Kesan Pelindung Buah Pinggang Sacubitril/ Valsartan pada Pesakit Kegagalan Jantung

Hui‑Ling Hsieh et al

Sacubitril/valsartan ialah gabungan neprilysin inhibitor/angiotensin II penghalang reseptor yang direka untuk rawatan kegagalan jantung (HF). Walau bagaimanapun, iabuah pinggangkesan perlindungan kekal sebagai isu perdebatan. Kajian kohort retrospektif ini menyiasatbuah pinggangkesan perlindungan sacubitril/valsartan dalam pesakit HF. Pesakit HF pada sacubitril/valsartan atau valsartan selama > 30 hari telah dipadankan untuk jantina, umur, anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR), dan pecahan ejeksi ventrikel kiri (LVEF) untuk didaftarkan ke dalam analisis. Tempoh susulan ialah 18 bulan. Hasilnya termasuk eGFR akhir,buah pinggangpenurunan fungsi ditakrifkan sebagai pengurangan 2{13}} peratus bagi eGFR, kematian dan kemasukan ke hospital berkaitan HF. Setiap kumpulan mempunyai 137 pesakit selepas padanan. Purata umur ialah 72.7 tahun dan 65.7 peratus adalah lelaki. Purata eGFR ialah 70.9 mL/min/1.73 m2 dan LVEF ialah 54.0 peratus pada garis dasar. Secara keseluruhannya, eGFR kumpulan sacubitril/valsartan adalah jauh lebih tinggi daripada kumpulan valsartan pada akhirnya (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Kegagalan jantung (HF) menjejaskan seramai 26 juta pesakit di seluruh dunia dan telah menjadi isu kesihatan global yang penting1,2. Di Amerika Syarikat, prevalens HF diramalkan meningkat daripada 2.42 peratus pada 2012 kepada 2.97 peratus pada 2030, menyebabkan kos tahunan sebanyak 69.8 bilion dolar AS3. Dalam laporan yang dikeluarkan oleh Insurans Kesihatan Nasional Taiwan, lebih 22,000 orang daripada jumlah 2.3 juta penduduk di Taiwan telah dimasukkan ke hospital akibat HF ​​pada tahun 20144. Laporan ini mencadangkan beban perubatan berkaitan HF yang besar. Satu lagi kajian yang dijalankan di Amerika Syarikat menunjukkan bahawa selepas diagnosis HF, 83.1 peratus pesakit telah dimasukkan ke hospital sekurang-kurangnya sekali. Terutama, dalam laporan ini, hanya 16.5 peratus kemasukan ke hospital disebabkan HF, dan 61.9 peratus adalah kemasukan ke hospital bukan kardiovaskular, menunjukkan peranan penting komorbiditi bukan kardiak dalam pesakit HF5.

Klik untuk serbuk Cistanche tubulosa untuk buah pinggang

Pada pesakit dengan HF, kehadiranpenyakit buah pinggang yang kronik(CKD) telah ditunjukkan untuk meramalkan kemasukan ke hospital semua sebab, mencadangkan interaksi antara disfungsi kedua-dua organ penting ini5-8. Konsepsi sindrom kardiorenal (CRS) telah dicadangkan pada tahun 2008, yang merangkumi 5 jenis yang dikelaskan mengikut patofisiologi yang berbeza. Di antara semua jenis, CRS jenis 2 terdiri daripada HF kronik yang menyebabkan perkembangan CKD, yang memenuhi senario sebahagian besar pesakit dengan gabungan HF dan CKD9. Sepanjang dekad yang lalu, klasifikasi, patofisiologi, diagnosis, dan strategi rawatan CRS telah diperakui dengan lebih baik. Pada masa ini, rawatan utama untuk CRS adalah sekatan paksi renin-angiotensin-aldosteron, yang berdasarkanbuah pingganghasil daripada kumpulan besar penyelidikan10. Walau bagaimanapun, rawatan yang khusus menyasarkan CKD berkaitan HF masih tidak wujud sehingga kini.

