Bahagian 2 Produk Asli Marin: Calon Menjanjikan dalam Modulasi Paksi Gut-Otak Ke Arah Neuroprotection

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Sifat neuroprotektif astaxanthin baru-baru ini diperhatikan melalui kesan anti-radang, anti-apoptosis, dan antioksidan selain mengekalkan keplastikan saraf [156-158]. Koleksi ciri ini, calon astaxanthin sebagai agen terapeutik dalam penyakit neurodegeneratif. Walaupun, kerana tingkah laku anti-radang dan antioksidanya, ia telah disiasat dalam kesihatan kardiovaskular, sindrom metabolik, pengurusan ulser gastrik dan keganasan, yang kesemuanya berkongsi ciri umumkeradangandan tekanan oksidatif [159]. Dalam membina membran sel terhadap tekanan oksidatif, yang semakin teruk akibat penuaan, astaxanthin memainkan peranan penting dengan menggunakan agen antioksidan yang berkaitan seperti SOD, heme oxygenase-1 (HO-1), dan GSH. Struktur unik cincin ionon yang mengandungi keton menstabilkan radikal secara sinergistik dengan tulang belakang poliena dan meningkatkan keupayaan antioksida [160]. Ia telah menunjukkan bahawa ROS boleh dihabiskan secara in vitro dengan menggunakan astaxanthin [161]. Penindasan pengaktifan mikroglial dan akibatnya, menurunkan pengeluaran sebatian sitotoksik, adalah satu lagi fungsi astaxanthin [118]. Dikeluarkan NO daripada mikroglia semasakeradangan, bertindak balas dengan superoksida yang membawa kepada pembentukan peroxynitrite yang merupakan ROS, dan memusnahkan protein/lipid/DNA adalah akibat akhir [162]. Telah ditunjukkan bahawa ekspresi dan pelepasan IL-6, COX-2 dikawal ke bawah oleh astaxanthin dalam mikroglia teraktif yang disebabkan oleh LPS, secara in vitro [163]. Sistem imun perumah boleh ditingkatkan dengan pemberian astaxanthin. Hasilnya ialah rangsangan sel T yang menghasilkan pengeluaran o IFN-, sel B untuk berakhir dengan rembesan IgA, dan sel pembunuh semulajadi, serta penjanaan IFN-c dan IL-6 [164] .

Dalam kajian baru-baru ini oleh Wu et al., astaxanthin membuat perubahan dalam GM ke arah penindasan ususkeradangan/ laluan tekanan oksidatif dengan menghalang pengaktifan inflammasom NLRP3 kolon [165]. Secara keseluruhan, di satu pihak, astaxanthin berpotensi melemahkan laluan disregulasi neuron. Selain itu, ia memodulasi GM ke arah modulasi ususkeradangan/tekanan oksidatif/apoptosis. Sementara itu, ekspresi faktor in- inflamasi termasuk TNF- dan INF- menurun, manakala ekspresi IL-10 meningkat. Dalam kajian lain, dengan mengawal selia mikrobiota cecal, astaxanthin secara bermakna mengurangkan ekspresi MyD88, TLR4, dan p-p65, sambil meningkatkan ekspresi p65 [166]. Jadi, memandangkan peranan modulasi serentak astaxanthin pada usus dan otak, ia memperkenalkan astaxanthin sebagai calon yang hebat dalam mengawal selia paksi usus-otak ke arah neuroprotection.

