciri-ciri CNS dan mikroglia retina. Di sini, kami mencadangkan kaedah percubaan yang berbeza seperti menggunakan algoritma automatik memandangkan menghasilkan keputusan yang lebih konklusif dan konsisten.

2. Mikroglia

CNS terdiri daripada beberapa jenis sel yang berbeza, 5-10% daripadanya adalah mikroglia, sel imun pemastautin [9]. Microglia pada asalnya dianggap wujud sebagai sel senyap atau "berehat" yang sentiasa meninjau persekitaran mikro mereka untuk sebarang rangsangan atau kecederaan yang mungkin berbahaya [5]. Sebaliknya, penemuan yang lebih terkini telah mencadangkan penjelasan untuk sifat dinamiknya. Microglia boleh beralih kepada keadaan morfologi yang berbeza, dirujuk sebagai morfotaip. Setiap morfotaip telah dikaitkan dengan keadaan pengaktifan yang berbeza, yang juga telah dikaitkan dengan fungsi unik yang diperlukan untuk mengekalkan persekitaran "normal" fisiologi [5].

Sebaik sahaja mikroglia diaktifkan dari keadaan rehatnya, mereka boleh membezakan lagi kepada dua fenotip utama: M1 dan M2 [6]. Walaupun terdapat kekurangan pemahaman tentang mekanisme khusus yang mendorong pembezaan ini, mikroglia M1 dan M2 juga telah dikaitkan dengan sitokin, kemokin, dan faktor trofik yang berbeza [6]. Tindak balas pro-radang dikaitkan dengan mikroglia M1 yang diaktifkan secara "klasik", yang menggalakkan keradangan saraf sebagai tindak balas kepada penghinaan atau kecederaan, mewujudkan persekitaran neurotoksik dan mengeluarkan serpihan serpihan selular yang tidak berfungsi [6]. Ini mungkin berlaku akibat faktor keradangan seperti interleukin-1ß (IL-1}ß), tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha), dan inducible nitric oxide synthase (iNOS) [6,10] .

Sebaliknya, mikroglia M2 yang diaktifkan secara "alternatif" terkenal bertanggungjawab untuk tindak balas anti-radang yang menggalakkan proses neuroprotektif dan pemulihan [6,10]. Baru-baru ini, sekurang-kurangnya tiga lagi subfenotip jenis M2 (M2a-c) telah ditemui [11] di mana, lebih khusus, jenis M2a merembeskan faktor anti-radang seperti IL-10 dan insulin-seperti sebagai faktor pertumbuhan-1 (IGF-1), menggalakkan penyingkiran serpihan sel dan perlindungan saraf [6,11,12].

M2b dikatakan dirangsang oleh faktor keradangan seperti IL-1ß dan lipopolysaccharides (LPS), yang mungkin juga meningkatkan ekspresi IL-10 [11]. Mikroglia M2b ini telah didapati mempunyai sifat fagositik dalam otak yang dimodelkan untuk penyakit Alzheimer (AD) dan mengekspresikan tahap CD64 yang tinggi [11]. M2c "memperoleh penyahaktifan" oleh IL-10 atau glukokortikoid, seterusnya meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan seperti TGFß [11]. Walaupun terdapat perbezaan ini, pengaktifan M1 dan M2 secara fungsional diperlukan untuk menjamin penyingkiran sel yang tidak berfungsi atau agregat berbahaya bagi serpihan selular [6]. Mikroglia M1 biasanya terlibat dalam pembersihan serpihan sel, dan tindak balas keradangan ini mesti dikawal oleh mikroglia M2 untuk mengelakkan keradangan berpanjangan yang tidak perlu [6].