Sacubitril/valsartan ialah gabungan neprilysin inhibitor/angiotensin II receptor blocker (ARB), yang memanjangkan kesan berfaedah peptida natriuretik dan menyekat kesan buruk daripada pengumpulan angiotensin II11–14. Baru-baru ini, ujian klinikal menunjukkan bahawa sacubitril/valsartan adalah lebih baik daripada perencat enzim penukar angiotensin (ACEI) dalam meningkatkan hasil pesakit HF dengan pecahan ejek terkurang (HFrEF) (percubaan PARADIGM-HF)15 dan menurunkan N-terminal pro-B-jenis peptida natriuretik pada pesakit yang dimasukkan ke hospital akibat HF16 dekompensasi akut. Dengan perhatian, dalam percubaan PARADIGM-HF, kumpulan sacubitril/valsartan mempamerkan peristiwa yang lebih sedikitbuah pinggangpenurunan fungsi, membayangkan bahawa perencatan neprilysin mungkin mempunyai abuah pinggangkesan perlindungan15. Walau bagaimanapun, dalam percubaan PARADIGM-HF, kumpulan kawalan telah dirawat dengan ACEI danbuah pingganghasil antara kedua-dua kumpulan mungkin berat sebelah daripada kesan pembezaan ARB dan ACEI. Selain itu, percubaan yang direka bentuk serupa merekrut pesakit HF dengan anggaran median kadar penapisan glomerular (eGFR) 58 mL/min/1.73 m2 menunjukkan perbezaan yang tidak ketara dalambuah pingganghasil, yang berpendapat bahawa sedia adabuah pinggangrosot nilai boleh mengelirukanbuah pinggangkesan sacubitril/valsartan17. Oleh yang demikian, untuk mendedahkanbuah pinggangkesan perencatan neprilysin, satu kajian harus direka bentuk untuk membandingkan perbezaan antara sacubitril/valsartan dan valsartan dengan stratifikasi oleh kehadiran kerosakan buah pinggang yang sedia ada.

Dalam kajian ini, kami membuat hipotesis bahawa sacubitril/valsartan mempunyai tambahanbuah pinggangkesan perlindungan berbanding dengan valsartan pada pesakit dengan subkumpulan julat tertentubuah pinggangfungsi. Untuk itu, kami menjalankan kajian kohort membujur retrospektif untuk mendaftarkan pesakit HF sama ada pada sacubitril/valsartan atau valsartan. Hasil buah pinggang akan dianalisis dalam subkumpulan yang berstrata oleh eGFR asas untuk mengenal pasti pesakit yang terdedah kepada kesan perlindungan buah pinggang perencatan neprilysin.

Kenalan: ali.ma@wecistanche.com

Bahan dan kaedah

Reka bentuk kajian dan subjek.

Kajian ini telah dijalankan di Hospital Wanfang, Universiti Perubatan Taipei antara 1 Januari 2016 dan 31 Okt 2018. Pesakit dari jabatan pesakit luar yang memenuhi 3 kriteria berikut dimasukkan ke dalam prosedur pemadanan: (1) Diagnosis HF dibuat oleh menghadiri pakar kardiologi seperti yang didokumenkan pada rekod perubatan; (2) Umur Melebihi atau sama dengan 20 tahun; (3) Penggunaan sacubitril/valsartan atau valsartan selama lebih daripada 30 hari dalam tempoh kajian. Diagnosis HF adalah berdasarkan Kemas Kini Berfokus 2019 Garis Panduan Persatuan Kardiologi Taiwan untuk Diagnosis dan Rawatan HF. HF disyaki pada pesakit dengan salah satu daripada penemuan berikut: (1) gejala tipikal atau tanda-tanda HF (cth keletihan, dyspnea, edema periferal) (2) edema pulmonari atau kardiomegali yang ditunjukkan oleh fail x-ray dada (3) T-inversi atau ST-depression yang ditunjukkan oleh elektrokardiogram. Pesakit yang disyaki dengan HF kemudian menjalani ujian plasma NT-proBNP. Plasma NT-proBNP Kurang daripada atau sama dengan 300 pg/mL tidak termasuk diagnosis HF. Pesakit yang didiagnosis dengan HF kemudian menerima ekokardiografi untuk pengukuran pecahan ejeksi ventrikel kiri (LVEF)18. Keputusan menggunakan sacubitril/valsartan adalah mengikut budi bicara doktor yang merawat berdasarkan keperluan individu untuk rawatan HF tanpa mengira kriteria pembayaran balik insurans. Pesakit yang layak menjalani pengumpulan data yang diperlukan untuk prosedur pemadanan, termasuk jantina, umur, garis dasar eGFR, dan LVEF yang diukur dengan ekokardiografi. Prosedur pemadanan ini bertujuan untuk mencari dua kumpulan pengguna sacubitril/valsartan dan valsartan dengan keterukan HF dan fungsi buah pinggang yang sama pada peringkat awal. Pesakit dengan nilai yang hilang, peringkat akhirbuah pinggangpenyakit (ESRD) pada peringkat awal, dan kegagalan pemadanan dikecualikan. Pengumpulan data akhir kemudiannya dijalankan pada pesakit yang telah menjalani proses pemadanan yang berjaya selama 18-tempoh bulan sejak permulaan sacubitril/valsartan atau valsartan untuk menilai peramal dan hasil. Ubat-ubatan selain sacubitril/valsartan dan valsartan tidak dikawal. Kajian ini telah diluluskan oleh jawatankuasa etika dan Lembaga Kajian Institusi Universiti Perubatan Taipei (N202005099) dan persetujuan termaklum telah diketepikan. Kajian ini juga dijalankan mengikut prinsip Deklarasi Helsinki 1975, seperti yang disemak pada tahun 2000.

