(Bahagian I) Peranan Asid Arakidonik Dan Metabolitnya dalam Manifestasi Biologi Dan Klinikal Sindrom Nefrotik Idiopatik
Mar 26, 2022
Abstrak: Kajian mengenai peranan asid arakidonik (AA) dan metabolitnya dalampenyakit buah pinggangadalah terhad, dan ini terpakai khususnya kepada sindrom nefrotik idiopatik (INS). adalah salah satu penyakit glomerular yang paling kerap berlaku pada zaman kanak-kanak; ia dicirikan oleh disfungsi T-limfosit, perubahan tahap faktor pro-dan anti-koagulan, dan peningkatan kiraan dan pengagregatan platelet, yang membawa kepada trombofilia. AA dan metabolitnya terlibat dalam beberapa proses biologi. Di sini, kami menerangkan bidang utama di mana ia mungkin memainkan peranan penting, terutamanya yang berkaitan dengan kesannya terhadapbuah pinggangdan mekanisme yang mendasari INS.AA dan metabolitnya mempengaruhi kecairan dan kebolehtelapan membran sel, memodulasi aktiviti dan pembekuan platelet, mengawal aktiviti dan keradangan limfosit, memelihara kebolehtelapan penghalang glomerular, mempengaruhi fisiologi podosit, dan memainkan peranan dalambuah pinggangfibrosis. Kami juga memberikan cadangan mengenai langkah pemakanan yang dapat mencegah ketidakseimbangan antara asid arakidonik dan asid linoleik sebatian ibu bapanya, untuk mengatasi keadaan keradangan yang mencirikan banyak penyakit buah pinggang. Atas dasar ini, kajian AA dalampenyakit buah pinggangmuncul sebagai medan penting untuk diterokai, dengan kemungkinan hasil yang relevan di peringkat biologi, pemakanan dan farmakologi, dalam perspektif akhir untuk AA memodulasi manifestasi klinikal INS.
Kata kunci:buah pinggang; asid arakidonik; sindrom nefrotik; penyakit buah pinggang; fibrosis buah pinggang
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI PENYAKIT BUAH PINGGANG/PINGGANG
1. Pengenalan Sindrom nefrotik idiopatik (INS) adalah salah satu penyakit glomerular yang paling kerap berlaku pada zaman kanak-kanak [1]. Ia dicirikan oleh proteinuria, yang disebabkan oleh kerosakan podosit, hypoalbuminemia, hiperlipidemia, dan edema [1]. Walaupun punca sebenar kerosakan podosit masih belum difahami sepenuhnya [1], diketahui umum bahawa hiperlipidemia berkaitan dengan kehilangan protein pengangkutan melalui kencing, yang membawa kolesterol bebas, dan akibat peningkatan pampasan dalam sintesis protein yang terlibat dalam trigliserida. metabolisme [1]. Dua teori telah dicadangkan untuk menerangkan patogenesis edema dalam INS. Menurut hipotesis underfill klasik, hypoalbuminemia mengurangkan tekanan onkotik plasma, yang membawa kepada pengekalan natrium dan air serta kebocoran air ke dalam interstitium |2]. Sementara itu, hipotesis overfill mendalilkan proteinuria sebagai punca utama pengekalan natrium, dengan akibat pengembangan isipadu dan kebocoran cecair berlebihan ke dalam interstitium3. Perubahan biokimia lain juga diterangkan dalam INS, seperti perubahan dalam tahap faktor pro-dan anti-koagulasi dan peningkatan kiraan dan pengagregatan platelet, yang membawa kepada keadaan hiperkoagulasi [4].
Berdasarkan tindak balas mereka terhadap terapi kortikosteroid, kanak-kanak dengan INS dikelaskan sebagai pesakit sensitif steroid, termasuk mereka yang jarang berulang, kerap berulang atau pesakit yang bergantung kepada steroid yang menunjukkan prognosis yang menggalakkan, atau pesakit tahan steroid, yang membawa prognosis yang tidak menguntungkan. dalam kebanyakan kes. Histopatologi biasanya mendedahkan perubahan minimum penyakit, yang dicirikan oleh penampilan glomerular normal pada mikroskop cahaya dan bukti perubahan proses kaki podosit pada mikroskop elektron; glomerulosklerosis segmental fokus dan fibrosis interstisial boleh didapati dalam kes tahan steroid [5,6].