Selalunya dalam proses patologi, keseimbangan tipikal polarisasi M1 dan M2 yang dilihat dalam keadaan normal mungkin terjejas [6]. Ini boleh mengakibatkan pembersihan sel-sel yang sihat akibat keradangan M1 yang berlebihan dan kesan lembapan M20 s M1s mungkin ditenggelami menyebabkan kerosakan selanjutnya [6]. Ini sering berlaku dalam penyakit neurodegeneratif dan oleh itu, beberapa calon terapeutik yang mensasarkan polarisasi M1 dan M2 telah dicadangkan [13]. Walaupun begitu, terdapat juga bukti yang muncul yang menunjukkan bahawa polarisasi M1/M2 mungkin sudah lapuk. Ia pertama kali diperkenalkan dan digunakan untuk menampung kaedah tafsiran data yang lebih mudah [14].

Walau bagaimanapun, kemajuan teknologi terkini telah mendedahkan ciri morfologi dan genetik yang bertindih antara jenis M1/M2, mencadangkan keperluan untuk menilai semula jenis mikroglia [14]. Baru-baru ini, mikroglia yang berkaitan dengan penyakit (DAM) juga telah diiktiraf sebagai jenis mikroglia unik yang dilihat dalam penyakit [14]. DAM dicirikan oleh mikroglia yang menyatakan tahap rendah pengawasan dan gen homeostatik dan tahap penanda yang tinggi yang dikaitkan dengan degenerasi seperti reseptor pencetus yang dinyatakan pada sel myeloid 2 (TREM2) [14,15].

Berkenaan dengan morfologi, terdapat kira-kira lima morfotaip mikroglial utama yang telah dikenal pasti, termasuk jenis ramified, hyper-ramified, activated, amoeboid, dan rod. Di bawah keadaan tidak prima atau "tidak aktif", mikroglia kelihatan "bercabang". Mereka diedarkan sama rata seperti "mozek", dengan masing-masing terdiri daripada badan sel kecil dan bulat yang dilampirkan beberapa proses nipis dan panjang yang sentiasa memanjang dan menarik balik untuk memudahkan fungsi pengawasan mereka (Rajah 1) [2,5,16] .

Pengimejan in vivo otak eksperimen telah menunjukkan bahawa proses dinamik ini datang berdekatan dengan neuron, glia, dan saluran darah, menunjukkan bahawa mikroglia secara aktif bekerjasama dengan bahagian lain korteks untuk mengekalkan persekitaran CNS yang normal secara fisiologi [17]. Kadangkala, mikroglia bercabang boleh mengenali perubahan persekitaran mikro dan bertindak balas dengan menukar kepada mikroglia "hiper-ramified" yang biasanya ditakrifkan oleh proses yang lebih banyak yang lebih panjang dan lebih tebal, melekat pada badan sel yang lebih besar, lobular dan tidak teratur (Rajah 1) [16,18]. ]. Kebanyakan jenis mikroglia "tidak bercabang" primed, termasuk sel bercabang hiper, bertaburan dalam CNS dalam pengedaran yang tidak teratur dan "berkelompok" [2].

Mikroglia hyper-ramified juga boleh beralih ke bentuk yang diaktifkan apabila terdedah kepada rangsangan berbahaya yang ketara, yang juga mempunyai badan sel yang serupa dengan sel hyper-ramified sementara mempunyai proses yang lebih sedikit yang lebih tebal dan lebih pendek (Rajah 1) [2,16,19] . Apabila rangsangan berbahaya dipanjangkan secara meluas, mikroglia yang diaktifkan boleh berubah menjadi keadaan "amoeboid" dengan sel yang lebih bulat, lebih besar dan lebih teratur dan sangat sedikit atau tiada proses (Rajah 1) [16,18]. Morfotaip yang ditemui semula baru-baru ini ialah mikroglia "rod" yang dicirikan oleh badan sel berbentuk sosej yang panjang dengan beberapa proses yang mungkin tidak selalu melebihi panjang mikroglia bercabang (Rajah 1) [20,21].

Walaupun bukti yang muncul telah menunjukkan mikroglia rod menyetempat berhampiran neuron dan menyelaraskan diri mereka di sepanjang gentian saraf, fungsi sebenar mereka masih belum ditemui [20-23]. Jenis terakhir ialah mikroglia amoeboid, sering dirujuk sebagai jenis fagositik yang bergerak ke tapak kerosakan dan fagositosis neuron mati atau mati dan serpihan sel (Rajah 1) [5,24]. Bukti yang muncul baru-baru ini telah membawa kepada teori bahawa morfotaip hyper-ramified, diaktifkan, dan rod mungkin merupakan bentuk "peralihan" yang wujud antara keadaan bercabang dan amoeboid [5,25].