Definisi kovariat dan hasil.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL dan LVEF ekokardiografi < 40="" peratus="" ditakrifkan="" sebagai="" hfref;="" pesakit="" yang="" mempunyai="" simptom="" atau="" tanda-tanda="" hf="" tipikal,="" lvef="" ekokardiografi="" melebihi="" atau="" sama="" dengan="" 40="" peratus,="" dan="" perubahan="" ekokardiografi="" utama="" hf="" ditakrifkan="" sebagai="" hf="" dengan="" pecahan="" ejeksi="" terpelihara="" (hfpef)19.="" kedua-dua="" jenis="" dianggap="" layak="" hf="" dalam="" kajian="">

Komorbiditi lain, termasuk diabetes mellitus (DM), hipertensi, dan fibrilasi atrium (AFib) ditakrifkan mengikut diagnosis yang didokumenkan dalam rekod perubatan. Terutama, kedua-dua AFib paroxysmal dan berterusan dianggap sama dengan AFib dalam kajian ini. Pesakit yang menyelesaikan proses pemadanan diikuti untuk tahap kreatinin serum, eGFR, dan LVEF pada 3, 6, 12, dan 18 bulan. Dalam kajian ini, LVEF ekokardiografi diukur dengan menghadiri pakar kardiologi dan eGFR dikira dengan persamaan yang dicadangkan oleh Chronicbuah pinggangKerjasama Epidemiologi Penyakit pada 200920.

Titik akhir susulan termasuk pemberhentian sacubitril/valsartan atau valsartan dan kematian daripada sebarang sebab. Pesakit yang mencapai titik akhir sebelum 18 bulan susulan telah ditapis dalam statistik yang melibatkan analisis kelangsungan hidup. Hasil utama kajian ini ialahbuah pinggangpenurunan fungsi, ditakrifkan sebagai pengurangan eGFR Lebih daripada atau sama dengan 20 peratus pada bila-bila masa dalam tempoh susulan. Terutama, mana-manabuah pinggangpenurunan fungsi yang diselesaikan dalam 3 bulan ditakrifkan sebagai akutbuah pinggangkecederaan dan tidak dikira sebagai peristiwa hasil. Hasil sekunder termasuk perbezaan dalam eGFR, LVEF, hemoglobin, dan paras kalium serum antara kedua-dua kumpulan, kematian akibat kardiovaskular, kematian daripada sebarang sebab, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF. Punca kematian dan kemasukan ke hospital adalah berdasarkan diagnosis rekod perubatan ringkasan pelepasan yang diindeks.

Analisis statistik.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 menunjukkan taburan normal. Pembolehubah kategori dibentangkan sebagai kekerapan dan peratusan. Analisis statistik pembolehubah kategori dilakukan dengan menggunakan ujian khi kuasa dua.

Pembolehubah yang melibatkan pengukuran berulang, termasuk eGFR, LVEF, hemoglobin, dan paras kalium serum yang diukur pada 3, 6, 12, dan 18 bulan dianalisis dengan menggunakan persamaan anggaran umum (GEE)21,22. Dalam analisis yang melibatkan GEE, data yang hilang telah diuruskan oleh tetapan lalai perisian statistik. Terutama, data yang hilang adalah secara rawak dan oleh itu tidak memihak kepada model23.

Analisis untukbuah pinggangperistiwa penurunan telah dijalankan dengan menggunakan model regresi berkadar Cox, di mana perkaitan antara peramal dan hasil dinyatakan sebagai nisbah bahaya (HR) dengan selang keyakinan 95 peratus (CI). Analisis untuk kematian kardiovaskular, kematian semua sebab, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF telah dijalankan dengan menggunakan lengkung Kaplan-Meier dengan ujian peringkat log. nilai P<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Untuk menilai kemungkinan masih terdapat faktor yang mengelirukan dan meningkatkan kesahan dalaman kajian bukan rawak, analisis pemalsuan telah dilakukan24,25. Dalam kajian kami, kami menilai kejadian kanser, radang paru-paru dan patah tulang sebagai hasil pemalsuan, yang tidak mempunyai kesan biologi yang munasabah terhadap pengurangan eGFR, kematian akibat punca kardiovaskular, kematian daripada sebarang punca, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF.

