Patofisiologi COVID-19- Kecederaan Buah Pinggang Akut Berkaitan
Mar 26, 2022
Matthieu Legrand1,2,Samira Bell3et al
Abstrak |Walaupun kegagalan pernafasan dan hipoksemia adalah manifestasi utamaCOVID-19, buah pinggangpenglibatan juga biasa. Bukti yang ada menyokong beberapa laluan patofisiologi yang berpotensi melalui kecederaan buah pinggang akut (AKI) boleh berkembang dalam konteksSARS-CoV-2jangkitan. Penemuan histopatologi telah menyerlahkan kedua-dua persamaan dan perbezaan antara AKI pada pesakit denganCOVID-19dan pada mereka yang mempunyai AKI dalam sepsis yang tidak berkaitan dengan COVID. Kecederaan tubular akut adalah perkara biasa, walaupun selalunya ringan, walaupun berkurangan dengan ketarabuah pinggangfungsi. Ketidakstabilan hemodinamik sistemik berkemungkinan besar menyumbang kepada kecederaan tiub. Walaupun penerangan tentang COVID-19 sebagai sindrom ribut sitokin, tahap sitokin yang beredar selalunya lebih rendah pada pesakit denganCOVID-19berbanding pesakit dengan sindrom gangguan pernafasan akut dengan sebab selain daripadaCOVID-19. Keradangan tisu dan penyusupan sel imun tempatan telah berulang kali diperhatikan dan mungkin mempunyai peranan penting dalambuah pinggangkecederaan, seperti kecederaan endothelial dan trombi mikrovaskular. Penemuan beban virus yang tinggi pada pesakit yang telah meninggal dunia dengan AKI mencadangkan sumbangan pencerobohan virus dalam buah pinggang, walaupun isu tropisme buah pinggang masih menjadi kontroversi. Tindak balas interferon jenis I terjejas juga telah dilaporkan pada pesakit yang terukCOVID-19. Berdasarkan pemerhatian ini, mekanisme patofisiologi yang berpotensi bagiCOVID-19AKI yang berkaitan mungkin memberikan pandangan tentang strategi terapeutik.
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
serbuk ekstrak cistanche tubulosauntukbuah pinggang
Sindrom pernafasan akut yang teruk coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mula-mula diterangkan pada Disember 2019 dan bertanggungjawab terhadap penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) dan wabak global semasa. Manifestasi pulmonari COVID-19 adalah paling ketara, tetapi akutbuah pinggangkecederaan (AKI) juga kini diiktiraf sebagai komplikasi biasa penyakit ini dan sering terbukti semasa kemasukan ke hospital. Walaupun laporan awal dari China mencadangkan kadar penglibatan buah pinggang yang agak rendah1–4, laporan berikutnya dari Amerika Syarikat dan Eropah menunjukkan kadar AKI yang lebih tinggi, terutamanya dalam persekitaran rawatan rapi, dengan sehingga 45 peratus pesakit di unit rawatan rapi (ICU). ) yang memerlukan terapi penggantian buah pinggang (KRT)5–8. Kematian dalam kalangan pesakit dimasukkan ke hospital dengan-19-AKI berkaitan COVID (COVID-19 AKI) adalah lebih tinggi berbanding mereka yang tidak mempunyai penglibatan buah pinggang8,9. Seperti semua kejadian AKI dalam konteks kegagalan berbilang organ yang memerlukan kemasukan ke ICU, kematian dalam kalangan pesakit yang dimasukkan ke ICU dengan COVID{10}} AKI yang memerlukan KRT adalah sangat tinggi10. Laporan anekdot tentang kekurangan pemulihan buah pinggang pada mereka yang masih hidup berbanding yang dilaporkan untuk bentuk AKI lain menjadi perhatian khusus7,9,10. Walau bagaimanapun, hasil pesakit jangka panjang masih belum difahami sepenuhnya kerana ia rumit oleh kemasukan hospital yang berpanjangan dan kekurangan susulan yang dilaporkan. Memastikan epidemiologi sebenar COVID{17}} AKI adalah sukar kerana terdapat perbezaan dalam komorbiditi asas populasi yang diperiksa, serta kemungkinan variasi dalam amalan dan kaedah diagnosis dan pelaporan AKI. Umur, sejarah hipertensi dan diabetes mellitus telah berulang kali dikaitkan dengan risiko AKI yang lebih tinggi pada pesakit COVID-19. Penyakit buah pinggang kronik (CKD) ialah faktor risiko yang dikenal pasti dengan baik untuk AKI dalam pesakit dimasukkan ke hospital dan ditunjukkan sebagai faktor risiko paling relevan untuk AKI yang memerlukan KRT dalam 3,099 pesakit kritikal dengan COVID-19 (rujuk.9). Malah, beberapa kajian epidemiologi telah menunjukkan dengan jelas bahawa CKD mewakili faktor risiko yang relevan dan bebas untuk hasil yang lebih teruk dalam COVID-19. Kajian kawalan kes 2021 yang membandingkan pesakit dengan COVID-19 dengan populasi umum Denmark yang dipadankan untuk umur, jantina dan komorbiditi mengenal pasti perkaitan antara anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) yang lebih rendah dan kadar COVID yang didiagnosis di hospital{{ 29}} dan kematian10. Analisis OpenSAFELY bagi pembolehubah yang dikaitkan dengan-19-kematian berkaitan COVID dalam ~17 juta pesakit mengenal pasti CKD sebagai salah satu komorbiditi paling lazim yang dikaitkan dengan kematian (HR 2.52 untuk pesakit dengan eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
Penurunan tahap GFR dan RFR juga mungkin menyokong perkembangan AKI, seperti yang dicadangkan oleh kajian epidemiologi. Dalam kajian terhadap 4,020 pesakit COVID-19 berturut-turut dimasukkan ke hospital-19 di Wuhan, China, 285 (7.09 peratus ) dikenal pasti menghidap AKI. Kedua-dua bentuk awal dan lewat AKI (iaitu, AKI semasa pembentangan dan AKI berkembang selepas pembentangan) dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian di hospital. Selain itu, CKD, umur yang lebih tua, dan tahap biomarker keradangan dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI13 lewat. Dalam satu lagi kajian terhadap 1,603 pesakit berturut-turut dimasukkan ke hospital rujukan universiti di Sepanyol, 21.0 peratus pesakit menunjukkan tahap kreatinin serum yang tinggi semasa kemasukan, di mana 43.5 peratus daripadanya mempunyai CKD sebelumnya; 11.4 peratus pesakit dengan tahap kreatinin serum normal semasa kemasukan mengalami AKI14. Dalam satu lagi kajian terhadap 777 pesakit yang dimasukkan ke hospital di Genoa, Itali, 176 (22.6 peratus) mengalami AKI; daripada jumlah ini, 79 (45 peratus ) menunjukkan kemerosotan akut CKD sedia ada, dan 21 (12 peratus ) memerlukan KRT. Pembolehubah bebas untuk pembangunan AKI ialah kehadiran CKD, tahap protein C-reaktif, dan keperluan untuk sokongan pengudaraan15. Namun begitu, adalah jelas bahawa patofisiologi adalah berbilang faktor dan subfenotip COVID-19 berbeza wujud. Dalam Tinjauan ini, kami membincangkan pemahaman semasa tentang patofisiologi AKI-19 COVID, meneliti mekanisme yang berpotensi di mana jangkitan SARS-CoV-2 mungkin mendorong kesan langsung dan tidak langsung pada buah pinggang, dan faktor yang tidak khusus untuk COVID-19 tetapi boleh mempengaruhi fungsi buah pinggang melalui perubahan hemodinamik dan/atau crosstalk organ (Gamb. 1).