2.1. Mikroglia Retina

Retina adalah bahagian penting dari CNS. Oleh kerana sifatnya yang telus kepada cahaya, adalah mungkin untuk menggunakan modaliti pengimejan yang kurang invasif dan resolusi tinggi untuk memvisualisasikan retina [26,27]. Ia lebih dikenali kerana penglibatannya dalam menukar tenaga cahaya kepada isyarat elektrik [28]. Pada manusia, retina berkembang dari bulan pertama secara embriologi hingga akhir tahun pertama, yang berasal dari neuroectoderm [28,29]. Retina terdiri daripada beberapa lapisan berbeza dengan lapisan paling dalam ialah lapisan gentian saraf retina (RNFL), kemudian lapisan sel ganglion (GCL), lapisan plexiform dalam (IPL), lapisan nuklear dalam (INL), lapisan plexiform luar. (OPL), lapisan nuklear luar (ONL) dan lapisan akhir epitelium pigmen retina (RPE) (Rajah 2) (29). Sepanjang lapisan ini wujud beberapa jenis sel, termasuk sel amakrin, sel Muller, astrosit, sel mendatar , fotoreseptor rod dan kon, dan sel bipolar, semuanya juga boleh ditemui di seluruh CNS [29].

Kira-kira 0.2% daripada jumlah sel retina diperbuat daripada mikroglia, yang mana 50% biasanya berada dalam IPL manakala selebihnya berada dalam OPL (Rajah 2) [2]. Melalui pembangunan dan homeostasis, mikroglia bergerak secara dinamik melalui lapisan retina yang berbeza, walaupun mengelakkan ONL [2]. Tambahan pula, banyak penyakit retina dan model kecederaan retina telah menunjukkan bahawa mikroglia boleh berhijrah ke arah kawasan degenerasi, menjadi diaktifkan dan membiak [30,31], seperti yang diterangkan dengan lebih terperinci kemudian. Walaupun kedua-dua mikroglia retina dan otak dibangunkan daripada kantung kuning telur primitif, penampilan setiap morfotip mungkin berbeza-beza bergantung pada kawasan CNS [10].

Sebagai contoh, mikroglia dalam striatum, hippocampus, dan korteks hadapan mempunyai badan sel yang lebih besar dengan lebih banyak proses berbanding dengan yang terdapat di cerebellum [32]. Di samping itu, terdapat bukti bahawa lapisan berbeza korteks serebrum mengandungi mikroglia dengan saiz yang berbeza [32]. Penampilan morfotaip juga mungkin berbeza bergantung pada kaedah yang digunakan atau paksi pembedahan. Sebagai contoh, mikroglia bercabang mungkin kelihatan bercabang mendatar, yang, dalam pemerhatian keratan rentas, kelihatan sebagai satu sel panjang mendatar manakala dalam pemerhatian lekapan keseluruhan, kelihatan seperti dan seperti perihalan morfologi piawaian mikroglia bercabang yang dinyatakan sebelum ini [2,33]. ].

Apabila mikroglia disiapkan dan menjadi hyper-ramified, proses mereka memanjang secara jejari, menjangkau lapisan yang berbeza, yang lebih boleh dilihat dalam pembedahan keratan rentas berbanding dengan pemerhatian pemasangan keseluruhan [2,33]. Walaupun terdapat perbezaan ini, mikroglia retina dan otak telah didapati berkongsi ekspresi beberapa faktor transkripsi [2]. Banyak kajian juga telah dapat memerhatikan setiap morfotip dalam kedua-dua otak dan retina [2,4,5,22,33,34]. Walau bagaimanapun, masih tidak jelas sama ada setiap morfotaip di kedua-dua kawasan CNS berkongsi ciri yang sama [2].

