Imuniti Terlatih yang disebabkan oleh BCG: Sejarah, Mekanisme Dan Aplikasi Berpotensi

Abstrak

Vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ditemui seabad yang lalu dan sejak itu telah digunakan secara klinikal. BCG bukan sahaja boleh digunakan untuk pencegahan tuberkulosis, tetapi juga mempunyai kesan perlindungan yang tidak spesifik pada tubuh manusia yang dipanggil imuniti terlatih yang dimediasi oleh sel imun semula jadi seperti monosit, makrofaj, dan sel pembunuh semulajadi. Mekanisme imuniti terlatih termasuk pengaturcaraan semula epigenetik, pengaturcaraan semula metabolik, dan perlindungan jangka panjang yang dimediasi oleh sel stem hematopoietik. Imuniti terlatih setakat ini telah menunjukkan kesan yang baik terhadap kanser, jangkitan virus, penyakit autoimun, dan pelbagai penyakit lain, terutamanya kanser pundi kencing, virus pernafasan, dan diabetes jenis 1. Modulasi tindak balas imun oleh BCG telah membawa kepada pembangunan pelbagai vaksin rekombinan. Walaupun mekanisme khusus pencegahan BCG terhadap penyakit belum dijelaskan sepenuhnya, potensi peranan BCG patut diterokai lebih lanjut, yang sangat penting untuk pencegahan dan rawatan penyakit.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Kata kunci

BCG, Imuniti terlatih, Pengaturcaraan semula epigenetik, Pengaturcaraan semula metabolik, Jangkitan virus, Kanser

Vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ialah strain Mycobacterium bovis yang dilemahkan yang diperolehi melalui laluan bersiri. Mycobacterium bovis pertama kali diasingkan pada tahun 1908 oleh Albert Calmette dan Camille Guéri daripada medium kentang hempedu gliserol di Institut Pasteur di Lille [1]. Dari tahun 1908 hingga 1921, mereka secara bersiri melepasi strain dan memperoleh strain virulensi rendah dan akhirnya mendapati bahawa strain melindungi badan daripada serangan oleh Mycobacterium tuberculosis virulen, dan menamakannya BCG [1]. Imuniti terlatih ialah pemrograman semula fungsi jangka panjang sel imun semula jadi, yang ditimbulkan oleh penghinaan eksogen atau endogen, dan membawa kepada peningkatan fungsi efektor apabila rangsangan sekunder selepas kembali ke keadaan tidak aktif [2]. Berbanding dengan ingatan imunologi klasik, imuniti terlatih mempunyai beberapa ciri. Pertama, sel (sel myeloid, sel pembunuh semulajadi) dan molekul pengecaman dan efektor berkod germline (cth, reseptor pengecaman corak, sitokin) yang berbeza daripada ingatan imunologi klasik terlibat. Kedua, peningkatan tindak balas terhadap rangsangan sekunder semasa imuniti terlatih tidak khusus untuk patogen tertentu. Akhirnya, imuniti terlatih bergantung pada perubahan dalam keadaan fungsi sel imun semula jadi yang berterusan selama beberapa minggu hingga beberapa bulan, bukannya bertahun-tahun, selepas penyingkiran rangsangan awal [3]. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan sejarah, mekanisme dan potensi aplikasi imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG.

Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor

Sejarah imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG

BCG pertama kali diberikan sebagai vaksin pada 18 Julai 1921 di Hospital Charité di Paris kepada seorang bayi lelaki yang ibunya telah meninggal dunia akibat batuk kering [4]. Pengeluaran besar-besaran BCG bermula pada tahun 1924, dan dengan vaksinasi BCG yang meluas melalui suntikan intradermal, peranannya didapati lebih daripada sekadar pencegahan tuberkulosis. Pada tahun 1928, Pearl mendapati dalam kajian bedah siasat bahawa kejadian kanser dalam pesakit tuberkulosis adalah rendah [5], dan kajian epidemiologi seterusnya juga menunjukkan bahawa BCG boleh mencegah kematian kanak-kanak tanpa kesannya terhadap tuberkulosis [6-8]. Ini mencetuskan minat yang besar dan membentangkan pendekatan baharu untuk mengkaji peranan BCG dalam penyakit lain (Rajah 1). Kajian oleh MacKaness GB et al. pada tahun 1964 menunjukkan bahawa jangkitan dengan patogen bakteria tertentu akan memberikan tahap rintangan yang tinggi dalam perumah terhadap patogen lain yang tidak berkaitan, perumah mempunyai perlindungan tidak spesifik ("perlindungan silang"). Telah ditunjukkan bahawa BCG boleh mendorong rintangan tuan rumah kepada jangkitan lain [9, 10]. Sebagai bukti lanjut untuk perlindungan tidak spesifik yang disebabkan oleh BCG, kajian pada tahun-tahun berikutnya juga menunjukkan bahawa tikus yang diinokulasi BCG boleh mencegah jangkitan seperti Plasmodium [11], dan Schistosoma manson [12]. Pada tahun 1988, Bistoni et al. menimbulkan perlindungan yang besar terhadap jangkitan oleh vaksinasi Candida albicans pada tikus athymic, menunjukkan bahawa sel T sitotoksik dan limfosit B tidak memainkan peranan penting dalam perlindungan terhadap jangkitan C. albicans [13]. Kesan perlindungan ini, adalah bebas daripada sel T/B, menunjukkan bahawa BCG mungkin memberikan kesan perlindungan tidak spesifik melalui mekanisme yang bebas daripada imuniti adaptif. Pada tahun 2003, Garly et al. menunjukkan bahawa vaksinasi BCG pada kanak-kanak Afrika Barat boleh mengurangkan morbiditi yang disebabkan oleh jangkitan selain daripada tuberkulosis, dengan itu mengurangkan kematian keseluruhan, yang mendapat keuntungan daripada perlindungan bukan spesifik vaksinasi BCG [14]. Terdapat hujah yang kukuh untuk BCG untuk mendorong perlindungan tidak khusus terhadap jangkitan lain, tetapi mekanisme itu masih memerlukan siasatan lanjut. Sehingga 2011, kajian mendapati bahawa kesan perlindungan tidak spesifik ini dimediasi oleh sel imun semula jadi seperti monosit (Mo), makrofaj (Mφ), sel pembunuh semulajadi (NK), sel dendritik (DC), dan neutrofil. Netea MG et al. menunjukkan bahawa imuniti semula jadi memberikan ingatan imun kepada pertahanan perumah semula jadi. Ciri ini dipanggil "imuniti terlatih" [3, 15]. Kajian 2012, yang digabungkan dalam eksperimen in vivo dan in vitro, menunjukkan bahawa NOD2-mengantarakan perubahan epigenetik pada tahap metilasi histon (H3K4me3) ialah mekanisme yang melaluinya BCG meningkatkan tindak balas imun semula jadi [16]. Saeed et al. 2014 menunjukkan kepentingan peraturan epigenetik dalam pembezaan monosit-ke-makrofaj dan laluan imun terlatih [17]. Pada masa yang sama, Cheng et al. membuktikan bahawa peralihan laluan metabolik kepada glikolisis oksigen adalah penting untuk mengekalkan imuniti terlatih [18]. Mengenai hubungan antara epigenetik dan imuniti terlatih yang disebabkan oleh metabolisme, kajian pada tahun 2016 menunjukkan bahawa pengaturcaraan semula metabolik selular ialah proses utama imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG; metabolisme dan pengubahsuaian epigenetik dijalin; dan gelung maklum balas positif boleh meningkatkan imunofenotip terlatih [19]. Memandangkan masalah bahawa sel imun semula jadi yang matang (contohnya, monosit) mempunyai jangka hayat yang singkat dalam peredaran berbanding tempoh imuniti terlatih [20], satu kajian pada 2018 menunjukkan bahawa pengenalan BCG ke dalam sumsum tulang (BM) mengubah corak transkrip sel stem hematopoietik (HSC) dan sel progenitor pelbagai fungsi (MPPs), dan monosit/makrofaj yang dilatih oleh pengaturcaraan semula HSC yang disebabkan oleh BCG adalah mampan dalam vivo dan memberikan perlindungan yang lebih baik [21], yang seterusnya memanjangkan mekanisme imun terlatih kepada tahap progenitor hematopoietik.

Faedah cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mekanisme imuniti terlatih

Pengaturcaraan semula epigenetik adalah salah satu mekanisme molekul yang mendorong pembangunan imuniti terlatih [22]. Jenis pengubahsuaian epigenetik yang berbeza termasuk pengubahsuaian DNA, RNA bukan pengekodan, pengubahsuaian histon, dan pembentukan semula kromatin [23]. Sebagai tambahan kepada pengaturcaraan semula epigenetik, laluan metabolik selular yang berbeza juga terlibat dalam pengawalan dan pembangunan monosit, makrofaj, dan imuniti terlatih sel NK. Pengubahsuaian epigenetik ialah kaedah mengawal ekspresi gen yang memerlukan penyelarasan metabolisme selular. Tambahan pula, pengaturcaraan semula epigenetik dikawal oleh perubahan dalam fungsi metabolik sel imun. Imuniti terlatih boleh memainkan kesan perlindungan jangka panjang terhadap jangkitan, yang merupakan hasil interaksi dengan sel stem hematopoietik [21] (Rajah 2).