Penglibatan pesakit dan orang ramai.Kajian ini dilakukan tanpa penglibatan pesakit.

Kelulusan etika.Manuskrip ini adalah asli dan tidak dipertimbangkan untuk diterbitkan atau diterbitkan lain- di mana sebarang bentuk atau bahasa. Data dan teks dalam manuskrip ini dipersembahkan sepenuhnya tanpa berpecah. Hasilnya dibentangkan dengan jelas, jujur, dan tanpa rekaan, pemalsuan atau manipulasi data yang tidak sesuai.

Keputusan

Ciri garis dasar.

Semasa tempoh kajian, 227 pesakit yang ditetapkan dengan sacubitril/valsartan dan 23,945 pesakit yang ditetapkan dengan valsartan yang memenuhi kriteria kemasukan telah didaftarkan untuk pemadanan. Selepas mengecualikan pesakit dengan nilai yang hilang yang diperlukan untuk pemadanan, 221 pesakit dalam kumpulan sacubitril/valsartan dan 14,030 pesakit dalam kumpulan valsartan kekal menjalani prosedur padanan (Jadual Tambahan 1). Selepas padanan untuk jantina, umur, eGFR, dan LVEF, 173 pesakit telah dipilih ke dalam setiap kumpulan. Selepas mengecualikan pesakit dengan data yang hilang dan ESRD pada peringkat awal, 137 pesakit kekal dalam setiap kumpulan untuk susulan hasil (Tambahan Rajah 1).

Antara pesakit yang dimasukkan, umur purata ialah 72.7 ± 14.9 tahun dan 65.7 peratus adalah lelaki. Purata eGFR ialah 70.9 ± 24.7 mL/min/1.73 m2 dan LVEF ialah 54.0 ± 15.7 peratus pada garis dasar. Bahagian DM atau hipertensi tidak jauh berbeza antara kedua-dua kumpulan. Kumpulan sacubitril/valsartan mempunyai lebih ramai pesakit dengan AFib dan lebih banyak kemasukan ke hospital berkaitan HF sebelumnya. Garis asas eGFR dan kreatinin serum tidak jauh berbeza antara kedua-dua kumpulan (Jadual 1). Mengenai ukuran ekokardiografi, kumpulan sacubitril/valsartan mempunyai diameter akhir sistolik ventrikel kiri yang lebih tinggi sedikit daripada kumpulan valsartan. Jika tidak, LVEF, ketebalan dinding relatif, indeks jisim ventrikel kiri bersama-sama dengan ukuran ekokardiografi lain, bersama-sama dengan kekerapan kecacatan injap tidak jauh berbeza antara kedua-dua kumpulan (Jadual 2). Penggunaan penyekat, nitrogliserin, amiodarone, aspirin, clopidogrel, rivaroxaban, febuxostat, statin, dan ivabradine adalah lebih ketara dalam kumpulan sacubitril/valsartan (Jadual 3). Walaupun kami telah memadankan LVEF dalam percubaan untuk memasukkan pesakit dengan keparahan HF yang sama, mengenai perbezaan pesakit AFib, kemasukan ke hospital berkaitan HF sebelumnya, dan profil ubat, pesakit kumpulan sacubitril/valsartan mungkin mempunyai keterukan HF yang lebih tinggi berbanding pesakit kumpulan valsartan.

Kesan sacubitril/valsartan pada eGFR berbanding valsartan.

Sebagai pesakit yang disertakan telah dipadankan, nilai eGFR bagi kedua-dua kumpulan adalah sama pada garis dasar (70.9 ±24.7 mL/min/1.73 m2). Selepas 18 bulan susulan, eGFR menurun kepada 69.4 mL/min/1.73 m2 dalam kumpulan sacubitril/valsartan dan 63.9 mL/min/1.73 m2 dalam kumpulan valsartan, masing-masing. Penurunan eGFR dalam kedua-dua kumpulan adalah ketara berbanding dengan nilai asas masing-masing (P < 0.01,="" rajah="" tambahan="" 2).="" perbezaan="" dalam="" egfr="" antara="" kedua-dua="" kumpulan="" dianalisis="" dengan="" menggunakan="" gee,="" yang="" menjadi="" ketara="" pada="" 18="" bulan,="" menunjukkan="" bahawa="" egfr="" kumpulan="" sacubitril/valsartan="" adalah="" 7.2="" (95="" peratus="" ci:="" 2.9–11.5)="" ml/min/1.72="" m2="" lebih="" tinggi="" daripada="" itu="" kumpulan="" valsartan="" (p=""><0.01, rajah="" 1a).="" perbezaan="" dalam="" tahap="" lvef,="" hemoglobin,="" dan="" serum="" k="" antara="" kedua-dua="" kumpulan="" adalah="" tidak="" ketara="" sepanjang="" tempoh="" kajian="" (rajah="">