Lycopene adalah satu lagi karotenoid yang melaluinya usus dan otak memperkasakan hubungan mereka yang bermanfaat. Ia wujud dalam sayur-sayuran dan buah-buahan merah, seperti lada merah, betik, tomato, tembikai, dan juga dalam alga. Selepas 5 hari pemberian diet pada likopena, jumlah plasma likopena yang berkaitan meningkat dengan ketara ke arah pengedaran dalam darah dan otak. Lycopene nampaknya bertanggungjawab untuk peraturan usus-otak kemudian dilepaskan terutamanya tidak dicerna dari tubuh manusia [167]. Kajian menunjukkan bahawa keseimbangan GM mempunyai sumbangan penting kepada kejadian/perkembangan kolitis, yang menjejaskan fungsi otak oleh peraturan fisiologi usus [3,168]. Sebagai karotenoid, ia telah menunjukkan peranan penting dalam kolitis dan gangguan tingkah laku yang berkaitan. Ia menunjukkan bahawa 40 hari terapi likopena (50 mg/kg berat badan/hari) pada tikus jantan menghalang kerosakan usus dan tindak balas keradangan yang disebabkan oleh natrium dextran sulfate (DSS). Lycopene melemahkan disfungsi yang disebabkan oleh DSS terhadap tingkah laku seperti kebimbangan dan kemurungan dengan menekan kerosakan sinaptik, menghalangkeradangan saraf, dan meningkatkan ekspresi faktor neurotropik dan protein ketumpatan pascasinaptik. Selain itu, likopena mengakibatkan pembentukan semula GM tikus kolitis dengan mengurangkan kelimpahan relatif Proteobacteria dan meningkatkan kelimpahan relatif Lactobacillus dan Bifidobacterium. Ia juga telah merangsang pengeluaran SCFA dan menindas kebolehtelapan LPS dalam tikus kolitis [169]. Keputusan terkini menunjukkan bahawa GM menumbuhkan SCFA dalam Bacteroides dan beberapa yang lain. Antaranya, Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium, dan Streptococcus menghasilkan asid asetik, Bacteroides, Coprococcus, dan Ruminococcus, asid propionik bercambah, dan Lachnospiraceae Bifidobacterium, dan Coprococcus menuai asid butirik [170]. Dinding sel bakteria Gram-negatif (cth, Proteobacteria dan Bacteroides) terutamanya terdiri daripada LPS, yang merupakan antigen pengaktif TLR4 dalam mencetuskan tindak balas keradangan [169]. Bekalan makanan Bifidobacteria dan Lactobacilli juga telah menunjukkan kesan yang menjanjikan terhadap gangguan tingkah laku seperti kemurungan [168]. Laporan yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa pemusnahan halangan usus juga akan mengakibatkan peningkatan kebolehtelapan usus. Selepas itu, penjanaan beberapa sebatian patogen (cth, LPS) diikuti dengan melalui epitelium usus dan pintu masuk darah, untuk mencetuskankeradangan saraf[171]. Laporan telah mendedahkan bahawa pengaktifan mikroglia dan sitokin pro-radang (cth, IL-1 dan TNF- ) boleh menyelia keplastikan sinaptik terhadap gangguan emosi dan tingkah laku seperti kemurungan [127]. Oleh itu, likopena melemahkan gangguan tingkah laku dan kolitis yang disebabkan oleh DSS dengan membuat keseimbangan dalam paksi usus-otak mikrob, dengan itu mengurangkan pengaktifan mikroglia otak dan sitokin radang usus/otak [172]. Dalam persetujuan dengan kajian baru-baru ini, tahap BDNF yang rendah boleh meningkatkan kerentanan tekanan untuk menjejaskan struktur neuron otak depan. Oleh itu, ia telah menjadi penanda bertuah untuk tindak balas antidepresan positif ubat-ubatan yang berkaitan [3]. Selain itu, likopena juga telah melindungi otak daripada gangguan tingkah laku dengan memodulasi ekspresi otak BDNF, serta keplastikan sinaptik yang berkaitan. Secara dua arah, ia mengawal perubahan yang disebabkan oleh DSS metabolit GM termasuk SCFA dan LPS. Oleh itu, lycopene sedang membentuk semula GM tikus kolitis yang disebabkan oleh DSS, menunjukkan bahawa keseimbangan paksi usus-otak adalah mekanisme asas [167]. Secara keseluruhan, kajian menunjukkan bahawa likopena boleh memperbaiki kolitis yang disebabkan oleh DSS, serta gejala seperti kebimbangan dan kemurungan yang berkaitan. Ia boleh dijelaskan oleh kesan membantu likopena pada integriti penghalang usus serta peranan modulasinya pada GM dan pengeluaran metabolit yang berkaitan [172].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, likopena telah menunjukkan kesan yang bermanfaat dalam CNS. Aktivitinya dalam mengurangkan tekanan oksidatif dan apoptosis sel yang disebabkan oleh tertbutil hidroperoksida dijanjikan menggunakan likopena dalam AD. Lycopene mempunyai pelbagai aktiviti termasuk meningkatkan tahap enzim GSH / GSSG, pengekalan potensi membran mitokondria, pengurangan ROS [173], pengurangan tahap sitokin keradangan, dan penurunan regulasi TLR4 dan NF-κB p65 mRNA dan ekspresi protein [174]. Selain itu, kesan likopena pada pemulihan saraf dananti-keradanganaktiviti juga disiasat pada model tikus untuk pengurusan iskemia / kecederaan reperfusi saraf tunjang [175]. Semasa percubaan klinikal, likopena meningkatkan kelimpahan relatif profil GM, seperti Bifidobacterium adolescentis dan Bifidobacterium longum [176]. Oleh itu, mengikut peranan kritikal likopena dalam memodulasi GM dan pengantara yang berkaitan dengan paksi usus-otak, ia akan menjadi agen yang menjanjikan ke arah neuroprotection.