2.2. Penanda Molekul dan Rangsangan yang Mempengaruhi Morfologi Mikroglial

Sama seperti otak, morfotip mikroglia individu dalam retina mungkin terhasil daripada tindak balas mikroglial kepada pelbagai sitokin, kemokin, atau corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan yang terdapat dalam persekitaran mikronya, menunjukkan heterogeniti dalam ekspresi genetik mikroglial [9]. Sebagai contoh, mikroglia bercabang dikatakan mempunyai ekspresi tinggi P2RY12, yang sering dikaitkan dengan fungsi pengawasan, manakala mikroglia amoeboid didapati mengekspresikan tahap CD68 yang tinggi—penanda fagositosis yang terkenal [35,36].

Tahap ekspresi pembezaan saluran ion mikroglial dan reseptor permukaan juga boleh berinteraksi dengan molekul tersebut (contohnya, sitokin) dalam persekitaran mikroglial, mengakibatkan perubahan mikroglial termasuk ketumpatan, taburan ruang, keadaan pengaktifan dan morfotip, dan patogenesis penyakit [9,37]. Sebagai contoh, mengubah faktor pertumbuhan beta (TGFß) ialah sitokin mikroglial yang penting, secara pleiotropik terlibat dalam perkembangan fisiologi neuron dan vesel retina [37]. Ma et al., memerhatikan lain-1 mikroglia positif, daripada retina terpasang keseluruhan ablasi TGFßR2 (reseptor TGFß) akibat tamoxifen dalam 2-Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox yang berusia sebulan [37 ].

Morfologi mikroglial kelihatan bercabang pada 1 hari selepas ablasi TGFßR2 (PTA), yang kemudiannya menjadi kurang bercabang dengan proses "gemuk" dalam 2-5 hari PTA dan akhirnya muncul dengan proses yang panjang yang diselaraskan di sepanjang saluran darah retina selama 3-10 minggu PIBG [37]. Analisis tindak balas rantai polimerase masa nyata (RT-PCR) bagi mikroglia retina ablasi TGFßR2 menunjukkan penurunan ekspresi faktor pertumbuhan (cth, BDNF, PDGFA) dan peningkatan ekspresi penanda pengaktifan keradangan (cth, MHCII, CD68). Ini tidak dapat dilihat dalam mikroglia yang sihat.

Di samping itu, manakala haiwan ablated TGFßR2 tidak menunjukkan kesan pada vaskular retina, mereka mengalami penipisan retina dan kadar neovaskularisasi koroid patologi yang diperkuat sebagai tindak balas kepada kecederaan [37].

2.3. Vesikel ekstraselular: Kesan pada Microglia

Mikroglia retina (dan otak) juga merembeskan vesikel ekstraselular (EV), yang merupakan zarah terikat membran yang terdiri daripada mRNA, miRNA, DNA, sitokin, lipid, dan protein, yang dianggap sebagai biopsi sel asalnya [6,38,39] . EV terlibat dalam komunikasi sel-ke-sel dengan mengangkut komponen neuro-pelindung/toksik mereka sebagai tindak balas kepada isyarat intrasel dan ekstrasel apabila mereka bergerak melalui aliran darah dan cecair serebrospinal (CSF) untuk mencapai sel lain dalam jarak yang dekat dan jauh [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 nm dalam saiz dan bentuk melalui blebbing membran yang hancur, contohnya, mikroglia retina [38]. Komponen badan apoptosis seperti phosphatidyl serine memodulasi fagositosis mikroglial [38,39]. Hasil daripada ciri yang pelbagai ini, EV mikroglial baru-baru ini mula disiasat untuk penyakit neurodegeneratif.