Rajah 1 BCG dan sejarah imuniti terlatih

Pengaturcaraan semula epigenetik

BCG mendorong imuniti terlatih dengan mengikat kepada reseptor NOD2, dan penggabungan semula epigenetik adalah kunci untuk mengawal selia ekspresi gen untuk mendorong imuniti terlatih [16]. Mekanisme epigenetik terutamanya termasuk metilasi DNA, pengubahsuaian pasca translasi histon, dan peraturan RNA bukan pengekodan. Metilasi DNA biasanya menghalang transkripsi, manakala pengubahsuaian histon boleh mempunyai kesan yang lebih kompleks [24]. Pemrograman semula epigenetik monosit, yang dicirikan oleh pemendapan tanda kromatin dan status metilasi DNA yang diubah, menggalakkan ekspresi gen pro-radang, dan penyusunan semula metabolik mendasari perubahan jangka panjang dalam tindak balas imun [19]. Vaksinasi BCG mendorong pengubahsuaian histon dan pengaturcaraan semula epigenetik dalam monosit manusia di tapak promoter gen yang mengekodkan sitokin radang seperti TNF- dan IL-6 [16]. Monosit dan makrofaj terlatih mempamerkan pengaturcaraan semula berfungsi dan epigenetik, mengakibatkan peningkatan pengeluaran sitokin proinflamasi IL-6, IL-1, dan TNF- dan kemokin, serta meningkatkan fagositosis dan kematian [25]. Pada masa yang sama, BCG juga menggalakkan sel NK untuk menghasilkan sitokin pro-radang seperti IL-1 dan IL-6 [26]. Sitokin pro-radang yang dihasilkan oleh sel, seperti TNF- , IL-1 , dan IL-6 menyelaraskan tindak balas keradangan tempatan dan sistemik. TNF- dan IL-1 secara berurutan mengaktifkan endothelium setempat, mendorong vasodilatasi, meningkatkan kebolehtelapan vaskular dan membolehkan pengambilan protein serum dan leukosit ke tapak jangkitan. Selain itu, IL-1 , bersama-sama dengan IL-6, mengaktifkan hepatosit untuk menghasilkan protein fasa akut. Protein ini mengaktifkan pelengkap dan menyebabkan fagositosis patogen oleh makrofaj dan neutrofil [27]. Di samping itu, peningkatan pembebasan nekrosis tumor TNF- dan IL-6 boleh menghalang batuk kering dan jangkitan virus [21, 28]. TTPenurunan dalam viremia sangat dikaitkan dengan pengawalseliaan IL-1 [28]. Fungsi neutrofil yang dipertingkatkan berterusan selama sekurang-kurangnya 3 bulan dan dikaitkan dengan pengubahsuaian epigenetik seluruh genom bagi trimetilasi histon 3 lisin 4 (H3K4me3) [29]. Makrofaj dilatih untuk meningkatkan ekspresi pelbagai reseptor pengecaman corak (TLR4, CD206, dan CD14); reseptor kemokin (CCR2 dan CXCR4); dan molekul kostimulasi dan/atau isyarat (CD43, CD14, CD40) yang berkorelasi dengan penanda pembentukan semula kromatin H3K4me3 [30]. Reseptor ini memudahkan rangsangan sel T, angiogenesis, dan penyembuhan luka. Sebagai pemain utama dalam tindak balas keradangan yang dicetuskan oleh imun semula jadi, sitokin radang, dan kemokin memainkan peranan penting dalam pertahanan perumah terhadap jangkitan mikrob. Sitokin dan kemokin radang memainkan peranan penting dalam pertahanan tuan rumah terhadap jangkitan mikrob [27, 31]. Sebagai tambahan kepada sel imun semula jadi dalam tisu tempatan, imuniti terlatih juga telah dilaporkan diinduksi dalam progenitor myeloid BM, mengakibatkan monosit dengan potensi imun yang lebih tinggi dan tempoh yang lebih lama [21]. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan lagi bahawa vaksinasi BCG mendorong imuniti terlatih melalui pemrograman semula transkriptomi, epigenomik, dan fungsi sel stem hematopoietik, nenek moyang, dan monosit [32]. BCG boleh mengubah persekitaran mikro BM, yang membawa kepada pengeluaran sitokin melalui corak molekul berkaitan patogen (PAMP), yang secara tidak langsung boleh menjejaskan fungsi stem hematopoietik dan sel progenitor [21]. BCG boleh melatih sel imun semula jadi untuk menghasilkan lebih banyak sitokin, yang mana IL-1 mempunyai kesan kuat pada myelopoiesis [33]. IL-1 mungkin pengantara endogen yang menghubungkan pengaktifan periferi monosit dan makrofaj oleh BCG kepada pengaturcaraan semula berfungsi jangka panjang pada tahap progenitor myeloid.

Rajah 2 BCG mendorong imuniti terlatih dengan mengikat kepada reseptor NOD2. Laluan Akt/mTOR kemudiannya diaktifkan untuk pertukaran metabolik kepada glikolisis. BCG mendorong pemrograman semula epigenetik dan metabolik sel imun semula jadi untuk melatih imuniti semula jadi. Pengaturcaraan semula epigenetik dan pengaturcaraan semula metabolik mempengaruhi satu sama lain. Melalui interaksi dengan sel stem hematopoietik, ia memainkan kesan perlindungan jangka panjang terhadap jangkitan. Apabila badan dirangsang oleh BCG semula, sel-sel selepas imunisasi latihan menghasilkan lebih banyak faktor pro-radang