Ciri COVID-19 AKI
Epidemiologi
Insiden dan keterukan AKI yang dilaporkan dalam tetapan COVID-19 bergantung pada tetapan klinikal dan definisi yang digunakan. Kebanyakan kajian telah menggunakan definisi konsensus Penyakit Buah Pinggang Meningkatkan Hasil Global (KDIGO) bagi AKI dan beberapa kajian yang menggunakan definisi ini telah melaporkan bahawa lebih daripada 30–50 peratus pesakit dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 mengembangkan beberapa bentuk AKI, dengan perkadaran meningkat pada mereka yang memerlukan rawatan rapi3,7,9,12,13. Menurut satu meta-analisis dari 2020, insiden terkumpul AKI dalam kalangan pesakit dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 ialah 28.6 peratus (95 peratus CI 19.8–39.5) di AS dan Eropah dan 5.5 peratus (95 peratus CI 4.1–7.4 ) di China16. Di seluruh dunia, dalam kalangan pesakit yang dimasukkan ke ICU, dianggarkan 29 peratus mempunyai AKI; perkadaran ini adalah sehingga 78 peratus bagi mereka yang memerlukan intubasi17. Kajian lain telah melaporkan bahawa sehingga 20 peratus pesakit di ICU memerlukan KRT18–22. Dalam kohort pemerhatian retrospektif berskala besar bagi sistem penjagaan kesihatan New York City, 46 peratus daripada 3,993 pesakit dalam mengalami AKI dengan 39 peratus , 19 peratus dan 42 peratus mempunyai KDIGO peringkat 1, 2 dan 3 AKI, masing-masing19. Data ini dicerminkan dalam kohort besar pesakit yang berpangkalan di New York yang berasingan, yang mana 3,854 (39.9 peratus ) mempunyai AKI COVID-19 pesakit dalam, dengan 42.7 peratus, 21.8 peratus dan 35.5 peratus mempunyai peringkat 1, 2 dan 3 AKI, masing-masing8. Dalam kohort kedua ini, yang turut termasuk pesakit dalam wad dan ICU, 638 daripada 1,370 pesakit dengan tahap 3 AKI (46.5 peratus atau 16.6 peratus daripada jumlah keseluruhan) menerima KRT. Yang penting, kedua-dua kajian kohort ini terhad kerana mereka hanya menggunakan kriteria kreatinin serum bagi definisi konsensus KDIGO untuk mengenal pasti mereka yang mempunyai AKI. Daripada makluman, jurang geografi yang luas dalam kejadian AKI dalam kalangan pesakit veteran AS yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 telah dilaporkan, antara 10 peratus hingga 56 peratus 23. Penemuan ini, digabungkan dengan bukti bahawa kadar COVID{{64} } AKI telah menurun dari semasa ke semasa (daripada 40 peratus pada Mac 2020 kepada 27 peratus pada Julai 2020)23 dengan penemuan serupa dilaporkan dalam kajian New York24, menunjukkan bahawa perubahan dalam pengurusan pesakit telah memberi kesan positif terhadap hasil buah pinggang dan kejadian AKI dalam kalangan pesakit COVID-19.
Ciri-ciri klinikal
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 peratus pesakit tanpa AKI seperti yang ditakrifkan oleh kriteria kreatinin serum KDIGO mempunyai hematuria, dan lebih 70 peratus mengalami proteinuria. Kehadiran keabnormalan urinalisis pada mereka yang tidak memenuhi definisi AKI mencadangkan kewujudan kecederaan buah pinggang tanpa perubahan akut yang ketara dalam fungsi buah pinggang. Sindrom Fanconi (dicirikan oleh proteinuria, kebocoran fosfat buah pinggang, hyperuricosuria, dan glikosuria normoglikemik) telah dilaporkan mendahului episod AKI25 (Rajah 2). Pembentangan ini adalah selaras dengan peringkat 1S cadangan baharu untuk pementasan AKI apabila bukti kecederaan buah pinggang wujud yang tidak dikesan oleh kreatinin dan kriteria pengeluaran air kencing26
Patofisiologi COVID-19 AKI
Patofisiologi AKI COVID-19 dianggap melibatkan tindak balas keradangan dan imun tempatan dan sistemik, kecederaan endothelial dan pengaktifan laluan pembekuan dan sistem renin-angiotensin31,35. Jangkitan virus langsung dengan tropisme buah pinggang virus juga telah dicadangkan tetapi masih menjadi kontroversi36.
Faktor tidak spesifik yang biasa berlaku pada pesakit kritikal, seperti pengudaraan mekanikal, hipoksia, hipotensi, output jantung rendah dan agen nefrotoksik, mungkin juga menyumbang kepada kecederaan buah pinggang dan/atau kemerosotan fungsi pada pesakit yang paling teruk terjejas (Kotak 1) .
Satu lagi analisis sampel biopsi buah pinggang daripada 17 pesakit dengan jangkitan SARS-CoV-2 dan kebanyakannya simptom COVID-19 yang ringan mengenal pasti AKI dan proteinuria dalam 15 dan 11 pesakit, masing-masing. Kecederaan tubular akut (n=14; 82 peratus ), glomerulopati runtuh (n=7; 41 peratus ) dan kecederaan endothelial atau mikroangiopati trombotik (n=6; 35 peratus ) adalah histologi yang paling biasa. dapatan41 (Jadual Tambahan 1). Pengesanan virus (menggunakan imunohistokimia untuk nukleokapsid-2 SARS-CoV dan hibridisasi in situ RNA) ialah sampel pesakit dalam negatif di mana ia dilakukan. Satu lagi siri dari Perancis menunjukkan kecederaan tiub dalam kohort yang paling teruk manakala patologi glomerular dihadkan kepada pesakit bukan ICU34. Daripada makluman, kebanyakan biopsi telah dilakukan beberapa minggu selepas bermulanya simptom-19 COVID, dan kebanyakannya gagal menunjukkan jangkitan SARS-CoV-2 yang ketara pada buah pinggang. Walaupun terdapat kebimbangan awal tentang metodologi dan tafsiran beberapa kajian awal yang melaporkan tropisme virus langsung buah pinggang36,42–44, satu kajian yang mengenal pasti dan mengasingkan SARS-CoV-2 daripada tisu buah pinggang post-mortem menunjukkan bahawa virus itu boleh mereplikasi dalam sel epitelium tiub buah pinggang primata bukan manusia, menunjukkan keupayaannya untuk menjangkiti sel buah pinggang45. Para penyelidik selanjutnya mengenal pasti bahawa 23 daripada 32 pesakit dengan AKI (72 peratus) menunjukkan RNA virus dalam tisu buah pinggang, manakala RNA virus dikenal pasti dalam hanya 3 daripada 7 (43 peratus) pesakit tanpa AKI. Satu lagi kajian bedah siasat yang melakukan microdissection buah pinggang daripada 6 pesakit COVID-19 mengenal pasti SARS-CoV-2 dalam petak buah pinggang yang berbeza, terutamanya dalam glomerulus43. RNA dan protein virus juga dikesan dalam buah pinggang dengan hibridisasi in situ dengan mikroskop confocal. Selain itu, zarah SARS-CoV-2 telah diperhatikan dalam sampel air kencing33,46,47 — penemuan yang sama ada mencerminkan pembebasan virus daripada sel epitelium tubul yang dijangkiti dan rosak atau penapisan serpihan virus, sebagai molekul tinggi berat SARS-CoV-2 (600kDa) seharusnya menghalangnya daripada ditapis melalui halangan penapisan glomerular yang utuh48. Oleh itu, banyak bukti kini menunjukkan bahawa SARS-CoV-2 boleh menjangkiti tisu buah pinggang; bagaimanapun, peranan langsung virus dalam pembangunan AKI masih belum disahkan.