Perbezaan dalam eGFR kemudiannya dianalisis secara berasingan dalam subkumpulan dengan LVEF yang dipelihara dan dikurangkan. Pada pesakit dengan LVEF Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus , perbezaan dalam eGFR berkembang mengikut masa dan eGFR kumpulan sacubitril/valsartan ialah 8.2 (95 peratus CI: 3.8–12.6) mL/min/1.72 m2 lebih tinggi daripada kumpulan valsartan (P <0.01, rajah="" 2a).="" pada="" pesakit="" dengan="" lvef=""><40 peratus,="" perbezaan="" egfr="" tidak="" jauh="" berbeza="" antara="" kumpulan="" sacubitril/valsartan="" dan="" kumpulan="" valsartan="" (rajah="" 2b).="" penemuan="" ini="" mencadangkan="" bahawa="" sacubitril="" valsartan="" mempamerkan="" kesan="" perlindungan="" buah="" pinggang="" pada="" pesakit="" dengan="">

Kesan pembezaan sacubitril/valsartan pada eGFR berbanding valsartan dalam subkumpulan yang berstrata mengikut garis dasar eGFR.

Untuk menyiasat kesan pembezaan sacubitril / valsartan pada eGFR pada pesakit dengan darjah yang berbezabuah pinggangkemerosotan nilai, pesakit dibahagikan kepada tiga subkumpulan mengikut garis dasar eGFR: eGFR Lebih daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2, eGFR daripada<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">buah pinggangkesan perlindungan sacubitril/valsartan mungkin kurang pasti dalam tempoh yang lebih lama.

Kesan sacubitril/valsartan pada risiko penurunan fungsi buah pinggang.

Definisi bagibuah pinggangpenurunan fungsi ialah pengurangan eGFR Lebih besar daripada atau sama dengan 20 peratus berbanding dengan nilai garis dasar. Dalam bahagian analisis ini, semua demografi, pembolehubah makmal dan ubat-ubatan telah dinilai oleh regresi berkadar Cox univariate, dan yang mempunyai nilai P univariate.<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">buah pinggangpenurunan fungsi. Di antara semua pembolehubah demografi dan makmal yang ada, umur dan tahap hemoglobin mencukupi kepentingan untuk dimasukkan ke dalam model multivariate (Jadual Tambahan 2). Di antara ubat-ubatan yang ada, penggunaan -penghalang, statin, dan sacubitril/valsartan (dengan merujuk kepada penggunaan valsartan) menonjolkan kepentingan yang perlu disertakan (Jadual Tambahan 3). Walau bagaimanapun, memandangkan penggunaan penyekat dan statin sangat berkorelasi dengan penggunaan sacubitril/valsartan (seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 3), kedua-dua ubat ini tidak dimasukkan dalam model multivariat untuk mengelakkan multikolineariti. Model regresi berkadar Cox multivariate terakhir termasuk umur, tahap hemoglobin, dan kumpulan sacubitril/valsartan atau valsartan. Ia menunjukkan bahawa kumpulan sacubitril/valsartan mempunyai risiko yang berkurangan dengan ketarabuah pinggangpenurunan fungsi berbanding kumpulan valsartan (Jadual 4).

Kesan sacubitril/valsartan pada kematian dan kemasukan ke hospital berkaitan HF.

Secara keseluruhan, terdapat 21 kematian semua sebab dan 17 kematian kardiovaskular pada akhir kajian. Dalam tempoh kajian, 42 pesakit telah dimasukkan ke hospital berkaitan HF (Jadual 5). Risiko untuk kematian kardiovaskular, kematian semua sebab, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF tidak jauh berbeza antara kumpulan sacubitril/valsartan dan kumpulan valsartan (Rajah 4A–C). Seperti yang dinyatakan sebelum ini, walaupun kedua-dua kumpulan telah dipadankan untuk LVEF, mengenai AFib yang lebih tinggi, kemasukan ke hospital berkaitan HF sebelumnya, dan profil ubat yang berbeza, pesakit kumpulan sacubitril / valsartan mungkin mempunyai keterukan HF yang lebih tinggi berbanding dengan pesakit kumpulan valsartan . Akibatnya, walaupun risiko kematian tidak jauh berbeza antara kedua-dua kumpulan, hasilnya menunjukkan kesan berfaedah sacubitril/valsartan dalam pesakit HF, mengenai pengurangan kadar kematian dan kemasukan ke hospital.

Analisis pemalsuan.