Patogenesis INS belum dijelaskan sepenuhnya. Tidak termasuk punca genetik, teori utama untuk kes pengantara imun melibatkan disfungsi limfosit T, yang akan beralih kepada penghasilan faktor kebolehtelapan yang masih kurang jelas yang mengganggu ekspresi dan/atau fungsi protein utama dalam podosit, dengan itu menjadi yang utama. punca proteinuria [7]. Calon untuk faktor peredaran yang mempengaruhi kebolehtelapan glomerular termasuk angiopoietin-like 4(ANGPTL4), sitokin seperti kortikotropin-1 (CLC-1), dan reseptor pengaktif plasminogen urokinase terlarut (suPAR) [1]. Asid arakidonik (AA) ialah asid lemak tak tepu rantai panjang bagi kumpulan-6omega dan mewakili 7 peratus hingga 10 peratus daripada jumlah asid lemak yang beredar; ia adalah asid lemak omega-6 kedua paling banyak dalam tubuh manusia[8](Jadual 1), dengan asid linoleik (LA)menjadi yang pertama. AA disintesis secara endogen daripada LA melalui tiga langkah yang dimediasi oleh dua enzim, desaturase, dan elongase, dan mungkin juga diperoleh daripada diet. Sebaliknya, AA ialah substrat elongases untuk sintesis asid lemak yang lebih panjang daripada siri{16}} omega.
AA dimetabolismekan oleh tiga jenis oksigenase: cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX), dan cytochrome P450, yang membawa kepada penjanaan eicosanoids, iaitu prostaglandin, thromboxane, leukotrienes, dan asid hydroxyeicosatetraenoic.
Tahap AA darah tidak mencerminkan laluan sintesis dan metabolismenya (Rajah 1), kerana ia dikekalkan sebagai malar, walaupun dengan mengorbankan faktor biologi lain, seperti yang diperhatikan pada pesakit dengan epidermolysis bullosa 9], di mana, walaupun terdapat sejumlah besar aktif. Metabolit AA, tahap AA adalah setanding dengan kawalan sihat. Fenomena ini telah diperhatikan dalam beberapa gangguan keradangan kronik yang lain, contohnya, cystic fibrosis [10], walaupun mekanisme tepat di belakangnya tidak jelas.
AA terlibat dalam beberapa proses biologi, sama ada dalam kesihatan atau penyakit. Di sini, kami menerangkan peranannya dalam sindrom nefrotik dari perspektif biologi dan klinikal. AA mempengaruhi kecairan dan kebolehtelapan membran sel dan memodulasi fungsi platelet dan pengaktifan sistem imun; Selain itu, ia menjejaskan fungsi glomerular dan tiub, fisiopatologi podosit, dan prosesbuah pinggangfibrosis. Kami juga memperincikan interaksi antara AA dan ubat biasa yang ditetapkan untuk rawatan INS. Akhir sekali, peranan keseimbangan AA pemakanan dan sumber pemakanannya dibincangkan. Untuk ulasan ini, PubMed (www.pubmed.gov, diakses pada 28 Februari 2021) merupakan satu-satunya sumber artikel tersebut. Tiada had diberikan mengenai tarikh penerbitan artikel, dan kata kunci berikut telah digunakan: asid arakidonik, metabolisme asid arakidonik, membran sel, sistem imun, sindrom nefrotik, reseptor membran, pembekuan, platelet, laluan asid arakidonik, TXA2, LTB4 , PGE2, farmakogenomik CNI, siklosporin A, tacrolimus,penyakit buah pinggang, asid arakidonik danbuah pinggang, podosit, podosit dan asid arakidonik, 20-HETE,20-metabolisme HETE, buah pinggangfibrosis, farmakogenomik SNI, CYP, dan semua kata kunci yang berkaitan dengan mekanisme biologi yang dilaporkan dalam setiap bab.