Glomerulopati yang runtuh
Glomerulopati yang runtuh telah dilaporkan dalam beberapa pesakit dengan COVID-19 (Jadual Tambahan 1). Entiti ini telah disifatkan sebagai COVID-19-nefropati berkaitan (COVAN) dan nampaknya berlaku kebanyakannya pada pesakit yang mengalami simptom pernafasan bukan teruk COVID-19 dan AKI terpencil atau pada mereka yang mengalami proteinuria glomerular30,32, 34. Nota, glomerulopati yang runtuh sebelum ini telah diterangkan dalam konteks jangkitan virus lain, termasuk HIV parvovirus B19, sitomegalovirus, dan jangkitan virus Epstein-Barr. COVAN dikaitkan dengan genotip APOL1 berisiko tinggi dan telah diperhatikan kebanyakannya pada pesakit Hitam. Insiden sebenar glomerulopati runtuh dan sumbangannya kepada kegagalan buah pinggang dalam konteks COVID{11}} berbanding dengan kesan keadaan asas lain (contohnya, hipertensi atau CKD) tidak diketahui. Walaupun patofisiologi sebenar COVAN masih tidak diketahui, ia mungkin berkongsi mekanisme biasa dengan nefropati yang berkaitan dengan HIV, dengan kecederaan podosit melalui gangguan autophagy dan homeostasis mitokondria31.
Disfungsi endothelial dan pembekuan
Penanda bio pembekuan dan pengaktifan fibrinolisis (contohnya, fibrinogen dan D-dimer) telah berulang kali dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada pesakit dengan COVID-19. Kajian bedah siasat telah melaporkan insiden trombosis mikrovaskular dan makrovaskular sembilan kali ganda lebih tinggi dalam paru-paru pesakit dengan COVID-19 berbanding pesakit dengan radang paru-paru influenza49. Trombosis mikrovaskular dan makrovaskular sistemik dalam organ, termasuk buah pinggang, juga telah berulang kali dilaporkan dalam konteks COVID-19 (refs50–52). Banyak penyakit kritikal dikaitkan dengan kecederaan mikrovaskular dan endothelial tetapi SARS-CoV-2 dipercayai memberi kesan khusus kepada endothelium. Kajian bedah siasat telah melaporkan endothelin vaskular pada pesakit COVID-19 (refs49,53). Selain itu, penemuan daripada sekurang-kurangnya satu laporan menunjukkan jangkitan virus sel endothelial buah pinggang53; walau bagaimanapun, laporan itu menggunakan mikroskop elektronik untuk mengenal pasti unsur virus, yang tidak cukup spesifik, dan dengan itu bukti kukuh jangkitan virus langsung sel endothelial buah pinggang kurang. Walau bagaimanapun, peningkatan tahap biomarker plasma kecederaan endothelial (contohnya, E-selectin larut, sP-selectin, ANG2, sICAM1, dan antigen faktor von Willebrand) dan pengaktifan platelet (trombomodulin larut) dikaitkan dengan prognosis yang buruk54-56 . Keradangan mikrovaskular boleh mencetuskan pengaktifan endothelial, membawa kepada vasodilatasi, peningkatan kebolehtelapan vaskular, dan keadaan pro-trombotik57–59. Pengaktifan pelengkap — dibuktikan dengan peningkatan tahap pengedaran komponen pelengkap larut C5b–9 dan C5a dan oleh pemendapan tisu C5b–9 dan C4d dalam tisu paru-paru dan buah pinggang60–62 — boleh menggalakkan lagi keradangan dan laluan pembekuan dalam COVID-19. Pembebasan corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan daripada sel yang mengalami nekrosis mungkin menyumbang lagi kepada kecederaan endothelial dalam COVID-19 (rujuk.63). SARS-CoV-2 juga telah ditunjukkan untuk mengikat platelet melalui ACE2, yang membawa kepada pengaktifan platelet dan imunotrombosis64–66. Oleh itu, pengaktifan platelet mungkin mewakili pemain berpotensi dalam patofisiologi COVID-19 AKI67,68. Autoantibodi protrombotik yang beredar yang menyasarkan fosfolipid dan protein pengikat fosfolipid juga telah dilaporkan69. Dalam kohort 172 pesakit yang dirawat di hospital dengan COVID-19, titer antibodi protrombotik yang lebih tinggi dikaitkan dengan eGFR yang lebih rendah. Kajian in vitro mengesahkan autoantibodi sebagai pemacu pengaktifan sel endothelial, yang berpotensi menyumbang kepada kesan keradangan trombo yang diperhatikan dalam COVID yang teruk-19 (rujuk.70).
Walau bagaimanapun, mikrotrombi dan mikrotrombi telah diperhatikan secara tidak konsisten dalam buah pinggang pesakit yang telah meninggal dunia dengan COVID-19, atau hanya melibatkan sebahagian kecil kapilari buah pinggang. Kajian autopsi kecil dari New York, Amerika Syarikat, memerhatikan mikroangiopati trombotik dalam glomeruli hanya dalam 1 daripada 7 kes51. Satu lagi siri sampel biopsi buah pinggang daripada 17 pesakit dengan simptom COVID-19 ringan mengenal pasti bukti kecederaan sel endothelial glomerular akut dalam 6 pesakit, yang kebanyakannya menunjukkan ciri makmal mikroangiopati trombotik41. Nota, tiada bukti kecederaan vaskular peritubular diperhatikan dalam kajian itu. Neutrofil dan perangkap ekstraselular neutrofil - kerap diagregatkan dengan platelet - telah diperhatikan dalam banyak organ termasuk buah pinggang, walaupun terdapat sporadis virus pada histologi, mencadangkan peranan keradangan dalam perkembangan trombi intravaskular71. Kes trombosis arteri renal juga telah dilaporkan secara anekdot72,73. Akhir sekali, pesakit yang menghidap COVID{11}} yang teruk sering mengalami komplikasi yang berkaitan dengan disfungsi endothelial kronik, seperti hipertensi atau diabetes, yang dikaitkan dengan penurunan aktiviti sintase nitrik oksida endothelial dan bioavailabiliti nitrik oksida — vasodilator utama dan faktor antitrombotik74 .
Keradangan.Pembebasan mediator keradangan yang dipertingkatkan oleh sel-sel buah pinggang imun dan pemastautin berkemungkinan menjadi mekanisme utama kerosakan tisu pada pesakit dengan COVID-19. Pengantara keradangan, seperti TNF dan FAS, boleh mengikat kepada reseptor khusus mereka yang dinyatakan oleh sel epitelium endothelial dan tubul renal yang menyebabkan kecederaan langsung76,77. Interaksi sedemikian telah diperhatikan dalam model eksperimen sepsis dan disokong oleh pengukuran paras sitokin plasma pada pesakit dengan AKI78 yang berkaitan dengan sepsis, walaupun peranan mereka dalam AKI-19 COVID masih belum ditunjukkan dengan jelas.
Interferon.Kajian lain telah menunjukkan peranan penting untuk tindak balas interferon jenis I dalam menyekat replikasi virus dan mengawal selia tindak balas imun dalam konteks COVID-19. Bukti yang ada menunjukkan bahawa jangkitan SARS-CoV-2 boleh menyebabkan penindasan pembebasan interferon; lebih-lebih lagi, pesakit yang dirawat dengan interferon menunjukkan pelepasan virus yang lebih baik dengan pengurangan serentak dalam tahap IL-6 dan protein C-reaktif79. Satu kajian menunjukkan bahawa pesakit dengan ralat bawaan jenis I imuniti interferon dan tahap serum IFN yang sangat rendah (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
Pelengkap.Tindak balas imun semula jadi terhadap jangkitan virus melibatkan pengaktifan lata pelengkap; bagaimanapun, pengaktifannya yang berterusan dan tidak terkawal boleh menggalakkan proses keradangan yang menyebabkan kecederaan tisu. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, paras plasma C5b–9 dan C5a larut adalah lebih tinggi pada pesakit dengan COVID-19 berbanding dalam kawalan sihat, terutamanya bagi mereka yang mempunyai penyakit yang teruk62. Komponen pelengkap mungkin bertindak bersama dengan faktor lain untuk mencetuskan keradangan, pembekuan dan kerosakan endothelial. Beberapa kajian telah menunjukkan pengaktifan lata pelengkap dalam organ yang berbeza, termasuk buah pinggang, pada pesakit COVID-19. Satu kajian mengesan C3c dan C3d dalam arteri renal dan kapilari glomerular, C3d dalam petak tiub, dan kompleks serangan membran C5b-9 dalam kapilari peritubular, arteriol buah pinggang, dan membran bawah tanah tiub60. Satu lagi kajian yang diterbitkan dalam bentuk pracetak mengenal pasti deposit pelengkap dalam sel dan salur epitelium tiub, dengan hanya pewarnaan C5b-9 ringan dalam glomeruli61. Penemuan ini mencadangkan pengaktifan lektin dan laluan klasik dalam kapilari peritubular dan arteri renal, manakala laluan alternatif mungkin mempunyai peranan yang lebih menonjol dalam mengantar kerosakan tiub60.