Analisis hasil pemalsuan dilakukan dengan menggunakan keluk Kaplan-Meier dengan ujian peringkat log. Semua hasil pemalsuan tidak menunjukkan perbezaan antara kumpulan sacubitril/valsartan dan kumpulan valsartan, menunjukkan kemungkinan kesan berat sebelah yang rendah (Tambahan Rajah 3).

Perbincangan

Ringkasnya, kajian ini termasuk dua kumpulan pesakit HF pada sacubitril/valsartan atau valsartan, yang dipadankan mengikut jantina, umur, garis dasar eGFR, dan LVEF. Selepas 18 bulan tempoh susulan, kumpulan sacubitril/valsartan mengalami penurunan eGFR yang jauh lebih rendah, khususnya dalam subkumpulan dengan HFpEF atau garis dasar eGFR Lebih besar daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2. Di samping itu, kumpulan sacubitril/valsartan mempunyai lebih sedikitbuah pinggangperistiwa penurunan fungsi. Secara keseluruhannya, penemuan kami mencadangkan yang bebasbuah pinggangkesan perlindungan perencatan neprilysin. Mengenai risiko kematian dan kemasukan ke hospital berkaitan HF, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara kedua-dua kumpulan, yang mungkin dijelaskan oleh majoriti pesakit dalam kajian ini telah mengekalkan EF.

Dalam percubaan dua buta rawak yang dijalankan oleh Kumpulan Kolaboratif HARP-III UK, Haynes et al. membandingkan perbezaan eGFR antara pesakit pada sacubitril/valsartan dan pada irbesartan. Kajian ini mendaftarkan pesakit CKD dengan beberapa kes HF dan eGFR asas adalah 20 hingga 60 mL/min/1.73 m2. eGFR yang diukur pada 12 bulan tidak jauh berbeza antara kedua-dua kumpulan26. Faktor pokok boleh menyumbang kepada keputusan negatif dalam kajian ini. Pertama, kira-kira 40 peratus pesakit dalam kajian ini mempunyai eGFR <30 ml/min/1.73="" m2,="" yang="" kurang="" sensitif="">buah pinggangkesan perlindungan sacubitril/valsartan seperti yang ditunjukkan dalam kajian kami. Sebaliknya, majoriti pesakit yang termasuk dalam kajian ini mempunyai eGFR Lebih daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2, yang lebih sensitif terhadap kesan perlindungan buah pinggang sacubitril/valsartan. Kedua, 12 bulan susulan mungkin tidak mencukupi untuk melihat perbezaan yang ketara dalambuah pinggangpenurunan fungsi, kerana perbezaan ketara dalam eGFR berlaku pada 18 bulan dalam kajian ini. Atas sebab yang sama, ujian serupa yang dijalankan untuk tempoh yang lebih singkat mendedahkan keputusan negatif pada hasil buah pinggang16,17. Ketiga, hanya 3-4 peratus daripada peserta dalam kajian terdahulu ini mempunyai HF. Sebaliknya, kajian ini secara eksklusif mendaftarkan pesakit dengan HF (HFpEF, 77.4 peratus; HFrEF, 22.6 peratus). Perbezaan dalam status HF ini boleh menyumbang kepada keputusan buah pinggang yang berbeza antara kedua-dua kajian. Juga, keputusan buah pinggang yang berbeza mencadangkan bahawabuah pinggangkesan perlindungan perencatan neprilysin mungkin terhad kepada pesakit dengan HF, terutamanya pada mereka yang mempunyai HFpEF.

Sama ada perencatan neprilysin secara bebas mempunyaibuah pinggangkesan perlindungan telah menjadi isu perdebatan. Dalam analisis sekunder percubaan PARADIGM-HF yang mendaftarkan 8399 pesakit dengan 44 bulan tempoh susulan, kumpulan Zile menyimpulkan bahawa penambahan perencatan neprilysin melemahkan penurunan fungsi buah pinggang pada pesakit HF dengan DM27. Walau bagaimanapun, kumpulan kawalan ujian PARADIGM-HF telah dirawat dengan enalapril danbuah pingganghasil kajian ini mungkin berat sebelah oleh perbezaan antara valsartan dan enalapril dan bukannya kesan perencatan neprilysin. Hasil kajian ini, di mana kumpulan kawalan menggunakan valsartan, boleh berfungsi sebagai maklumat sokongan untukbuah pinggangkesan perlindungan perencatan neprilysin.