Pengaturcaraan semula metabolik

Glikolisis, fosforilasi oksidatif, dan laluan katabolisme glutamin telah dikawal selia dalam sel mononuklear darah periferal selepas inokulasi BCG [19]. Peningkatan metabolisme glikolitik dalam monosit membawa kepada peralihan dalam program metabolik selular daripada fosforilasi oksidatif kepada glikolisis aerobik (kesan Warburg) [18]. Seni et al. [19] menunjukkan bahawa imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG dalam monosit disertai dengan peralihan metabolik ke arah glikolisis melalui pengaktifan laluan Akt/mTOR. Metabolit bukan sahaja menyediakan substrat untuk biosintesis tetapi juga mengawal tindak balas imun melalui laluan isyarat dan ekspresi gen [34]. Kebanyakan metabolit adalah substrat dan kofaktor penting untuk aktiviti enzimatik epigenetik. Metabolisme yang dihalang boleh membalikkan perubahan epigenetik dalam model imun terlatih in vitro, mengakibatkan tindak balas sitokin berkurangan apabila rangsangan semula [35]. Individu yang sihat yang mengambil metformin, perencat sasaran mamalia glikolisis yang bergantung kepada rapamycin, telah mengurangkan tindak balas imun selepas latihan, melalui penurunan tanda trimetil histon H3 lisin 9 (H3K9me3) [19].

Permohonan yang berpotensi

Pencegahan dan rawatan tuberkulosis

BCG telah digunakan untuk pencegahan dan rawatan tuberkulosis selama 100 tahun, tetapi kesan BCG berbeza dari orang ke orang. Bagi kanak-kanak, BCG digunakan terutamanya untuk mencegah tuberkulosis yang disebarkan [36]. Ujian yang dijalankan di Uganda dari 1962 hingga 1970 menunjukkan bahawa BCG mempunyai kesan perlindungan yang besar dan berterusan terhadap kusta tuberkulosis awal kanak-kanak di kawasan ini [37]. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, didapati bahawa selepas BCG diberikan kepada bayi atau kanak-kanak usia sekolah selepas ujian tuberkulin yang ketat, batuk kering paru-paru boleh dicegah, dan kesan perlindungan batuk kering meningeal dan batuk kering millet nampaknya lebih besar daripada perlindungan paru-paru. batuk kering [38]. Oleh itu, vaksinasi awal dengan BCG bermanfaat untuk mengurangkan kejadian penyakit ini.

Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor

Terapi kanser

BCG juga boleh memainkan peranan dalam kanser. Pada tahun 1959, LJ Lama. et al. membuktikan bahawa BCG mempunyai kesan anti-tumor [39], dan memperlahankan perkembangan tumor dengan mendorong kesan rangsangan imun [40]. Pada tahun 1976, Morales A. et al. pertama kali menggunakan BCG untuk merawat kanser pundi kencing dangkal [41]. Sehingga kini, terapi BCG masih merupakan terapi standard untuk kanser pundi kencing invasif bukan otot [42]. Walaupun kajian mendapati bahawa rawatan BCG terhadap kanser pundi kencing menyebabkan kualiti tidur yang lemah pada pesakit dengan kanser pundi kencing invasif bukan otot, keberkesanan BCG terhadap kanser pundi kencing adalah positif [43]. Didapati bahawa tahap imuniti terlatih dan kesan antitumor boleh dipertingkatkan dengan mengubah suai BCG untuk menyatakan tahap molekul PAMP utama yang lebih tinggi [44]. Ini membuktikan lagi keberkesanan BCG dalam rawatan kanser pundi kencing. Di samping itu, BCG juga boleh mengurangkan risiko melanoma [45] tetapi juga digunakan dalam rawatan pesakit dengan melanoma pada peringkat III [46]. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa BCG boleh mendorong apoptosis sel kanser gastrik dan autophagy, mengaktifkan limfosit, dan meningkatkan aktiviti anti-tumor sel imun [47]. Lebih-lebih lagi, vaksinasi BCG awal kanak-kanak dikaitkan dengan risiko mengurangkan kanser paru-paru [48] dan leukemia [49], dan vaksinasi BCG yang lebih awal berkemungkinan mengurangkan kematian tumor [50]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa BCG mungkin mempunyai keberkesanan terhadap kanser buah pinggang dan kanser prostat [51]. Dapat dilihat bahawa penerokaan mekanisme peranan BCG adalah penting untuk rawatan kanser.