Pengaktifan pelengkap nampaknya mempunyai peranan utama dalam-19-disfungsi endothelial yang berkaitan dengan COVID: C5a boleh mengikat secara langsung pada reseptornya C5aR pada sel endothelial, mendorong regulasi faktor tisu (TF) dan kehilangan trombomodulin. Proses-proses ini mendorong pembekuan, eksositosis P-selectin, dan pembentukan multimer faktor von Willebrand ultra-besar, yang membawa kepada peningkatan lekatan dan pengagregatan platelet. C5b-9 juga menyumbang kepada disfungsi endothelial, peningkatan kebolehtelapan vaskular, dan mencetuskan keradangan dan pembekuan87,88. Selain itu, pengikatan C5a kepada C5aR pada sel epitelium tubul menggalakkan metilasi DNA gen yang terlibat dalam penuaan selular, dengan itu berpotensi mempromosikan ketekunan dan perkembangan AKI ke arah CKD disebabkan oleh pengaktifan proses pro-fibrotik89. Bersama-sama, penemuan ini mencadangkan bahawa COVID{13}} boleh dianggap sebagai penyakit radang trombo dan sekatan lata pelengkap boleh menjadi pilihan terapeutik yang berpotensi untuk mengehadkan AKI yang berkaitan dengan COVID, kegagalan berbilang organ dan keterukan penyakit90. Selaras dengan cadangan ini, kajian kohort kecil pesakit hemodialisis dengan COVID{17}} mengenal pasti paras plasma C3a dan C5a yang tinggi sebelum perkembangan penyakit yang teruk, menunjukkan bahawa pengaktifan pelengkap mendahului simptom yang teruk91.
Kekebalan adaptif.Beberapa kajian menunjukkan bahawa imuniti adaptif yang tidak mencukupi juga boleh menyumbang kepada hasil yang buruk dalam COVID-19, dengan limfopenia CD4 plus dan CD8 plus T mewakili ciri tipikal bentuk COVID yang paling teruk-19 (rujuk.92). Kehabisan sel dendritik plasmacytoid (sumber utama IFN ), eosinofil, dan sel pembunuh semulajadi juga telah dilaporkan93. Selain itu, faktor nuklear erythroid 2-faktor berkaitan 2 (NRF2) dan komponen isyarat hilirannya juga ditindas dalam sampel biopsi paru-paru daripada pesakit COVID-19 (rujuk.94). NRF2 ialah faktor transkripsi yang mengawal tindak balas antioksidan selular. Ia biasanya dikekalkan dalam keadaan tidak aktif dalam sitosol dengan mengaitkan dengan protein perencatnya Kelch-like ECH-related protein 1 (KEAP1) tetapi sebagai tindak balas kepada tekanan oksidatif, seperti yang diperhatikan dalam jangkitan virus, KEAP1 dinyahaktifkan dan NRF2 dibebaskan. , mendorong gen responsif NRF{18}}untuk melemahkan kematian sel akibat tekanan. Fungsi-fungsi ini menunjukkan bahawa NRF2 boleh bertindak sebagai pengawal selia utama kerosakan tisu semasa jangkitan - teori yang disokong oleh penemuan bahawa ubat agonis NRF2 boleh mendorong aktiviti antivirus melalui mekanisme bebas interferon94, dan mencadangkan bahawa pendekatan yang sama mungkin mempunyai nilai dalam rawatan. daripada COVID-19. Cadangan bahawa pengaktifan NRF2 mungkin mempunyai peranan perlindungan dalam COVID-19 AKI pada masa ini adalah spekulatif; walau bagaimanapun, data daripada AKI eksperimen dalam tetapan lain menyokong hipotesis ini. Dalam model tetikus kecederaan reperfusi iskemia, contohnya, penambahan ekspresi khusus sel T NRF2 memberikan perlindungan fungsi dan histologi buah pinggang, dikaitkan dengan tahap TNF, IFN dan IL yang lebih rendah-17 (rujuk.95) . Sebaliknya, kekurangan NRF2 meningkatkan kerentanan kepada kecederaan tisu iskemia dan nefrotoksik, menyokong peranan untuk faktor transkripsi ini sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi96.
Kekebalan humoral.Dari segi imuniti humoral, telah diperhatikan bahawa pesakit dengan COVID-19 boleh mempamerkan tindak balas fenotip berbeza yang dicirikan oleh penurunan bilangan sel B memori yang beredar atau peningkatan dalam plasmablas yang beredar, seperti yang juga ditunjukkan untuk jangkitan virus lain seperti Ebola97 . Induksi tindak balas antibodi khusus dengan komponen IgG yang mencukupi www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: secara amnya penting untuk mengawal jangkitan virus; walau bagaimanapun, dalam konteks COVID-19, imunosenescence mungkin membawa kepada keletihan sel T dan kepada pengeluaran autoantibodi khusus tisu yang menyimpang. Seperti yang dilaporkan untuk autoantibodi anti interferon, imunosenescence ini mungkin mendasari tindak balas autoimun yang diarahkan terhadap bentuk larut ACE2 (sACE2). sACE2, yang terdapat dalam darah dan dalam cecair ekstraselular, dianggap bertindak sebagai reseptor tiruan dan molekul penyahaktif untuk SARS-CoV-2, seperti yang telah diterangkan untuk reseptor larut lain untuk virus patogen lain98. Walau bagaimanapun, pertalian tinggi protein lonjakan SARS-CoV-2 untuk ACE2 mungkin membawa kepada pembentukan kompleks SARS-CoV-2–sACE2 dan kepada pembangunan autoantibodi anti-ACE2 yang mungkin menyasarkan tisu ACE2 — reseptor yang membenarkan kemasukan virus ke dalam sel — mencipta lesi seperti vaskulitis selepas fasa infektif awal virus99,100. Oleh itu, walaupun menyasarkan ACE2 mungkin berguna pada peringkat awal penyakit untuk mencegah pengambilan virus oleh sel (dibincangkan kemudian), kehadiran autoantibodi sasaran ACE2-selepas fasa infektif mungkin berbahaya dan mengakibatkan kerosakan organ.
Laporan tindak balas autoantibodi IgM terhadap ACE2 memberikan sokongan lanjut untuk tanggapan bahawa COVID-19 boleh dikaitkan dengan tindak balas autoimun yang mantap. IgM anti-ACE2 yang telah dimurnikan boleh mengaktifkan komponen pelengkap dalam sel endothelial — penemuan disokong oleh analisis histologi tisu paru-paru bedah siasat, dan menyerlahkan patologi angiosentrik penyakit yang teruk101. Sebagai makluman, pengeluaran IgM anti-ACE2 telah dikaitkan dengan tindak balas IgG protein anti-SARS-CoV{10}} yang teguh, mencadangkan kehadiran tindak balas IgM anti-idiotaip yang bertindak balas silang dengan ACE2 (rujuk.100). Memandangkan ekspresi luas ACE2 dalam organ yang berbeza termasuk buah pinggang, peranan untuk autoantibodi anti-ACE2 dalam patogenesis COVID{18}} tidak boleh dikecualikan, di mana pengeluaran autoantibodi boleh menyebabkan ketidakseimbangan dalam nisbah ACE kepada ACE2 (kerana ACE2 ialah pengawal selia negatif ACE), mengakibatkan edema tisu, keradangan dan kerosakan semakin teruk102. Walau bagaimanapun, teori ini adalah spekulatif pada masa ini dan masih perlu disahkan. Tambahan pula, homologi antara reseptor mungkin membawa kepada kereaktifan silang antara reseptor ACE2 dan ACE103. Akhir sekali, bukti peranan autoimun dalam patogenesis COVID-19 disediakan oleh kajian yang menggunakan teknik penemuan autoantibodi berdaya tinggi yang dipanggil pemprofilan antigen ekstraselular pantas, yang menunjukkan penghasilan autoantibodi yang ditujukan kepada pelbagai ekstraselular dan dirembeskan. protein berkaitan imun atau khusus tisu104–106.