Keputusan kajian ini tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan antara sacubitril/valsartan dan valsartan mengenai kematian kardiovaskular, kematian semua sebab, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF. Satu penjelasan untuk hasilnya mungkin kumpulan sacubitril/valsartan mempunyai keterukan HF yang lebih tinggi pada peringkat awal daripada kumpulan valsartan dalam kajian ini, seperti yang dinyatakan sebelum ini. Penjelasan kedua mungkin kajian kami termasuk terlalu ramai pesakit dengan EF yang telah dihidangkan. Dalam percubaan PARADIGM-HF yang merekrut pesakit dengan HFrEF, sacubitril/valsartan dengan ketara mengurangkan risiko kematian dan kemasukan ke hospital untuk HF15. Walau bagaimanapun, dalam percubaan PARAGON-HF yang mendaftarkan pesakit dengan HFpEF, sacubitril/valsartan tidak meningkatkan mortaliti atau kemasukan ke hospital dengan ketara untuk sebarang sebab28. Menurut keputusan kedua-dua ujian ini, kesan berfaedah sacubitril/valsartan pada HF adalah terhad kepada pesakit dengan HFrEF. Ini juga mungkin menjelaskan pembiayaan untuk kematian kardiovaskular, kematian semua sebab, dan kemasukan ke hospital berkaitan HF dalam kajian ini.

Kajian ini menunjukkan bahawa sacubitril/valsartan mempunyaibuah pinggangperlindungan khusus pada pesakit dengan HFpEF. Dalam percubaan PARAGON-HF, yang menyiasat kesan sacubitril/valsartan berbanding valsartan pada pesakit dengan HFpEF, purata eGFR asas ialah 62-63 mL/min/1.73 m2 dan hasil komposit buah pinggang ialah kejadian penurunan buah pinggang Lebih besar daripada atau sama. kepada 50 peratus , perkembangan ESRD, kematian akibatbuah pinggangkegagalan. Dalam percubaan ini, berlakunyabuah pingganghasil komposit tidak berbeza secara signifikan antara kedua-dua kumpulan. Walau bagaimanapun, kejadian buruk buah pinggang (kreatinin serum meningkat Lebih daripada atau sama dengan 2.0 mg/dL) adalah lebih sedikit dalam kumpulan sacubitril/valsartan28. Keputusan percubaan ini bersama-sama dengan pembiayaan kami mencadangkan bahawa sacubitril/valsartan mungkin mempunyai kesan perlindungan buah pinggang pada pesakit dengan HFpEF.

Salah satu batasan kajian ini ialah reka bentuk retrospektif yang menyekat kami untuk mengawal semua faktor berkaitan HF. Walaupun kami memadankan pesakit untuk umur, jantina, LVEF dan eGFR, keterukan HF yang dikelaskan oleh Kelas Fungsi Persatuan Jantung New York tidak hadir. Dalam kohort kami, kumpulan sacubitril / valsartan mempunyai lebih ramai pesakit dengan AFib dan kemasukan ke hospital berkaitan HF sebelumnya yang menunjukkan keterukan HF yang lebih tinggi. Walau bagaimanapun, walaupun keterukan HF yang lebih tinggi dalam kumpulan sacubitril/valsartan, keputusan kami menunjukkan unggulbuah pingganghasil dalam kumpulan ini, mencadangkannyabuah pinggangkesan perlindungan pada pesakit HF. Batasan kedua ialah albuminuria tidak termasuk dalam pembolehubah hasil kerana sebahagian besar nilai yang hilang, yang telah menjadi hasil utama dalam kebanyakan ujian terkawal rawak. Batasan ini juga menyebabkan kami tidak dapat menentukan CKD peringkat 1 dan 2 dalam kajian ini. Had ketiga ialah bilangan kes kecil, yang mengehadkan kuasa statistik. Batasan keempat ialah etnik tunggal dalam kajian ini, yang menyekat kesahihan menggunakan keputusan kami kepada pesakit bukan Asia. Selain itu, pengukuran ekokardiografi E / E 'tidak terdapat dalam data kami, yang mengehadkan anggaran kami disfungsi diastolik.

Kesimpulannya, kajian kohort retrospektif ini menunjukkan kesan perlindungan buah pinggang perencatan neprilysin dalam pesakit HF, khususnya dalam subkumpulan dengan HFpEF atau garis dasar eGFR Lebih daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2. Penemuan kajian ini mencadangkan bahawa sacubitril/valsartan mungkin merupakan rawatan optimum untuk pesakit HF dengan eGFR Lebih daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2. Untuk mengesahkan penemuan kajian ini, percubaan klinikal yang mendaftarkan pesakit yang terdedah kepadanyabuah pinggangkesan perlindungan diperlukan pada masa hadapan.