5.2. Polisakarida: Fucoidan, Chitosan, Alginate, dan Laminarin

Molekul anti-radang lain yang boleh diperoleh daripada alga ialah polisakarida, termasuk kitosan, laminarin, fucoidan, dan alginat [177]. Pelemahan laluan NF-κB dan ERK/MAPK/Akt dalam mikroglia BV2 yang disebabkan oleh LPS mengakibatkan tindak balas anti-radang yang tertekan oleh polisakarida sulfat bernama fucoidan [178]. Dalam kajian in vivo oleh Shang et al., fucoidan melemahkan GM pada tikus dengan meningkatkan kelimpahan Ruminococcaceae dan Lactobacillus [179]. Dalam kajian lain, ia mengurangkan keradangan kolon dan disbiosis GM dengan menghalang IL-1 , IL-6 dan TNF- , sambil meningkatkan IL-10 [180]. Dalam kajian yang lebih baru, memberi makan fucoidan dari Okinawa mozuk mengubah komposisi mikrobiota usus ikan zebra dewasa, yang dicirikan oleh kemunculan dan dominasi berbilang bakteria yang bergabung dengan Comamonadaceae dan Rhizobiaceae. Mereka juga mendapati penurunan ekspresi IL usus-1 [181]. Shi et al., juga menunjukkan bahawa fucoidan dari Acaudina molpadioides meningkatkan kelimpahan pengeluar SCFA pendek Coprococcus, Butyricicoccus, dan Rikenella, yang melaluinya mengurangkan kecederaan mukosa usus [182]. Dalam kajian double-blinded, terkawal plasebo, terapi gabungan fucoidan meningkatkan SCFA najis, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, sambil mengurangkan Prevotella copri [183]. Kajian tambahan juga memberi tumpuan kepada potensi fucoidan dalam memodulasi GM dengan mensasarkan mediator antioksidatif (cth, Nrf2, dan GSH/GSSG) [184]. Oligosakarida bersulfat alga besar Ulva Lactuca dan Enteromorpha prolifera mengurangkan agen pro-radang, mengurangkan p53 dan gen protein kotak kepala garpu O1 (FoxO1), dan menyebabkan ekspresi berlebihan gen Sirt1 dalam tikus SAMP8 [185]. Selain itu, ia mengawal selia ekspresi BDNF melalui laluan reseptor kinase B (TrkB) berkaitan ERK/CREB/tropomiosin dan enzim antioksidan seperti HO-1, NAD(P)H quinine oxidoreductase-1 (NQO{ {30}}), dan subunit pemangkin ligase glutamat-cysteine ​​(GCLC) melalui Akt [186].