Peranan sindrom ribut sitokin
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) dan ARDS bukan COVID (mendekati 10,000 pg/ml dalam sindrom pelepasan sitokin)112. Pemerhatian ini disokong oleh meta-analisis, yang mendedahkan bahawa paras IL-6 dalam COVID yang teruk-19 adalah lebih rendah daripada pesakit dengan sepsis, renjatan septik atau ARDS112 hiperradang. Begitu juga, kajian dari Belanda yang membandingkan tahap sitokin pro-radang (IL-6, IL-8 dan TNF) dalam pesakit kritikal dengan COVID-19 dengan pesakit kritikal yang lain. individu113 menunjukkan bahawa kepekatan sitokin yang beredar adalah lebih rendah pada pesakit COVID{15}} berbanding pesakit dengan sepsis bakteria dan serupa dengan pesakit kritikal yang lain. Walau bagaimanapun, pesakit dengan ARDS yang berkaitan dengan COVID{16}}mempunyai skor APACHE2 yang lebih rendah berbanding pesakit dengan keadaan lain, menunjukkan tahap keterukan penyakit kritikal yang lebih rendah. Penemuan ini menunjukkan bahawa COVID-19 mungkin tidak dicirikan oleh CSS dan peranannya dalam pembangunan COVID-19 AKI boleh dipersoalkan. Seperti yang dibincangkan kemudian, cadangan ini mempunyai implikasi penting untuk penggunaan teknik pembersihan darah extracorporeal. Yang penting, pengecualian peranan patogenik untuk CSS tidak mengecualikan peranan keradangan serantau dalam kepatogenisitas COVID-19, yang disokong oleh bukti tahap tinggi biomarker inflamasi reaktan fasa akut, seperti C-reaktif protein, pada pesakit COVID-19 (rujuk.112).
ACE2 dan sistem renin-angiotensin
Walaupun ACE2 dianggap sebagai reseptor klasik yang mana SARS-CoV-2 mendapat kemasukan ke dalam sel, kajian yang diterbitkan dalam bentuk pracetak mengenal pasti molekul kecederaan buah pinggang 1 (KIM1; juga dikenali sebagai domain mucin immunoglobulin sel T 1) sebagai reseptor alternatif untuk SARS-CoV-2 dalam sel epitelium tubul114. Sel buah pinggang juga mengekspresikan trans-membrane protease serine 2 (TMPRSS2) — enzim yang secara proteolitik membelah ACE2 dan penting untuk kemasukan virus43,115. TMPRSS2 berkolokalisasi ke petak buah pinggang yang berbeza, walaupun ekspresinya paling besar dalam tubul distal, manakala ACE2 kebanyakannya dinyatakan dalam tubul proksimal116–118
Selain mengantara kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam sel, ACE2 bertindak sebagai enzim dalam sistem renin-angiotensin, memetabolismekan angiotensin II dengan membelah peptida terminal untuk membentuk angiotensin(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1–7) secara amnya menentang tindakan angiotensin II, yang termasuk pengaktifan endothelium dan platelet, vasokonstriksi, dan pembebasan sitokin pro-radang. Berikutan pengikatan SARS-CoV-2 kepada ACE2 manusia, ACE2 dianggap kurang dikawal121, membawa kepada peningkatan tahap angiotensin II dan penurunan Ang(1–7)122–124. Cadangan ini adalah selaras dengan penurunan yang diperhatikan dalam paras plasma angiotensin II yang diperhatikan pada pesakit dengan COVID-19 selepas pentadbiran sACE2 manusia rekombinan, yang, seperti sACE2 endogen, boleh bertindak sebagai reseptor tiruan untuk mengikat dan mengasingkan SARS -CoV-2 (rujuk.125). sACE2 manusia rekombinan juga membawa kepada pengurangan ketara dalam IL-6 dan IL-8 (rujuk.125). Paras plasma Ang1 dan Ang(1–7) yang lebih rendah turut dilaporkan pada pesakit dengan COVID-19 berbanding dengan kawalan sihat dan pesakit bukan ICU111.
Yang penting, walaupun dalam buah pinggang, pembentukan Ang(1-7) daripada angiotensin II kebanyakannya dimediasi oleh ACE2, pembentukan Ang(1-7) dalam plasma dan paru-paru dilaporkan sebahagian besarnya bebas daripadaACE2 (ref.126). Nota, tahap pengedaran sACE2 adalah sangat rendah110, yang, secara teori, menjadikan buah pinggang lebih sensitif terhadap aktiviti ACE2 berkenaan dengan keseimbangan angiotensin II dan Ang(1–7). Sama ada ketidakseimbangan antara angiotensin II dan Ang(1–7) mempunyai peranan langsung dalam pengaktifan endothelial dan COVID{14}} AKI kekal spekulatif pada masa ini59.
Polimorfisme dalam ACE2 telah diterangkan tetapi tiada maklumat wujud berkenaan dengan hubungannya dengan COVID-19 AKI127. Walaupun sesetengah polimorfisme ini mungkin meningkatkan kemasukan SARS-COV-2 ke dalam sel epitelium tubul, kajian masa depan harus meneroka sama ada perbezaan genetik ini dikaitkan dengan corak kecederaan tertentu.
Bersama-sama, data yang tersedia menunjukkan bahawa hubungan antara ACE2 dan angiotensin II menyumbang kepada kecederaan buah pinggang dalam COVID-19. Interaksi ini mungkin, walau bagaimanapun, bergantung pada keterukan penyakit dan sejauh mana ia mewakili tindak balas penyesuaian kepada kejutan, kerana tahap angiotensin II yang rendah mungkin dikaitkan dengan hasil yang buruk dalam pesakit kritikal128,129. Satu kajian kecil berpusat tunggal mengenai pesakit kritikal dengan COVID-19 menunjukkan perkaitan antara AKI dan peningkatan paras renin plasma, menunjukkan aktiviti angiotensin II yang rendah130. Perkaitan ini juga diperhatikan dalam tetapan penjagaan kritikal yang lain, seperti kejutan pengedaran atau pembedahan jantung akibat daripada defisit relatif angiotensin II, yang mendorong pembebasan renin melalui gelung maklum balas positif129,130. Kewujudan mekanisme serupa dalam COVID-19 dicadangkan oleh kehadiran paras angiotensin II yang lebih rendah pada pesakit COVID-19 dan ARDS berbanding pesakit dengan penyakit yang lebih ringan131.
Kesan penahanan penyekat sistem renin-angiotensin, seperti perencat enzim penukar angiotensin dan penyekat reseptor angiotensin, pada pesakit COVID-19 telah diperdebatkan secara mendalam tetapi nampaknya tidak menjejaskan hasil132,133. Kajian pada tikus menunjukkan bahawa pemberian captopril atau telmisartan membawa kepada penurunan dalam ekspresi ACE2 dalam membran buah pinggang terpencil, tanpa kesan ke atas aktiviti ACE2 dalam membran paru-paru terpencil, mencadangkan kesan berbeza pada buah pinggang dan paru-paru134. Tambahan pula, dalam percubaan terkawal rawak pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19, pemberhentian perencat sistem renin-angiotensin tidak memberi kesan kepada keterukan penyakit atau fungsi buah pinggang135.