Kesan antivirus

BCG boleh memberi kesan antivirus pada pelbagai jenis virus. Sebagai contoh, pengaturcaraan semula epigenetik seluruh genom yang disebabkan oleh BCG dalam monosit terbukti dapat melindungi manusia daripada jangkitan percubaan daripada strain vaksin yang dilemahkan demam kuning, yang mungkin kritikal untuk fungsi IL-1 yang dihasilkan oleh monosit untuk mencapai kesan perlindungan [ 28]. Oleh kerana imuniti badan orang tua mempunyai tahap penurunan yang berbeza daripada orang muda, orang tua mudah dijangkiti virus, maka inokulasi BCG mungkin merupakan pilihan pencegahan yang berkesan. Kajian mendapati bahawa suntikan BCG kepada warga emas selama 3 bulan berturut-turut, sekali sebulan, boleh mencegah jangkitan pernafasan akut mereka dengan ketara [52]. Kajian eksperimen tetikus menunjukkan bahawa BCG boleh mencegah jangkitan pelbagai virus DNA dan RNA, termasuk virus herpes dan influenza [53]. Selain itu, dalam kajian rawak, terkawal plasebo, didapati bahawa vaksinasi BCG sebelum vaksinasi influenza boleh meningkatkan amplitud tindak balas dengan ketara dan induksi mempercepatkan antibodi terhadap wabak influenza A(H1N1) 2009, dan inokulasi BCG juga boleh mengawal selia. pengaruh vaksin influenza terhadap keupayaan pengeluaran sitokin [54]. Kemunculan fenomena ini mungkin kerana BCG menjejaskan tindak balas humoral dan selular terhadap vaksin influenza. Apabila vaksin influenza diberikan, BCG dalam badan memainkan peranan pengukuhan tertentu, yang bertindak sebagai pembantu dan meningkatkan tindak balas imun badan terhadap influenza. Tambahan pula, BCG juga boleh meningkatkan tindak balas heterolog terhadap toksoid tetanus dan vaksin poliovirus [55]. Dalam kajian baru-baru ini, vaksin BCG rekombinan telah dibina dengan memasukkan gen BZLF1 dan LMP2 virus EB, vaksin rBCG yang mengekspresikan dua gen menunjukkan imunosupresi yang jelas berkesan untuk tumor virus EB positif [56], yang memberikan idea yang baik untuk meneruskan pembangunan vaksin antivirus yang lebih berkesan. Untuk ketuat biasa dan lemak kanak-kanak, imunoterapi tempatan BCG mungkin merupakan pilihan baru, berkesan, selamat [57]. Namun begitu, pelbagai jenis ketuat mempunyai tindak balas yang berbeza terhadap BCG. Kajian kawalan rawak dua kali buta menunjukkan bahawa suntikan intradermal BCG lebih berkesan dalam merawat ketuat virus pada tahap tertentu [58]. Di samping itu, vaksinasi BCG awal mungkin bermanfaat dalam melegakan sindrom klinikal dan proses ketuat jangka panjangnya [59]. Secara ringkasnya, masa, cara dan dos vaksinasi BCG mempunyai kesan yang berbeza terhadap penyakit yang berbeza. Oleh itu, adalah perlu untuk menjelaskan mekanisme khusus BCG untuk mencegah penyakit. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, BCG didapati mempunyai potensi besar terhadap Penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Imuniti terlatih yang disebabkan oleh vaksinasi BCG semasa kelahiran mungkin mempunyai daya tahan terhadap COVID-19 [60, 61]. Pertama, apabila orang terdedah kepada patogen atau komponen patogen, mereka boleh menguatkan imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG semasa lahir, yang serupa dengan vaksinasi semula, sekali gus memainkan peranan dalam rintangan. Kedua, rintangannya boleh dicapai melalui perencatan replikasi virus oleh BCG, mengakibatkan pengurangan beban virus, diikuti dengan pengurangan keradangan dan gejala. Walau bagaimanapun, kesan perlindungan BCG tidak dijumpai dalam analisis lain [62]. Dalam erti kata lain, walaupun orang ramai telah disuntik dengan vaksin BCG, keputusan analisis mungkin berbeza kerana ciri populasi yang berbeza. Sepuluh BCG tidak mencukupi untuk mencegah COVID-19. Oleh itu, peranan BCG dalam COVID-19 tidak mempunyai bukti yang jelas dan penyelidikan lanjut diperlukan.