2. Kebendalir dan Kebolehtelapan Membran Sel Baru-baru ini dijelaskan bahawa membran eritrosit pesakit dengan INS berbeza daripada subjek biasa, terutamanya disebabkan oleh kecairan membran yang berkurangan [11].
AA adalah salah satu daripada asid lemak yang paling banyak dalam membran sel, yang mana ia memberikan mobiliti dan fleksibiliti [12,13]. Komposisi asid lemak menentukan kelikatan dwilapisan lipid sel dan kecairan membran, dengan itu secara langsung mempengaruhi fungsi protein membran tertentu, seperti, contohnya, yang terlibat dalam isyarat keradangan selular, iaitu antigen 1(LFA{{4) berkaitan fungsi limfosit. }}), molekul lekatan antara sel 1 (ICAM-1), dan gugusan pembezaan 2 (CD2) [12,13].
Berkenaan dengan kebolehtelapan membran, AA bertindak pada beban sel Ca2 ditambah [10] dengan kesan berganda: pada kepekatan mikromolar rendah, ia meningkatkan aktiviti Ca2 tambah -ATPase, manakala pada kepekatan yang lebih tinggi ia mengurangkan aktiviti ATPase. Ini mungkin disebabkan oleh kesan perencatan yang tidak spesifik dan bukan fisiologi pada aktiviti hidrolitik ATPase jenis P. ATPase adalah superfamili pam lipid yang terlibat, antara fungsi lain, dalam rembesan dan penyerapan padabuah pinggangperingkat; pam ini disekat oleh perencat protein kinase C [14]. AA meningkatkan kebolehtelapan membran kepada kalsium, yang merupakan faktor utama untuk pengaktifan platelet |15].
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI KEGAGALAN BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
AA boleh bertindak pada saluran ion dengan sama ada mengikat atau memasukkan di antara molekul membran, dengan itu mengubah suai sifat mekanikal membran sel dan memodulasi fungsi saluran [16]. AA juga mempunyai kesan langsung pada beberapa saluran kalium membran, sama ada dengan mempercepatkan mereka. penyahaktifan (khususnya, saluran jenis A dan saluran penerus tertunda), atau dengan mendorong pengaktifan saluran bebas voltan konduktans besar. Saluran kalium domain dua liang tidak diaktifkan oleh AA juga, berbeza dengan apa yang biasanya berlaku dengan ubat penyekat saluran K klasik 16]. Saluran potensi penerima sementara (TPR) sebaliknya diaktifkan secara langsung oleh AA dan metabolit terbitan lipoksigenase (LOX) [16] (iaitu,12-dan 15-(S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acids,{{12 }}dan 15-(S)-hydroxyeicosatetraenoic acids, and leukotriene B4).metabolit LOX boleh mengaktifkan saluran TPR berdasarkan strukturnya yang meniru struktur capsaicin [17]. Menariknya, AA dan kesan hasil sampingan metaboliknya ke atas keseimbangan kalsium dan kalium pada tahap mem-brane telah dihipotesiskan untuk mendasari gangguan berkaitan molekul dalam INS[6].
Memandangkan ia melibatkan kecairan membran, albumin adalah protein pengikat asid lemak utama dalam cecair ekstraselular, mempunyai tujuh tapak pengikat asid lemak [18]. Albumin meningkatkan pembebasan AA daripada membran sel dengan cara yang bergantung kepada kepekatan, dengan berinteraksi dengan fosfolipid membran pada permukaan ekstraselular; khususnya, residu arginin bercas positif di atau berhampiran tapak pengikatan albumin untuk LCFA berinteraksi dengan AA, menentukan pembebasannya daripada lapisan fosfolipid19]. Oleh itu, albumin mengurangkan kebolehtelapan membran sel endothelial dan sel yang beredar kepada air dan zat terlarut kecil [19]. Kesimpulannya, jumlah AA dalam membran sel mengawal beberapa fungsi selular dan semua faktor yang mengubah jumlah AA dalam membran mungkin memainkan peranan patogenetik yang penting dalampenyakit buah pinggang.