Faktor bukan spesifik
Selain tindak balas khusus virus, patogenesis AKI dalam konteks COVID-19 berkemungkinan besar turut melibatkan faktor yang tidak khusus kepada virus tetapi merupakan sebahagian daripada tindak balas umum kepada penyakit kritikal atau rawatannya, termasuk hemodinamik. faktor, ketoksikan dadah, dan kesan sistem sokongan organ.
Perbincangan silang organ dan interaksi paru-paru buah pinggang. Crosstalk antara paru-paru dan buah pinggang telah dikenal pasti dalam penyakit kritikal; interaksi ini adalah kompleks dan terdiri daripada beberapa mekanisme yang diduga136 yang juga berkemungkinan wujud pada pesakit dengan COVID yang teruk-19 (rajah 1). Sebagai contoh, hipoksemia akut mungkin mengubah fungsi buah pinggang dan meningkatkan rintangan vaskular buah pinggang74,137, yang mungkin menyumbang kepada hipoperfusi buah pinggang138 dan kecederaan tiub akut139.
Selain itu, berikutan perkembangan AKI, peningkatan dalam tahap sitokin radang, seperti IL-6, akibat daripada pengurangan pembersihan buah pinggang dan peningkatan pengeluaran telah dilaporkan dan mungkin menyumbang kepada kegagalan pernafasan melalui crosstalk buah pinggang-paru128.
Pada pesakit dengan penyakit yang teruk, pengudaraan mekanikal boleh menyumbang kepada perkembangan AKI melalui proses pengantara imun dan kesan hemodinamik140. Pengudaraan mekanikal telah dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI dalam kalangan pesakit COVID-19. Dalam kohort pesakit veteran dengan COVID-19 di AS, AKI dikaitkan dengan penggunaan pengudaraan mekanikal yang lebih kerap (ATAU 6.46; 95 peratus CI 5.52–7.57)23. Sama ada perkaitan ini menggambarkan keterukan penyakit dan keradangan sistemik yang lebih tinggi atau kesan langsung daripada kesan pengudaraan mekanikal tidak pasti, tetapi ia berkemungkinan gabungan kedua-duanya.
Faktor hemodinamik. Perbincangan silang antara sistem kardiovaskular dan buah pinggang juga berkemungkinan menyumbang kepada AKI-19 COVID. Kes miokarditis akut yang jarang berlaku141,142 dan kecederaan miokardium143 telah diterangkan pada pesakit dengan COVID-19, yang berpotensi mengakibatkan gangguan fungsi jantung dan dengan itu berpotensi menjejaskan perfusi buah pinggang melalui penurunan output jantung atau melalui kesesakan vena renal144,145 . Seperti dalam bentuk ARDS yang lain, penggunaan tekanan akhir ekspirasi positif yang tinggi dan/atau volum pasang surut meningkatkan tekanan intratoraks, tekanan atrium kanan, dan beban selepas ventrikel kanan, dan boleh mengurangkan output jantung140. Disfungsi jantung sebelah kanan dan peningkatan tekanan vena boleh mengakibatkan peningkatan tekanan hidrostatik interstisial dan tiub dalam buah pinggang terkapsul, yang mengurangkan GFR bersih dan penghantaran oksigen ke buah pinggang146. Perkaitan yang diperhatikan antara pengudaraan mekanikal atau penggunaan vasopressor dengan risiko AKI seterusnya menunjukkan bahawa faktor hemodinamik menyumbang kepada COVID{11}} AKI5,147,148.
Nefrotoksin.Seperti semua pesakit yang berisiko menghidap AKI, pengawasan ubat berkenaan dengan potensi ubat nefrotoksik haruslah diutamakan. COVID-19 AKI dalam hal ini tidak berbeza dengan AKI daripada sebab lain. Khususnya, pemberian antibiotik seperti vankomisin dan aminoglikosida, terutamanya dalam konteks penyakit kritikal, boleh mempunyai peranan penting dalam etiologinya149,150. Pentadbiran nefrotoxin (contohnya, vankomisin, colistin dan aminoglycosides) juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko AKI pada pesakit dengan COVID-19 (rujuk.151).
Beberapa ketidakpastian wujud berkenaan dengan keselamatan antivirus yang digunakan untuk merawat COVID-19 pada pesakit AKI. Remdesivir ialah analog nukleotida yang menghalang RNA polimerase yang bergantung kepada RNA virus dan kebanyakannya dikumuhkan melalui buah pinggang. Walaupun bukti keberkesanannya telah dilaporkan oleh sesetengah orang, tidak semua kajian, penghantaran semula mungkin memberi kesan nefrotoksik melalui induksi kecederaan mitokondria dalam sel epitelium tubul renal. Ketoksikan buah pinggang ini berkemungkinan besar berlaku selepas pendedahan berpanjangan atau pada dos yang tinggi. Percubaan terkawal rawak terhadap 1,062 pesakit melaporkan masa pemulihan yang lebih singkat daripada simptom COVID-19 dengan penggunaan remdesivir — faedah yang diperhatikan terutamanya dalam kalangan pesakit yang dirawat lebih awal selepas permulaan simptom dan bukan pada pesakit kritikal152. Penurunan dalam eGFR diperhatikan dalam 14 peratus pesakit dalam kumpulan plasebo dan 10 peratus dalam kumpulan yang dirawat; bagaimanapun, pesakit dengan eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
Pengoksigenan membran extracorporeal. Dalam dua kohort berbilang pusat Eropah pesakit COVID-19, didapati bahawa 22 peratus dan 46 peratus pesakit yang menjalani pengoksigenan membran extracorporeal (ECMO) memerlukan KRT158,159. Mekanisme yang berpotensi ECMO boleh menyumbang kepada AKI termasuk kesesakan vena, risiko jangkitan sekunder yang lebih tinggi, hemolisis, pendarahan besar dan keradangan. Dalam satu kohort pesakit dengan COVID-19 yang memerlukan ECMO, pendarahan besar berlaku pada 42 peratus pesakit, hemolisis dalam 13 peratus , jangkitan kanula dalam 23 peratus dan radang paru-paru yang berkaitan dengan ventilator dalam 87 peratus 159.
Persamaan dengan AKI bukan COVID{1}}
Yang menarik ialah sejauh mana AKI yang berkaitan dengan sepsis dan AKI-19 COVID berkongsi persamaan. AKI berkaitan sepsis dicirikan oleh penurunan GFR, manakala aliran darah buah pinggang boleh lebih rendah atau lebih tinggi daripada kadar biasa160. Faktor yang menyumbang kepada AKI yang berkaitan dengan sepsis termasuk keradangan serantau, perubahan mikrovaskular, dan perubahan hemodinamik (termasuk shunting glomerular, pengaktifan maklum balas tubuloglomerular, dan peningkatan tekanan interstisial dan dengan itu intratubular)161,162. Corak molekul berkaitan kerosakan yang ditapis dan corak molekul berkaitan patogen dianggap sebagai pencetus keradangan interstisial melalui pengaktifan TLR2 dan TLR4 pada sempadan berus sel epitelium tubul proksimal163,164. Di samping itu, penyusupan glomerular leukosit dan pembentukan trombus intraglomerular menunjukkan kerosakan endothelial, dan dalam model haiwan, membawa kepada peningkatan kebolehtelapan halangan penapisan dan albuminuria165,166. Sitokin inflamasi juga menggalakkan pembebasan multimer faktor von Willebrand ultra-besar daripada sel endothelial dan menghalang pembelahan dan pembersihan agen pro-trombotik ini oleh metalloproteinase ADAMTS13 (ref.166). Mekanisme ini, digabungkan dengan kecederaan endothelial dan penumpahan glycocalyx oleh mediator inflamasi boleh meningkatkan kerentanan kapilari glomerular dan peritubular kepada pembentukan dan oklusi mikrotrombi, dan memanjangkan pendedahan sel epitelium tubul kepada keradangan dan hipoksia. Nota, histologi sampel buah pinggang post-mortem daripada pesakit dengan AKI yang berkaitan dengan sepsis menunjukkan keseluruhan kerosakan tiub dan glomerular yang agak sederhana walaupun terdapat kerosakan yang mendalam pada fungsi buah pinggang165,167,168. Pemisahan relatif antara kerosakan tisu dan fungsi buah pinggang yang diubah secara meluas adalah konsisten dengan penemuan dalam AKI-19 COVID. Oleh itu, perbezaan utama antara AKI-19 COVID dan jenis sepsis lain, termasuk sepsis virus169, nampaknya adalah penemuan zarah virus yang tidak konsisten dalam sel epitelium digabungkan dengan perubahan vaskular yang lebih ketara dalam AKI-19 COVID. Walau bagaimanapun, potensi sumbangan jangkitan virus dan perubahan vaskular kepada disfungsi buah pinggang masih belum difahami sepenuhnya.