Merawat penyakit autoimun

BCG juga mungkin mempunyai potensi besar terhadap penyakit autoimun. Kajian telah mendapati bahawa inokulasi BCG berkaitan dengan pengurangan hiperglikemia pada pesakit dengan diabetes jenis 1 lanjutan [63]. Penurunan gula darah adalah tindakan bersama penurunan pengeluaran glukosa dan peningkatan penggunaan glukosa. Vaksinasi BCG boleh menstabilkan atau bahkan mengurangkan tahap hemoglobin terglikosilasi, dan TNF- teraruh mempercepatkan kematian sel-T reaktif diri pulau kecil. Di samping itu, transformasi sistematik metabolisme glukosa daripada fosforilasi oksidatif kepada glikolisis aerobik menunjukkan kadar penggunaan glukosa yang tinggi. Sepuluh kesan gabungan mekanisme di atas boleh mencapai matlamat menurunkan paras gula dalam darah. Pemerhatian model haiwan diabetes autoimun adalah konsisten dengan itu memandangkan BCG mempunyai kesan imunomodulator, mungkin ia dikaitkan dengan penurunan autoantibodi positif GAD65 dan IA-2 dalam pesakit diabetes India Selatan [64]. Di samping itu, dalam eksperimen tetikus, jangkitan BCG boleh menghalang perkembangan encephalomyelitis autoimun eksperimen [65]. BCG juga boleh mengurangkan kemajuan pelbagai sklerosis dan melambatkan kemajuan lesi otak [66]. Kajian yang dinyatakan di atas telah menunjukkan bahawa BCG memainkan peranan utama dalam rawatan penyakit otak autoimun. Menariknya, kajian kohort menunjukkan bahawa BCG tidak menjejaskan prevalens asma, ekzema, atau haba debunga semasa haid kanak-kanak. Walau bagaimanapun, vaksinasi neonatal BCG dikaitkan dengan insiden asma yang rendah [67]. Ini nampaknya dicapai dengan menyekat tindak balas imun sel jenis T{12}}penolong khusus untuk asma. Pada masa yang sama, memandangkan BCG boleh mengubah persekitaran mikro sumsum tulang, BCG boleh mengawal kematangan sel imun dan pengeluaran sitokin pada peringkat awal atau bahkan dalam keseluruhan proses, dengan itu mencapai kesan perlindungan jangka panjang. Kajian sistematik menyimpulkan bahawa vaksinasi BCG mungkin tidak mewakili strategi pencegahan utama yang berkesan terhadap perkembangan pemekaan alahan dan penyakit [68]. Walaupun begitu, masih terdapat kajian mencadangkan bahawa vaksinasi BCG pada hari-hari awal kehidupan boleh mencegah asma dengan menyesuaikan proses pematangan imun [69]. Walaupun tiada bukti jelas untuk kesan berkesan BCG pada asma, adalah wajar kajian lanjut untuk menjelaskan nilai BCG pada penyakit autoimun yang lain.

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Penyakit lain dan potensi kesan buruk

BCG mungkin mempunyai kesan tertentu pada banyak penyakit lain. Sebagai contoh, imunoterapi BCG pada kanser pundi kencing adalah berkaitan dengan pengurangan ketara risiko penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson [70], dan BCG mengurangkan jangkitan malaria manusia di sebahagian daripada sukarelawan [71]. Yang menghairankan, terdapat bukti yang tidak mencukupi untuk mencegah malaria dengan vaksinasi BCG [72, 73]. Dan BCG boleh menggalakkan perkembangan penyakit radang kronik [74]. Ini menunjukkan bahawa imuniti terlatih mempunyai kesan yang baik untuk merawat kanser, virus dan penyakit autoimun, tetapi imuniti terlatih juga boleh mendatangkan kesan berbahaya. Ringkasnya, walaupun terdapat literatur yang menyokong kesan perlindungan imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG dalam beberapa kes, bukti dalam jangkitan dan penyakit lain tidak selalunya begitu kuat.

Kesimpulan

Masih banyak yang perlu dipelajari tentang imuniti terlatih. Pertama, mekanisme imuniti terlatih harus dikaji dengan lebih mendalam, termasuk mekanisme molekul dan laluan isyarat sel-sel yang berbeza yang terlibat, dan penjelasan lanjut mengenai pemrograman semula metabolik dan proses epigenetik diperlukan. Kedua, untuk memudahkan penggunaannya kepada lebih banyak penyakit klinikal, adalah perlu untuk menjelaskan kesan imunisasi terlatih pada penyakit yang berbeza. Akhir sekali, perlindungan tidak spesifik bagi imunisasi terlatih boleh digunakan untuk membangunkan vaksin generasi baharu bagi merealisasikan potensi perlindungan silang bagi vaksin yang berbeza.

Rujukan

1. Petrof SA, Cawangan A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): eksperimen haiwan dan imunisasi profilaksis kanak-kanak. Am J Kesihatan Negara Kesihatan Awam. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Mentakrifkan imuniti terlatih dan peranannya dalam kesihatan dan penyakit. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Imuniti terlatih: program ingatan imun semula jadi dalam kesihatan dan penyakit. Sains. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La vaksinasi pencegahan contre la tuberculose par le "BCG." Am Publ Health Assoc. 1928;18(8):1075.

5. Pearl R. Mengenai hubungan patologi antara kanser dan tuberkulosis. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. Keputusan imunisasi BCG di New York City. Am Rev Tuberc. 1946;53:517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. Pemvaksinan BCG bayi India di Saskatchewan. Tubercle. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. Pemvaksinan BCG dalam isi rumah batuk kering. Am Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. Mackaness GB. Asas imunologi rintangan selular yang diperolehi. J Exp Med. 1964;120(1):105–20.