2.4. Mikroglia dan Penuaan

Sel mikroglial dalam retina tikus yang baru lahir dan selepas bersalin mempunyai bentuk bulat atau amoeboid dan menunjukkan proses pseudopodal yang terlibat dalam fagositosis serpihan sel dan pembentukan semula sinaps perkembangan [2]. Secara beransur-ansur, apabila minggu kedua dan ketiga tempoh selepas bersalin menghampiri, badan sel mikroglial menjadi lebih kecil dengan kesan halus [2], dengan mengandaikan fenotip yang sangat bercabang dengan kemajuan dalam perkembangan otak [40]. Perkembangan ini juga dicerminkan di kawasan otak, termasuk cerebellum, yang menunjukkan bahawa mikroglia terlibat secara aktif melalui pematangan CNS.

Satu kajian menyiasat ciri-ciri mikroglia kortikal pada tikus dewasa tua (24 bulan) dan dewasa muda (6 bulan) untuk mencari ketumpatan mikroglial yang berkurangan dan kluster yang diedarkan secara tidak teratur [41]. Walau bagaimanapun, kajian mikroglia retina telah mendedahkan beberapa keputusan yang bercanggah.

Pertama, kumpulan umur tikus yang serupa seperti kajian terdahulu telah diperiksa (18-24 bulan vs. 3-4 bulan) untuk mendapati bahawa orang dewasa yang lebih tua mempunyai ketumpatan mikroglia retina yang meningkat dengan ketara berbanding dengan tikus dewasa yang lebih muda [42]. Ini menunjukkan bahawa tindak balas mikroglial terhadap penuaan mungkin khusus wilayah. Pemeriksaan lanjut terhadap pengimejan retina masa nyata menunjukkan bahawa kebanyakan mikroglia dewasa tua kelihatan mempunyai proses yang lebih sedikit dan lebih pendek, menunjukkan mikroglia teraktif atau amoeboid, berbanding tikus muda [42].

Ini didapati disusun dalam taburan mozek. Kajian yang lebih baru melihat perbezaan ekspresi morfologi dan penanda mikroglia retina yang dipasang secara keseluruhan pada tikus tua (15 bulan) dan muda (umur tidak ditentukan) [43]. Berbeza dengan keputusan daripada Damani et al., kajian ini mendapati tiada perbezaan yang ketara dalam iba-1 ketumpatan sel mikroglia retina positif dan kawasan yang diliputi oleh proses antara dua kumpulan umur, manakala kawasan soma sel dalam OPL, IPL, NFL, dan GCL dan bilangan proses menegak telah meningkat dengan ketara [42,43].

Selain itu, sel mikroglia muda kebanyakannya mengekspresikan P2RY12 dan tiada CD68, manakala mikroglia yang berumur ialah CD68+ dan kelihatan amoeboid [43]. Keputusan ini, sebaliknya, membayangkan bahawa dengan penuaan, mikroglia boleh mengubah morfologi dan profil genetik mereka untuk menampung proses penuaan [43]. FernándezAlbarral et al., walau bagaimanapun, tidak mendedahkan umur yang tepat, spesies tikus, atau kaedah kuantiti yang digunakan. Perbezaan antara kajian sedemikian boleh memberi kesan kepada keputusan.

Mikroglia berumur menjadi kurang dinamik, menunjukkan motilitas proses yang jauh lebih perlahan berbanding dengan rakan sejawat mereka yang lebih muda, yang mungkin menjejaskan keupayaan mereka untuk terus meninjau dan berinteraksi dengan persekitaran mereka [42]. Penyiasatan post-mortem hippocampal dan kortikal dalam "muda", "tengah", atau "tua" (20–69 lwn. 70+ lwn. 90+ tahun) dewasa mendedahkan lebih banyak tindak balas mikroglial khusus wilayah kepada penuaan [4]. Mikroglia berbentuk batang didapati jauh lebih banyak di bahagian "tengah" berbanding dengan orang dewasa "muda", walaupun ini hanya dilihat di hippocampus manakala orang dewasa "tua" hanya mempunyai peningkatan batang yang ketara dalam hippocampus [4]. Kajian kortikal dan hippocampal lain mendapati trend mikroglial yang serupa dengan usia, yang menunjukkan bahawa mikroglia yang berumur mungkin telah mengurangkan keupayaan pengawasan yang diperlukan untuk mengekalkan CNS yang sihat, yang seterusnya boleh meningkatkan risiko mengembangkan penyakit neurodegeneratif [44-46].