ARDS ialah komplikasi COVID yang teruk-19. dan pembebasan sistemik mediator pro-radang, seperti perencat pengaktif plasminogen-1, IL-6 dan reseptor TNF larut, telah dikaitkan dengan perkembangan AKI pada pesakit bukan COVID{{5 }} ARDS170,171 dan proses yang serupa berkemungkinan besar dikaitkan dengan perkembangan AKI pada pesakit dengan COVID-19. Di samping itu dan seperti yang dinyatakan sebelum ini, faktor lain yang dikaitkan dengan ARDS, termasuk hipoksemia, yang boleh meningkatkan rintangan vaskular buah pinggang172, dan tekanan vena pusat yang tinggi145, akibat kegagalan jantung sebelah kanan, tekanan intratoraks yang tinggi, atau trombi vaskular pulmonari, boleh menyebabkan kepada peningkatan tekanan hidrostatik interstisial dan tiub dalam buah pinggang terkapsul, menjejaskan perfusi buah pinggang dan GFR.
Implikasi untuk penyelidikan dan terapi
Model penyakit yang berpusat di sekitar keradangan serantau, trombosis Immuno, patologi vaskular, dan potensi ketoksikan buah pinggang virus langsung mempunyai implikasi penting untuk pencarian berterusan untuk terapeutik173 (Kotak 2).
Strategi bukan khusus buah pinggang
Beberapa langkah bukan khusus buah pinggang dijangka menjejaskan hasil buah pinggang, terutamanya dalam konteks cakap silang organ. Walaupun intubasi liberal awal dan pengudaraan mekanikal telah dianjurkan pada peringkat awal pandemik, pendekatan yang lebih ketat kini biasanya digunakan. Mengehadkan tanda-tanda untuk pengudaraan invasif dan oleh itu mengehadkan kecederaan paru-paru yang disebabkan oleh ventilator dan akibat tahap tinggi tekanan ekspirasi akhir yang positif mungkin telah menyumbang kepada penurunan kadar AKI sepanjang tempoh pandemik23,174. Menterjemahkan cerapan daripada ARDS bukan COVID kepada ARDS berkaitan COVID, termasuk strategi untuk mengelakkan kekurangan cecair yang berlebihan dan beban cecair yang berlebihan, juga berkemungkinan memberikan perlindungan buah pinggang dalam COVID-19.
Seperti yang dibincangkan sebelum ini, keradangan serantau mungkin mempunyai peranan penting dalam patogenesis korvid-19. Selaras dengan cadangan ini, meta-analisis prospektif yang dilakukan oleh kumpulan kerja WHO mengenal pasti perkaitan antara penggunaan glukokortikoid dan 28-hari yang lebih rendah
kematian dalam pesakit kritikal dengan COVID{{0}} (rujuk.175). Percubaan PEMULIHAN yang diterbitkan kemudiannya menunjukkan bahawa penggunaan dexamethasone menyebabkan 28-kematian hari yang lebih rendah pada pesakit dengan COVID-19 yang memerlukan pengudaraan atau oksigen176. Dalam kalangan pesakit yang tidak memerlukan KRT secara rawak, mereka yang menerima deksametason kurang berkemungkinan daripada mereka dalam kumpulan kawalan untuk menerima KRT (4.4 peratus berbanding 7.5 peratus , RR 0.61; 95 peratus CI 0 .48–0.76) mencadangkan kesan perlindungan dexamethasone pada buah pinggang. Tocilizumab ialah antibodi monoklonal reseptor anti-IL{17}} rekombinan yang menghalang pengikatan{18}} dan reseptornya dan dengan itu menyekat isyarat IL-6 dan keradangan yang berkaitan177. Keputusan awal daripada percubaan RECOVERY mencadangkan bahawa pemberian tocilizumab kepada pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19, hipoksia dan bukti keradangan meningkatkan kelangsungan hidup dan peluang keluar dari hospital pada 28 hari. Tambahan pula, laporan awal menunjukkan pengurangan ketara dalam keperluan untuk KRT, mencadangkan kesan berfaedah tocilizumab dalam mencegah AKI dan/atau menggalakkan pemulihan buah pinggang.178.
Terapi interferon ialah salah satu pendekatan yang paling menjanjikan untuk meningkatkan pembersihan virus pada peringkat awal COVID-19. Walau bagaimanapun, walaupun ujian intervensi kecil telah melaporkan hasil yang menggalakkan dengan terapi interferon, ujian yang lebih mantap diperlukan179,180. Nota, dan seperti yang dinyatakan sebelum ini, berhati-hati diwajibkan pada populasi yang berisiko runtuh glomerulopati memandangkan peranan interferon dalam kecederaan podosit32. Penggunaan terapi plasma pemulihan setakat ini tidak disokong oleh bukti yang ada. Kebimbangan keselamatan yang berpotensi juga telah timbul disebabkan kehadiran autoantibodi yang beredar terhadap interferon jenis I yang boleh terdapat dalam plasma dan dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk181. Insiden kejadian mikrotrombotik dan makrotrombotik yang tinggi serta demonstrasi trombi mikrovaskular dalam sesetengah pesakit COVID-19 memerlukan pemahaman yang lebih baik tentang strategi antikoagulasi dalam tetapan ini; namun, potensi kesan strategi ini terhadap COVID AKI tidak diketahui.
Seperti yang dinyatakan sebelum ini, CSS tidak diperhatikan dalam kebanyakan pesakit dengan COVID-19 dan penemuan histologi menunjukkan tindak balas keradangan yang kompleks, menjadikan penyingkiran sitokin ekstra-korporeal tidak mungkin lebih baik daripada ubat-ubatan anti-radang dari segi meningkatkan hasil buah pinggang dalam sebahagian besar pesakit. Kadar AKI yang memerlukan KRT dalam kalangan pesakit yang menghidap COVID yang teruk-19 berbeza antara 5 peratus dan 21 peratus — kejadian yang serupa dengan yang diperhatikan dalam penyakit kritikal lain16. Walaupun tiada percubaan telah menyiasat secara khusus kesan pemasaan KRT dalam COVID-19, ujian dalam penetapan penyakit kritikal bukan COVID telah menunjukkan bahawa penggunaan KRT secara liberal tidak meningkatkan kelangsungan hidup tetapi dikaitkan dengan peningkatan risiko kesan buruk. dan penggunaan sumber182,183. Penggunaan KRT secara konservatif juga sangat relevan dalam keadaan pandemik di mana sumber kritikal seperti kemudahan dialisis boleh dihadkan.