10. Mackaness GB. Pengaruh sel limfoid yang komited secara imunologi pada aktiviti makrofaj dalam vivo. J Exp Med. 1969;129(5):973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Perlindungan tikus terhadap babesia dan plasmodium dengan BCG. alam semula jadi. 1976;259(5541):309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Keadaan untuk bacille calmette-guérin menyebabkan ketahanan terhadap jangkitan schistosoma mansoni pada tikus. J

13. Jangkitan Dis. 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Imunomodulasi oleh virulensi rendah, varian percambahan candida albicans bukti lanjut untuk pengaktifan makrofaj sebagai salah satu mekanisme efektor perlindungan anti-jangkitan tidak spesifik . J Med Vet Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. BCG parut dan tindak balas tuberculin positif yang dikaitkan dengan pengurangan kematian kanak-kanak di Afrika Barat kesan berfaedah yang tidak spesifik BCG. Vaksin. 2003;21:2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Kekebalan terlatih: ingatan untuk pertahanan tuan rumah semula jadi. Mikrob Hos Sel. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille calme tteguerin mendorong NOD2-perlindungan tidak spesifik daripada jangkitan semula melalui pengaturcaraan semula epigenetik monosit. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Pengaturcaraan epigenetik pembezaan monosit-ke-makrofaj dan imuniti semula jadi yang terlatih. Sains. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, et al. MTOR dan HIF-1 -mengantara glikolisis aerobik sebagai asas metabolik untuk imuniti terlatih. Sains. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, et al. Laluan imunometabolik dalam imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG. Rep Sel. 2016;17(10):2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, et al. Modulasi progenitor myelopoiesis adalah komponen penting dalam imuniti terlatih. sel. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, et al. BCG mendidik sel stem hematopoietik untuk menjana imuniti semula jadi pelindung terhadap tuberkulosis. sel. 2018;172(1–2):176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Imuniti terlatih: akibat untuk kesan heterolog vaksin BCG. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Peraturan epigenetik tindak balas imun semula jadi terhadap jangkitan. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):417–32.

24. Donohoe DR, Bultman SJ. Metaboloepigenetik: saling hubungan antara metabolisme tenaga dan kawalan epigenetik ekspresi gen. J Sel Fisiol. 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Jangkitan Candida albicans memberi perlindungan terhadap jangkitan semula melalui pengaturcaraan semula fungsi monosit. Mikrob Hos Sel. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. Imuniti terlatih yang disebabkan oleh BCG dalam sel NK: peranan untuk perlindungan tidak spesifik kepada jangkitan. Clin Immunol. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. Pengiktirafan mikroorganisma dan pengaktifan tindak balas imun. alam semula jadi. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, et al. Vaksinasi BCG melindungi daripada jangkitan virus eksperimen pada manusia melalui induksi sitokin yang dikaitkan dengan imuniti terlatih. Mikrob Hos Sel. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, et al. Vaksinasi BCG mendorong pemprograman semula fungsi jangka panjang neutrofil manusia. Rep. Sel. 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Imuniti terlatih memodulasi fibrosis yang disebabkan oleh keradangan. Nat Commun. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Hos reseptor imun semula jadi dan seterusnya memahami jangkitan mikrob. Mikrob Hos Sel. 2008;3(6):352–63.

32. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Pengendali K, Picelli S, et al. Pemvaksinan BCG pada manusia menimbulkan imuniti terlatih melalui petak progenitor hematopoietik. Mikrob Hos Sel. 2020;28(2):322–34.

33. Dinarello CA. Keluarga IL-1 dan penyakit radang. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, et al. Penyepaduan rangkaian data metabolik dan transkrip selari mendedahkan modul metabolik yang mengawal polarisasi makrofaj. Kekebalan. 2015;42(3):419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. Model eksperimen in vitro imuniti semula jadi terlatih dalam monosit utama manusia. Immunol Vaksin Clin. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. Kesan vaksinasi BCG pada meningitis tuberkulosis kanak-kanak dan tuberkulosis miliary di seluruh dunia: analisis meta dan penilaian keberkesanan kos. Lancet. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. Pemvaksinan BCG kanak-kanak terhadap kusta di Uganda: keputusan akhir. J Hyg (Lond). 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, et al. Perlindungan oleh vaksin BCG terhadap tuberkulosis: kajian sistematik ujian terkawal rawak. Clin Infect Dis. 2014;58(4):470–80.

39. LJ Lama, Clarke DA, Benacerraf B. Kesan jangkitan bacillus calmette-guerin pada tumor yang dipindahkan dalam tetikus. alam semula jadi. 1959;184(5):291–2.

40. Han RF, Pan JG. Bolehkah bacillus intravesical Calmette-guérin mengurangkan kekambuhan pada pesakit dengan kanser pundi kencing cetek? Meta-analisis percubaan rawak. Urologi. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intracavitary bacillus calmette-guerin dalam rawatan tumor pundi kencing dangkal. J Urol. 1976;116(2):180–3.