Rujukan

1. Ambrosy, APet al.Beban kesihatan dan ekonomi global kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung: pengajaran yang diperoleh daripada pendaftaran kegagalan jantung dimasukkan ke hospital.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Beban kesihatan awam global kegagalan jantung.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Statistik penyakit jantung dan strok—kemas kini 2020: laporan daripada Persatuan Jantung Amerika.Circulatipada 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Pendaftaran jantung Te Taiwan: pengaruhnya terhadap penjagaan pesakit kardiovaskular.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Kemasukan ke hospital selepas diagnosis kegagalan jantung. Perspektif masyarakat.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Hasil awal dan jangka panjang kegagalan jantung pada orang tua, 2001-2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Komorbiditi bukan jantung meningkatkan kemasukan ke hospital dan kematian yang boleh dicegah dalam kalangan penerima Medicare dengan kegagalan jantung kronik.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitalizations di kalangan pesakit dalam program bayaran untuk perkhidmatan Medicare.N. Enl. J. Med. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Sindrom kardiorenal.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Sindrom kardiorenal: klasifikasi, patofisiologi, diagnosis, dan strategi rawatan: pernyataan saintifik dari persatuan jantung Amerika.Circulatipada 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te keluarga natriuretik-peptida.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Faktor natriuretik atrial: hormon yang dihasilkan oleh jantung.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Inhibitor vasopeptidase memulihkan keseimbangan hormon vasoaktif dalam nefropati progresif. Buah Pinggang Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Hitam, HRet al. Omapatrilat dan enalapril pada pesakit dengan hipertensi: percubaan rawatan kardiovaskular omapatrilat vs enalapril (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Perencatan angiotensin-neprilysin berbanding enalapril dalam kegagalan jantung.N. Enl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Perencatan angiotensin-neprilysin dalam kegagalan jantung dekompensasi akut.N. Enl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Perencatan Angiotensin–neprilysin dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.Kemas kini tertumpu 2019 bagi garis panduan Persatuan Kardiologi Taiwan untuk diagnosis dan rawatan kegagalan jantung.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang lebih baik: ciri klinikal, korelasi pemulihan dan kemandirian.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Persamaan baru untuk menganggarkan kadar penapisan glomerular.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Persamaan anggaran umum (GEE). DalamEncyclopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Analisis data membujur untuk hasil diskret dan berterusan.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Analisis data berkelompok yang diperhatikan sebahagiannya menggunakan persamaan anggaran umum dan imputasi berbilang.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Ujian pemalsuan kaedah pembolehubah instrumental untuk kajian keberkesanan perbandingan.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kawalan hasil dan pendedahan untuk meningkatkan kesahan dalaman kajian bukan rawak.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Kesan sacubitril / valsartan berbanding irbesartan pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik: percubaan dua buta rawak.Circulatipada 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Kesan perencatan neprilysin pada fungsi buah pinggang pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan kegagalan jantung kronik yang menerima dos sasaran perencat sistem renin-angiotensin: analisis sekunder percubaan PARADIGM-HF.Lancet Diabetes Endocritidakl. 6(7), 547–554 (2018).

28. Solomon, SDet al.Perencatan angiotensin-neprilysin dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara.N. Enl. J. Med. 17, 1609–1620 (2019).

Ucapan terima kasih

Kami mengucapkan terima kasih kepada pesakit, keluarga mereka, dan doktor mereka atas sumbangan mereka kepada kajian ini.

Sumbangan pengarang

Semua pengarang mengkonseptualisasikan dan mereka bentuk kajian; HLH, SCH, dan CTL merangka artikel; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH dan CTL menyemak semula kajian; HLH, CYC dan CTL melakukan penyusunan data; HLH, SCH, YCC, dan CTL melakukan analisis formal; Semua pengarang meluluskan versi akhir manuskrip dan bertanggungjawab ke atas integriti dan ketepatan karya.

Pembiayaan

Sokongan kewangan untuk kerja ini disediakan oleh Hospital Wan Fang, Universiti Perubatan Taipei (109-wf-swf-05); Kementerian Sains dan Teknologi Taiwan (PALING 108-2633-B-009-001); Kementerian Sains dan Teknologi Taiwan (PALING 104-2314-B-075-047); Kementerian Sains dan Teknologi Taiwan (PALING 106-2314-B-350-001-MY3); program Novel Bioengineering and Technological Approach to Menyelesaikan Dua Masalah Kesihatan Utama di Taiwan, ditaja oleh Program Kecemerlangan Akademik Kementerian Sains dan Teknologi Taiwan (PALING 106-2633-B-009-001); Kementerian Kesihatan dan Kebajikan (MOHW106-TDU-B-211-113001); dan Hospital Besar Veteran Taipei (V105C-0207, V106C-045). Agensi pembiayaan ini tidak mempunyai pengaruh ke atas reka bentuk kajian, pengumpulan atau analisis data, keputusan untuk menerbitkan, atau penyediaan manuskrip.

Kepentingan yang bersaing

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.