Polisakarida kedua yang paling banyak ialah kitin selepas selulosa [187]. Derivatif deasetilasi, kitosan, telah menunjukkan beberapa aplikasi terapeutik, termasuk kesan antimikrob/antikulat [188,189], antioksidan [190] dan antitumor [191]. Banyak kajian menunjukkan sifat neuroprotektif, antioksida dan anti-radang kitosan. Darjah deasetilasi dan saiz rantai adalah dua penentu sifat ini [192]. Dalam kajian oleh He et al., chitooligosaccharides digunakan sebagai pelindung terhadap tekanan oksidatif yang disebabkan oleh H2O2, dan kepekatan terendah dengan keberkesanan tertinggi dilaporkan sebagai 0.02 mg/mL. Ia juga menunjukkan bahawa kitosan karboksimetilasi mempunyai kesan yang memuaskan dalam melindungi sel Schwann daripada kerosakan yang disebabkan oleh hidrogen peroksida melalui laluan yang bergantung kepada mitokondria [193]. Dalam kebanyakan laporan terkini, kitosan berpotensi memodulasi GM [194] dengan menyekat Helicobacter, menggalakkan Akkermansia [195] dan menurunkan paras serum IL-6 dan IL-1 [196]. Yu et al., juga menunjukkan bahawa suplemen kitosan meningkatkan Prevotella dalam cecal babi [197]. Satu lagi polisakarida yang telah diekstrak daripada alga ialah selenopolymannuronate disediakan daripada polimannuronat terbitan alginat. Alginat ialah polisakarida struktur utama makroalga coklat, yang digunakan secara meluas sebagai bahan tambahan makanan dan bahan makanan berfungsi kerana sifat fizikokimia yang diingini dan kesan berfaedah yang diiktiraf dengan baik pada ekologi usus [198]. Bacteroides ovatus bertanggungjawab untuk penapaian alginat dalam usus. Hasil penapaian alginat oleh mikroorganisma usus ialah SCFA, yang bertindak sebagai pembekal tenaga untuk sel usus dan imun [199]. Rawatan dengan alginat mengurangkan penanda keradangan IL-1 dan CD11c serta meningkatkan pertumbuhan GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri dan Akkermansia muciniphila pada tikus [200]. Peranan alginat yang bermanfaat pada GM juga dilaporkan dalam kajian lain [201]. Selain itu, oligosakarida yang berasal dari alginat merendahkan ekspresi dan enzim agen pro-radang dalam mikroglia BV2 yang disebabkan oleh LPS/A. Oligosakarida ini juga mengurangkan ekspresi TLR4 dan NF-κB [202]. Dari sudut mekanistik, alginat telah menyasarkan laluan oksidatif (cth, ROS) dan neuroinflammation (cth TLR4) untuk melindungi kerosakan neuron. Oleh itu, pengawalseliaan GM dan laluan disregulasi neuron oleh alginat membuka jalan dalam mencapai paksi usus-otak yang menjanjikan [203]. Polisakarida lain yang boleh ditapai oleh GM termasuk Laminarin [204]. Rumpai laut coklat, seperti Laminariaceae sebagai sumber dan spesies Laminaria, Saccharina, atau Eisenia sebagai sekunder [205] mengandungi polisakarida linear bernama laminarin. Kajian menunjukkan sifat neuroprotektifnya dalam kejadian iskemia serebrum melalui pengurangan gliosis dan mengawal mikroglia pro-radang. Dalam kajian in vivo, laminarin secara bermakna menurunkan Firmicutes GM manakala peningkatan Bacteroides [206]. Sebaliknya, laminarin menunjukkan kesan neuroprotektif yang berpotensi dengan pengecilan keradangan dan tekanan oksidatif. Dalam hal ini, laminarin mengurangkan IL-1 , TNF- , sambil meningkatkan SOD, IL-4 dan IL-13 dalam gerbil tua [207]. Jadi, dengan menyasarkan GM dan mencetuskan mediator anti-radang dan antioksidan, laminarin boleh membuka jalan dalam modulasi paksi usus-otak ke arah neuroprotection. Selain itu, karagenan yang diperoleh daripada alga merah adalah molekul biopolimer berat molekul tinggi, melibatkan galaktan sulfat linear [205]. κ-carrageenan yang diekstrak daripada alga merah Hypnea musciformis menunjukkan sifat neuroprotektif dalam neurotoksisiti yang disebabkan melalui 6-hidroksidopamin pada sel SH-SY5Y dengan mengawal selia potensi transmembran mitokondria dan mengurangkan aktiviti caspase-3 [208]. Porphyrin daripada Porphyra yezoensis menindas penjanaan NO dalam sel RAW264.7 yang dirangsang LPS dengan menurunkan regulasi ekspresi iNOS [209]. Selain itu, pecahan polisakarida sulfat daripada kebuluran Porphyra mempunyai sifat antioksida dan mengelakkan peroksidasi lipid dalam mikrosom hati tikus [131].