3. Pengumpulan dan Pembekuan Platelet Dua daripada sebatian paling aktif yang berkaitan dengan fungsi platelet ialah thromboxane dan prostacyclin, kedua-dua metabolit AA [20]. AA dibebaskan daripada membran platelet oleh fosfolipase A2(PLA2), yang menghidrolisis ikatan antara asid lemak kedua fosfolipid dan molekul gliserol. AA yang dikeluarkan kemudiannya dimetabolismekan oleh siklooksigenase [21], menghasilkan prostaglandin G2, dan selepas itu prostaglandin H. Selepas itu, dua laluan berbeza boleh berlaku: yang pertama, dalam platelet, membawa kepada sintesis tromboksan A2 (TXA2) dan seterusnya B,(TXB); yang kedua, dalam sel endothelial, membawa kepada sintesis prostacyclin (PGl2)(Rajah 2).
TXA, merangsang pengaktifan dan pengagregatan platelet, melalui reseptor IIb 3 yang mengikat fibrinogen platelet [4]. Prostacyclins, sebaliknya, menghalang pengaktifan platelet dengan mengaktifkan reseptor bergandingan protein G pada platelet dan sel endothelial. Apabila mengikat kepada reseptor prostacyclin, PGI, mendorong pengeluaran kem adenil siklase, yang seterusnya menghalang pengaktifan platelet [22].
Insiden peningkatan pengagregatan platelet dan tromboembolisme yang lebih tinggi telah dilaporkan dalam sindrom nefrotik, berhubung dengan peningkatan tahap fibrinogen secara konsisten Selain itu, kedua-dua hiperlipidemia dan hypoalbuminemia, yang merupakan penemuan ciri sindrom nefrotik, meningkatkan ketersediaan tromboksan, melalui pengeluaran TXA, prekursor. dan penyingkiran TXA, perencat [23]. Mekanisme tepat yang mendasari proses ini masih tidak diketahui, tetapi ia mungkin melibatkan peningkatan dalam PLA, aktiviti, yang berkaitan dengan paras kolesterol tinggi yang luar biasa [24]. Oleh itu, asid arakidonik, yang merupakan prekursor tromboksan, boleh dianggap sebagai pemain penting dalam proses pembekuan berkaitan platelet.
Perlu diingat bahawa dalam percubaan klinikal yang merekrut enam sukarelawan lelaki yang sihat, diberi makan selama 50 hari dengan diet yang mengandungi 1.7gr/hari AA, dan enam kawalan, diberi makan dengan diet yang mengandungi 210 mg/hari AA [20], pengambilan sederhana makanan kaya AA, seperti kumpulan pertama, hanya mempunyai kesan ringan pada pembekuan darah, fungsi platelet, dan komposisi asid lemak platelet berbanding dengan kawalan. Penulis mengaitkan keberkesanan suplemen asid arakidonik yang lemah kepada jumlah yang sederhana di mana ia dibekalkan. Dalam platelet, PGH2 dimetabolismekan kepada tromboksan A2, mengaktifkan pembekuan dan pengagregatan platelet, manakala dalam sel endothelial, prostaglandin 2 (PGI2), yang mempunyai kesan antikoagulan, dihasilkan.
4. Sistem Imun Keberkesanan terapeutik Rituximab dalam mengubah suai perjalanan sindrom nefrotik yang bergantung kepada steroid mencadangkan bahawa sel B memainkan peranan penting dalam patogenesis INS. Ini baru-baru ini disahkan oleh bukti peningkatan patologi dalam sel B memori dalam INS [25]. Selain itu, kajian lain menunjukkan penurunan sel Treg [26], disregulasi sel T [27l tahap sel NK dan NKT yang lebih rendah, dan peningkatan tahap penanda keradangan semasa proteinuria [28,29]. Kajian ini mengesahkan [1] bahawa sistem imun memainkan peranan penting dalam INS bukan genetik dan khususnya dalam kehilangan fungsi penghalang glomerular, dengan mengaktifkan proses keradangan terhadap podosit.
CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI JANGKITAN BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG
Dalam sel imun, seperti limfosit, neutrofil, dan monosit, AA membentuk kira-kira 20 peratus daripada jumlah asid lemak, manakala EPA dan DHA masing-masing membentuk 1 peratus dan 2.5 peratus [30]. Telah dilaporkan bahawa pemberian oral asid lemak omega-3 mengubah corak pengeluaran eicosanoids, dengan meningkatkan pengeluaran resolvins, sekali gus menjejaskan fagositosis, isyarat sel T dan keupayaan pembentangan antigen. Kesan ini nampaknya dimediasi pada tahap membran [30].
Pengagihan AA dalam kolam lipid intraselular dalam sel radang mempunyai peranan penting dalam mengawal pengeluaran eicosanoids. Malah, kumpulan AA telah dikenal pasti dalam trigliserida sel mast, eosinofil, monosit, dan platelet [31].
Apabila sel radang diaktifkan, AA dilepaskan daripada fosfolipid membran ke dalam sel dan sebahagiannya dimasukkan ke dalam trigliserida intraselular, bersedia untuk membekalkan fosfolipid membran semula selepas pengaktifan sel telah tamat [32].
Oleh itu, metabolit AA boleh bertindak dalam beberapa cara pada aktiviti limfosit, menjejaskan tahap keradangan [32-34] (Jadual 2) dan mungkin perjalanan INS. Mengenai sel B, NK, dan T, metabolit AA utama yang terlibat ialah PGE2, LTB4, dan TXA2: PGE dihasilkan oleh hampir semua sel dalam badan [35]. PGE yang dirembeskan, bertindak secara autokrin atau parakrin melalui empat reseptor berganding protein G serumpunnya EP1 hingga EP4 【36】. Ia menghalang pembiakan sel T dan sel NK, serta pengeluaran IFN dan IL-12 [37], mengikat reseptor permukaan selnya [38]. PGE2 juga menghalang pengaktifan sel B sekunder kepada rangsangan I{18}} dengan cara tertentu dan meningkatkan pengeluaran IgE dan IgG1 [39].
LTB memberikan kesan pleiotropik pada limfosit dan mengawal tindak balas imun secara dinamik, jenis sel dan bergantung kepada konteks: LTB, meningkatkan pengambilan sel T, ia menghalang penjanaan de Moyo iTreg dan meningkatkan interleukin-17(IL{ {4}}) pengeluaran sitokin semasa pembezaan sel T. LTB juga mengawal selia penghijrahan pelbagai jenis sel yang berasal dari limfoid dengan cara berbeza yang berbeza-beza bergantung pada penyakit dan tisu [A0]. TXA,, satu lagi produk metabolisme AA, menghalang percambahan sel T naif dan memberikan beberapa kesan pada limfosit T matang: ia menghalang interaksi sel T dengan sel dendritik, meningkatkan percambahan dan pengaktifan sel T, dan telah ditunjukkan untuk meningkatkan topikal aktiviti sitotoksik sel imun [37]. Lebih-lebih lagi, eosinofil, sel mast, makrofaj, sel dendritik, dan limfosit Th2 mempunyai reseptor membran permukaan untuk metabolit yang berasal dari arakidonik, khususnya untuk prostaglandin D2 cysteinyl leukotrienes D4 dan E, dan lipoxin A4[33], tetapi penemuan ini belum disahkan. setakat ini pada pesakit dengan INS. Modulasi farmakologi metabolit AA boleh mengurangkan kerosakan keradangan pada podosit. Peranan patogenetik AA disokong oleh fakta bahawa ubat-ubatan telah diberikan baru-baru ini untuk menyasarkan metabolisme AA dan mengurangkankeradangan buah pinggang[21,34]. Mereka termasuk aspirin, nimesulide, sepanjang hayat, baicalein, dan lain-lain. Sebahagian daripada mereka berada di peringkat awal pembangunan untukpenyakit buah pinggangseperti nefropati diabetik, glomerulonefritis, dan nefropati membran idiopatik [34].