Akson neuron bermielin adalah ciri penting CNS yang membolehkan kekonduksian potensi tindakan yang cekap [47]. Walaupun myelin dihasilkan oleh banyak sel oligodendrocyte, ia mengalami pembaharuan berterusan, dengan serpihan myelin dibuang terus dan secara tidak langsung digantikan oleh mikroglia [47,48]. Walau bagaimanapun, telah dicadangkan bahawa perubahan dalam pembentukan serpihan myelin dengan penuaan juga boleh mengakibatkan disfungsi berkaitan usia sel imun CNS seperti microglia [49]. Oleh itu dengan usia, terdapat lebih banyak molekul yang berkaitan dengan myelin terjejas, dan kadar pusing ganti protein myelin yang lebih tinggi diperlukan [49].

Ini membawa kepada peningkatan kadar pecahan myelin, menyebabkan pengumpulan myelin yang membebankan, yang kemudiannya membentuk agregat lisosom yang tidak larut dalam sel mikroglia [49]. TREM2 dinyatakan pada membran permukaan sel mikroglial; bagaimanapun, kekurangan atau mutasinya boleh mengakibatkan penyakit yang disebabkan oleh demielinasi yang berlebihan [50]. Poliani et al. mendapati otak kekurangan TREM2 "berusia" mempunyai demielinasi dengan mikroglia dystrophic dan amuboid [50]. Dikatakan juga bahawa TREM2-mikroglia amoeboid positif kemudiannya boleh berubah menjadi bentuk yang berbeza apabila ia mula menghasilkan faktor seperti TNF dan IL-1, yang dianggap sebagai faktor "pro-regeneratif" [48 ].

Oleh itu, matriks ekstraselular diubah suai untuk mencetuskan pengubahsuaian matriks ekstraselular untuk menarik dan mengaktifkan sel prekursor oligodendrocyte (OPC) yang kemudiannya meremyelin akson [48]. Tambahan pula, tindak balas mikroglial yang sihat terhadap demielinisasi didapati meningkatkan ekspresi gen yang berkaitan dengan pengaktifan, fagositosis, dan metabolisme lipid, manakala mikroglia kekurangan TREM2 didapati tidak [50]. Kajian lain telah menunjukkan bahawa walaupun pembersihan serpihan oleh fagositosis mikroglial lebih ketara dengan peningkatan umur, fagositosis myelin "lebih muda" adalah lebih mahir berbanding dengan myelin "lebih tua" [51]. Perubahan berkaitan usia ini juga dikaitkan dengan penampilan mikroglia tidak bercabang "dystropik" yang lebih kerap [51]. Masih belum banyak penyiasatan mengenai fagositosis mikroglial retina berkaitan serpihan myelin, mungkin disebabkan oleh kekurangan mielin dalam retina itu sendiri.

Dengan penuaan, populasi mikroglial menjadi distrofik dan mengalami perubahan struktur dan morfologi. Sitoplasma mula berpecah, dan proses sel mereka secara beransur-ansur kehilangan kesan halus dan menunjukkan pembengkakan sferoid [52]. Di samping itu, fungsi mikroglial konstitutif mereka mula menurun dan menunjukkan tindak balas kecederaan mikroglial yang tidak normal. Perubahan ini, digabungkan dengan perubahan penuaan ekspresi molekul dan gen dalam mikroglia, mengakibatkan keupayaan berkurangan mereka untuk mengekalkan homeostasis dalam persekitaran imun, dan ini boleh menyumbang kepada kerosakan neuron, penurunan kognitif, dan penyakit berkaitan usia [5,27,53- 55].