42. Larsen ES, Joensen PBB, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Imunoterapi Bacillus Calmette-guérin untuk kanser pundi kencing: kajian semula aspek imunologi, kesan klinikal, dan jangkitan BCG. APMIS. 2020;128(2):92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, et al. Intravesical bacillus calmette-guerin rawatan yang disebabkan oleh kemerosotan kualiti tidur pada pesakit dengan kanser pundi kencing invasif bukan otot: penilaian hasil berfungsi berdasarkan tinjauan soal selidik dan actigraphy. Menyokong Kanser Penjagaan. 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, et al. BCG yang telah direka bentuk semula dengan mengekspresikan kitaran di-AMP secara berlebihan meningkatkan imuniti terlatih dan mempamerkan keberkesanan yang lebih baik terhadap kanser pundi kencing. Nat Commun. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et al. Hubungan songsang antara melanoma dan vaksinasi sebelumnya terhadap tuberkulosis dan cacar: hasil kajian FEBIM. J Invest Dermatol. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): Melawan patogen dan kanser. Urol Oncol. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, et al. Bacillus Calmette guérin (BCG) mengaktifkan limfosit untuk menggalakkan autophagy dan apoptosis sel MGC{1}} kanser gastrik. Sel Mol Biol. 2018;64(6):11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Persatuan vaksinasi BCG pada zaman kanak-kanak dengan diagnosis kanser berikutnya: 60-susulan tahun percubaan klinikal. JAMA Netw Terbuka. 2019;2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et al. Vaksinasi awal melindungi daripada leukemia kanak-kanak: kajian sistematik dan meta-analisis. Sci Rep. 2017;7(1):15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Percubaan rawak kecil di kalangan kanak-kanak berat lahir rendah yang menerima vaksinasi bacillus Calmette-guérin pada hubungan pertama pusat kesihatan. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Imunoterapi Bacillus Calmette-guérin untuk kanser genitouriner. BJU Int. 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Keberkesanan vaksinasi bacillus calmette-guerin untuk pencegahan jangkitan saluran pernafasan atas akut pada orang tua. Acta Medica Indonesiana. 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Kesan bukan spesifik vaksin BCG pada jangkitan virus. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. Pemvaksinan BCG meningkatkan imunogenisiti pemvaksinan influenza berikutnya dalam sukarelawan yang sihat: kajian rintis terkawal plasebo secara rawak. J Jangkitan Dis. 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. Vaksinasi BCG neonatal dikaitkan dengan tindak balas imun T-helper 1 yang dipertingkatkan terhadap vaksin bayi heterolog. Ujian Vaksinol. 2014;1:31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. Kesan perencatan rBCG pada tumor positif virus EB menggunakan gen gabungan virus EB. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Rawatan ketuat biasa dan satah pada kanak-kanak dengan topikal berdaya maju bacillus calmette-guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, et al. Imunoterapi dalam ketuat virus dengan vaksin intradermal bacillus calmette-guerin berbanding derivatif protein tuberculin tuberculin intradermal: percubaan terkawal dua-buta, rawak membandingkan keberkesanan dan keselamatan di pusat penjagaan tertiari di India Timur. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, et al. Kesan bacilli calmetteguerin selepas kejadian penyahmielinan pertama dalam CNS. Neurologi. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Bolehkah vaksinasi BCG mendorong imuniti terlatih pelindung untuk SARS-CoV-2? Imunol hadapan. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Pemvaksinan bacillus Calmette-guérin (BCG) mandated meramalkan lengkung yang digemukkan untuk penyebaran COVID-19. Sci Adv. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. Kekurangan bukti untuk perlindungan vaksin BCG daripada COVID yang teruk-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, et al. Pengurangan jangka panjang dalam hiperglikemia dalam diabetes jenis 1 lanjutan: nilai glikolisis aerobik teraruh dengan vaksinasi BCG. Vaksin NPJ. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. Pemvaksinan BCG dan autoantibodi GAD65 dan IA-2 dalam diabetes autoimun di selatan India. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin jangkitan dalam CNS menindas ensefalomyelitis autoimun eksperimen dan tindak balas Th17 dalam cara bebas IFN-gamma. J Immunol. 2008;181(9):6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, et al. Bukti-konsep, rawak, percubaan klinikal terkawal bacillus-calmette-guerin untuk rawatan diabetes jenis 1 jangka panjang. PLoS SATU. 2012;7(8): e41756.

67. Markah GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Kesan vaksinasi BCG neonatal pada atopi dan asma pada usia 7 hingga 14 tahun: kajian kohort sejarah dalam komuniti dengan prevalens jangkitan tuberkulosis yang sangat rendah dan prevalensi penyakit atopik yang tinggi. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG vaksinasi dan alahan: kajian sistematik dan meta-analisis. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):246–53.

69. El-Zein M, Parent ME, Benedetti A, Rousseau MC. Adakah vaksinasi BCG melindungi daripada perkembangan asma kanak-kanak? Kajian sistematik dan meta-analisis kajian epidemiologi. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. Imunoterapi kanser pundi kencing oleh BCG dikaitkan dengan pengurangan ketara risiko penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Vaksin-vaksin. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. Hasil jangkitan malaria manusia terkawal selepas vaksinasi BCG. Nat Commun. 2019;10(1):874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG menyediakan perlindungan jangka pendek daripada malaria serebrum eksperimen pada tikus. Vaksin-vaksin. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Vaksinasi semula dengan vaksin bacillus calmette-Guerin (BCG) tidak mengurangkan morbiditi daripada malaria pada kanak-kanak Afrika. Kesihatan Trop Med Int. 2007;12(2):224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Latihan imun semula jadi maladaptif bagi myelopoiesis menghubungkan komorbiditi keradangan. sel. 2022;185:1709–27.