Strategi khusus untuk-19 AKI COVID
Strategi khusus untuk rawatan atau pencegahan COVID AKI pada masa ini kurang. Bagi penyakit kritikal lain, pemahaman patofisiologi COVID AKI dihadkan oleh kesukaran untuk mengakses tisu buah pinggang dan menilai hemodinamik buah pinggang pada manusia. Percubaan untuk memodelkan COVID-19 dalam haiwan telah mencabar, kebanyakannya disebabkan oleh ciri-ciri interspesies. Contohnya, SARS-CoV-2 tidak dapat menggunakan ACE2 tetikus atau tikus dengan berkesan untuk kemasukan virus ke dalam sel. Beberapa strategi telah dibangunkan untuk mengatasi masalah ini, termasuk pengubahsuaian protein spike virus untuk membolehkan pengikatan pada tetikus ACE2 atau penjanaan tikus diubah suai secara genetik yang mengekspresikan ACE2 manusia (refs184,185). Walau bagaimanapun, perbezaan dalam tahap ekspresi tisu ACE2 manusia mungkin mengehadkan penggunaan model genetik ini untuk meneroka jangkitan virus pada tisu buah pinggang. Di samping itu, model ini sering gagal menyebabkan penyakit yang teruk, termasuk manifestasi kerosakan organ ekstrapulmonari, termasuk buah pinggang. Begitu juga, kerosakan buah pinggang mahupun jangkitan virus sel buah pinggang tidak dikesan dalam model hamster COVID-19 (rujuk.184). Spesies lain juga telah digunakan untuk memodelkan COVID-19, termasuk primata bukan manusia, tetapi untuk pengetahuan kami kerosakan buah pinggang masih belum diterokai dalam ini.
Akhir sekali, interaksi khusus antara SARS-CoV-2 dan ACE2 memerlukan penyiasatan khusus. Jika kerosakan buah pinggang disebabkan oleh kemasukan virus terus ke dalam sel buah pinggang, penyekatan ACE2 mungkin mengehadkan jangkitan tisu dan kerosakan seterusnya. Selaras dengan cadangan ini, pentadbiran sACE2 manusia rekombinan menghalang jangkitan SARS-CoV-2 organoid saluran darah manusia yang direka bentuk dan organoid buah pinggang manusia186. Penggunaannya kini sedang disiasat dalam keadaan klinikal125,187,188.
Kesimpulan
Kecederaan tubular akut nampaknya merupakan kejadian biasa pada pesakit dengan AKI COVID-19, tetapi selalunya ringan, walaupun fungsi buah pinggang mengalami perubahan yang teruk. Kecederaan endothelial, trombi mikrovaskular, keradangan tempatan dan penyusupan sel imun telah berulang kali diperhatikan pada pesakit dengan AKI-19 COVID; walau bagaimanapun, perbezaan dan persamaan dalam patofisiologi AKI-19 COVID dan AKI yang tidak berkaitan sepsis COVID masih belum dapat dipastikan. Insiden tinggi trombi dan pembekuan intravaskular mungkin satu perbezaan yang ketara. Memandangkan interaksi antara paru-paru dan buah pinggang, rawatan dan strategi yang menghalang perkembangan penyakit dan keperluan untuk pengudaraan mekanikal berkemungkinan besar untuk melindungi buah pinggang. Keradangan serantau menyumbang kepada-19-kecederaan organ berkaitan COVID; selaras dengan mekanisme kecederaan organ ini, data yang tersedia menunjukkan bahawa steroid dan antagonis reseptor IL-6 mungkin menjanjikan dalam mencegah AKI yang teruk, walaupun kerja lanjut diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini dan menilai kesannya terhadap pemulihan buah pinggang. Jangkitan virus langsung sel-sel buah pinggang telah diperhatikan dalam beberapa kohort, termasuk dalam analisis sampel tisu yang diambil beberapa minggu selepas permulaan penyakit. Walau bagaimanapun, peranan jangkitan virus langsung dalam perkembangan AKI masih menjadi kontroversi. Daripada makluman, tindak balas interferon jenis I terjejas dalam pesakit teruk dengan COVID-19 telah dilaporkan dan mungkin menyumbang kepada pembersihan virus yang tidak berkesan daripada sel buah pinggang dalam subset pesakit. Walau bagaimanapun, nefropati yang runtuh pada pesakit dengan COVID{10}} nampaknya dikaitkan dengan genotip APOL1 berisiko tinggi dan mungkin melibatkan laluan patogen yang dikaitkan dengan kecederaan podosit pengantara interferon. Walaupun memajukan cerapan tentang proses yang mendasari kecederaan buah pinggang dalam COVID-19, bagaimanapun, strategi terapeutik yang menyasarkan buah pinggang secara khusus adalah kurang. sACE2 rekombinan manusia telah ditunjukkan dapat mencegah jangkitan virus sel buah pinggang secara in vitro dan mungkin mewakili rawatan khusus yang menjanjikan untuk AKI-19 COVID pada masa hadapan.
Rujukan
1. Guan, W.-J. et al. Ciri klinikal penyakit coronavirus 2019 di China. N. Inggeris. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).
2. Batlle, D. et al. Kecederaan buah pinggang akut dalam COVID-19: bukti patofisiologi yang berbeza muncul. J.Am. Soc. Nephrol. 31, 1380–1383 (2020).
3. Cheng, Y. et al. Penyakit buah pinggang dikaitkan dengan kematian pesakit di hospital dengan COVID-19. Buah Pinggang Int. 97, 829–838 (2020).
4. Cheng, Y. et al. Insiden, faktor risiko dan prognosis kecederaan buah pinggang akut pada pesakit dewasa dengan Penyakit Koronavirus 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394–1402 (2020).
5. Hirsch, JS et al. Kecederaan buah pinggang akut pada pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19. Buah Pinggang Int. 98, 209–218 (2020).
6. Mohamed, MMB et al. Kecederaan buah pinggang akut yang dikaitkan dengan Penyakit Coronavirus 2019 di bandar New Orleans. Buah pinggang360 1, 614–622(2020).
7. Cummings, MJ et al. Epidemiologi, kursus klinikal dan hasil orang dewasa yang sakit kritikal dengan COVID-19 di New York City: kajian kohort prospektif. Lancet 395, 1763–1770 (2020).
8. Ng, JH et al. Hasil dalam kalangan pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 dan kecederaan buah pinggang akut. Am. J. Buah Pinggang Dis. 77, 204–215.e1 (2021).
9. Gupta, S. et al. AKI dirawat dengan terapi penggantian buah pinggang dalam pesakit kritikal dengan COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161–176 (2021).
10. Carlson, N. et al. Peningkatan kerentanan kepada COVID-19 dalam penyakit buah pinggang kronik. J. Pelatih. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).
11. Williamson, EJ et al. Faktor yang dikaitkan dengan-19-kematian berkaitan COVID menggunakan OpenSAFELY. alam semula jadi. 584, 430–436 (2020).
12. Cantaluppi, V. et al. Seruan bertindak untuk menilai rizab fungsi buah pinggang pada pesakit dengan COVID-19. Am. J. Physiol. Fisiol buah pinggang. 319, F792–F795 (2020).
13. Peng, S. et al. Kecederaan buah pinggang akut awal berbanding lewat dalam kalangan pesakit COVID-19 — kajian berbilang pusat dari Wuhan, China. Nephrol. Dail. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).
14. Portolés, J. et al. Penyakit buah pinggang kronik dan kecederaan buah pinggang akut dalam wabak COVID{1}} Sepanyol. Nephrol. Dail. Transpl. 35, 1353–1361 (2020).
15. Russo, E. et al. Penyakit buah pinggang dan kematian semua sebab dalam pesakit COVID-19 dimasukkan ke hospital di Genoa, Itali Utara. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).
16. Fu, EL et al. Kecederaan buah pinggang akut dan terapi penggantian buah pinggang dalam COVID-19: semakan sistematik dan meta-analisis. Clin. Buah pinggang J. 13, 550–563 (2020).
17. Argenziano, MG et al. Pencirian dan kursus klinikal 1000 pesakit dengan COVID-19 di New York: siri kes retrospektif. BMJ 369, m1996 (2020).
18. Pei, G. et al. Penglibatan buah pinggang dan prognosis awal pada pesakit dengan COVID{1}} pneumonia. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).
19. Chan, L. et al. AKI dalam pesakit dimasukkan ke hospital dengan COVID-19. J.Am. Soc. Nephrol. 32, 151–160 (2021).
20. Heung, M. et al. Corak pemulihan kecederaan buah pinggang akut dan risiko CKD seterusnya: analisis Data Pentadbiran Kesihatan Veteran. Am. J. Buah Pinggang Dis. 67, 742–752 (2016).