2.5. Faktor Genetik: Kesan terhadap Penuaan Mikroglia

Umur adalah faktor risiko yang terkenal untuk penyakit neurodegeneratif [56-58]. Oleh itu, perubahan ekspresi gen dalam retina penuaan telah menjadi minat yang ketara. Sebagai contoh, Chen et al. menyiasat jumlah RNA retina bagi 3-bulan dan 20-bulan tikus C57BL/6 [57]. Dengan peningkatan umur, 298 gen, termasuk yang berkaitan dengan tindak balas tekanan dan sintesis glikoprotein, telah dikawal lebih daripada dua kali ganda manakala 137 gen, termasuk yang berkaitan dengan tindak balas imun dan pertahanan, juga telah dikurangkan lebih daripada dua kali ganda [57 ].

Di samping itu, analisis RT-PCR menunjukkan peningkatan dalam sitokin-, kemokin-, atau pelengkap gen yang berkaitan dengan pengaktifan, contohnya, ligan 2 (CCL2), CCL12 atau pelengkap 3 (C3) kemokin (motif CC) [57]. Pengarang kemudian membuat hipotesis bahawa ini mungkin mencerminkan pengaktifan mikroglial, yang disokong oleh pemerhatian imunohistologi mikroglia amuboid isoletin B4+ dalam IPL tikus tua sahaja [57]. Kajian lain dapat menyiasat secara khusus perubahan transkrip dalam mikroglia retina yang semakin tua dengan membandingkan RNA yang diekstrak daripada mikroglia retina terpencil 3-, 12-, 18- dan 24-bulan- C57BL/6 tikus lama [58].

Sebanyak 719 gen yang dinyatakan secara berbeza telah dikenal pasti dan dikaitkan secara fungsional dengan peraturan imun mikroglial, cth, IL3 dan IL7, angiogenesis, cth, faktor pertumbuhan endothelial vaskular, dan faktor pertumbuhan trofik, cth, neurotrophin [58]. Menariknya, seperti Chen et al., ungkapan C3, gen yang dikaitkan dengan degenerasi makula berkaitan usia (AMD), meningkat dengan usia yang menunjukkan bahawa perubahan transkripsi mikroglia retina yang berkaitan dengan penuaan mungkin menyumbang kepada patogenesis AMD [58].

3. Sklerosis Berbilang

3.1. Sklerosis berbilang

Multiple Sclerosis (MS) ialah penyakit radang kronik CNS, yang menjejaskan kira-kira 100,000 pesakit di UK dan 2,500,000 pesakit di seluruh dunia [59]. Menariknya, ia boleh menjejaskan sehingga tiga kali lebih ramai wanita berbanding lelaki, dengan purata umur bermula pada awal dewasa [60]. Walaupun rekod awal ciri patofisiologi yang berkaitan dengan MS bermula pada tahun 1838, persembahan patologi dan klinikal mereka pertama kali dikenal pasti sebagai "MS" pada tahun 1863 oleh Jean-Martin Charcot [61].

Sejak itu, patologi kompleks MS telah didedahkan. Gejala MS yang kerap berlaku melibatkan laluan okular seperti penipisan RNFL, neuritis optik (ON) yang dicirikan oleh kerosakan keradangan pada saraf optik, dan uveitis yang dicirikan oleh keradangan intraokular badan vitreous, retina, dan saluran uveal [62-66]. Ia juga telah dilaporkan bahawa perubahan retina sedemikian mungkin berlaku sebelum perubahan dalam seluruh CNS dalam banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk MS [26].

Penemuan baru-baru ini telah menyebabkan banyak minat dalam penyelidikan retina. Walaupun proses kompleks yang terlibat dalam pembangunan MS, ia adalah penyakit yang ditakrifkan oleh tindak balas autoimun melalui pengaktifan sel imun seperti T-limfosit, B-limfosit, sel mikroglia dan makrofaj, demielinasi, remyelination dan neurodegeneration [12,67-69].

Hipotesis MS yang diiktiraf dengan baik ialah ia berkembang melalui dua fasa utama. Pertama, sel-T dan sel-B memediasi tindak balas keradangan dengan melepaskan sitokin yang mendorong pengaktifan sel-sel radang seperti mikroglia di belakang penghalang darah-otak (BBB) ​​"tertutup" [68,70-72]. Keradangan kronik kemudiannya boleh mengakibatkan disfungsi mitokondria, menyebabkan kekurangan tenaga. Kedua, isyarat neuroprotektif ditindih, yang menjejaskan keupayaan untuk membaiki demielinasi, akson yang rosak, dan neurodegenerasi [68,70]. Akibatnya, terdapat sekatan ketara konduktans aksonal di mana akhirnya, pesakit dibiarkan dengan luka-luka yang tidak dapat dipulihkan pada CNS seperti BBB, menyebabkan ia menjadi "bocor" [68]. Ini, bagaimanapun, kekal sebagai teori kerana bukti baru-baru ini muncul yang menunjukkan bahawa sesetengah pesakit bertindak balas dengan lebih baik kepada agen terapeutik yang menyasarkan sel B berbanding mereka yang menyasarkan sel T [70]. Walaupun terdapat banyak penyiasatan menggunakan kaedah yang sentiasa berkembang, terdapat kekurangan konsensus kerana keputusan saintifik yang bercanggah [73].

3.2. Sub-Jenis Multiple Sclerosis

Terdapat spektrum keterukan untuk simptom dan kadar perkembangan, mencerminkan heterogeniti MS [70]. Persembahan terawal pesakit MS boleh diiktiraf sebagai sindrom terpencil secara klinikal (CIS) [67]. Pesakit CIS mempunyai episod simptom monophasic dan mono-focal, mengalami, contohnya, ataxia, fotofobia, atau areflexia, yang berlangsung antara 24 jam pada 3 minggu [67]. MS progresif utama (PPMS) menjejaskan sekitar 15% pesakit MS yang biasanya mengalami penurunan kesihatan yang stabil dan progresif [74]. MS yang berulang secara progresif (PRMS) adalah bentuk MS yang paling jarang berlaku, yang hanya memberi kesan kepada sekitar 5% pesakit yang mengalami penurunan kesihatan yang stabil dengan peningkatan kemerosotan dan pemulihan yang tidak dijangka [74]. Relapse remitting MS (RRMS) adalah bentuk yang lebih biasa, yang menjejaskan 80-90% pesakit yang mengalami lonjakan ketidakupayaan yang tidak dijangka [70].

Biasanya, lonjakan ini dijayakan dengan pemulihan lengkap, tetapi apabila pesakit semakin tua dan berkembang ke peringkat seterusnya, pemulihan ini menjadi lebih separa [70,74]. Ini mungkin dibenarkan oleh ramai pesakit RRMS yang meneruskan untuk membangunkan MS progresif sekunder (SPMS), di mana pesakit mungkin mengalami lebih sedikit pancang kemerosotan dan mula meniru trajektori penyakit PPMS [70,74]. Baru-baru ini, minat yang lebih luas dalam kajian genetik telah membolehkan alel dan varian gen khusus MS untuk diiktiraf, terutamanya melalui kajian persatuan seluruh genom [70,75]. Sebilangan besar data telah menampung analisis yang lebih canggih yang mendedahkan bahawa varian gen tertentu dikaitkan dengan pelbagai jenis MS [76]. Varian gen ini kebanyakannya ditemui secara fizikal dan berfungsi berhampiran gen imunomodulator yang dikaitkan dengan patogenesis MS [70,75].

Walaupun begitu, profil subtipe ini hanya deskriptif kerana terdapat kekurangan bukti yang mencukupi untuk membuat perbezaan patofisiologi yang tepat [77]. Sebagai contoh, sebahagian besar pesakit MS mengalami fasa asimtomatik di mana lesi yang berkaitan dengan MS dan perubahan patofisiologi lain mungkin berlaku secara senyap [78]. Beberapa kajian otak post-mortem bahkan telah menunjukkan bahawa terdapat patologi khusus yang berkaitan dengan MS yang dilihat dalam subjek yang telah dianggap "sihat" semasa hayat mereka [78]. Baru-baru ini, rujukan kepada sub-jenis ini telah berkembang, membezakan antara aktiviti penyakit atau tiada aktiviti penyakit dengan butiran "lonjakan" atau perkembangan mantap dan pemerhatian lesi CNS baru [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com