Secara umum, polisakarida yang berasal dari laut sama ada memodulasi GM atau menyekat disregulasi neuron ke arah pengecilan paksi usus-otak dan membangunkan perlindungan saraf.

5.3. Makrolaktin/Antrakuinon: Macrolaktin A

Satu lagi contoh produk semula jadi marin ialah tindakan makro. Itu ialah tulang belakang kitaran poliena yang terdiri daripada 24-lakton gelang beranggota dengan perubahan seperti pengikatan glukosa -piranosida. Sekitar 32 tindakan makro ditemui setakat ini termasuk, 7-O-suksinil prolaktin A, tindakan makro A–Z, 7-O-suksinil prolaktin F, 7-O-malonil prolaktin A, dan tiga prolaktin yang mengandungi eter A. Sumbernya ialah sedimen marin dan pencilan tanah. Macrolactin A telah mempamerkan kesan antibakteria terhadap S. aureus dan B. subtilis pada kepekatan 5 dan 20 µg/cakera masing-masing, dengan keupayaan untuk menghalang B16-F10 sel kanser melanoma murine in vitro, virus Herpes simplex mamalia , dan perlindungan sel limfoblas dalam menentang HIV dengan menghalang replikasi virus [210]. Bakteria Gram-positif yang merupakan penghuni sedimen laut dalam merupakan satu lagi sumber prolaktin A. Kompaun ini mempunyai aktiviti antibakteria, antivirus dan sitotoksik. Ia menunjukkan perencatan kuat virus herpes simplex mamalia (jenis I dan II), perlindungan sel T terhadap replikasi HIV dan penindasan sel melanoma murine B{17}}F10 dalam ujian in vitro [211]. Tindakan makro yang berasal dari mikroorganisma marin menghalang mediator keradangan melalui pemodulatan HO-1/Nrf2 dan menyekat TLR4 [212]. Yan et al. menunjukkan bahawa rawatan dengan tindakan makro menghalang ekspresi mRNA iNOS, IL-1 dan IL-6, secara in vitro [213]. Mereka semua boleh memperkenalkan tindakan makro sebagai modulator yang menjanjikan paksi usus-otak.

Sebagai tambahan kepada prolaktin A, antrakuinon, seperti karotenoid, mempunyai sifat antioksidan [88,214] dan sifat ini terhutang kepada struktur quinoid yang menjadikan mereka mampu untuk mengambil bahagian dalam tindak balas pengurangan-pengoksidaan [215]. Antioksidan/pro-oksida [216], antimikrob/antiviral/antiparasit [217], imunomodulator [218], diuretik/julap [109], vasorelaxant [219], penurun lipid/glukosa [220], dan aktiviti estrogenik [221]. ] antrakuinon yang diekstrak daripada sumber marin juga dilaporkan [222]. Kelas ubat marin ini telah menunjukkan tindak balas neuroprotektif yang berpotensi dengan menekan laluan keradangan / apoptosis / oksidatif [223]. Merujuk kepada paksi usus-otak, antrakuinon secara bermakna menggalakkan pertumbuhan dominan Akkermansia muciniphila dan menyekat pertumbuhan Clostridium tyrobutyricum dan Clostridium butyricum serta bakteria penghasil butirat, dengan itu mengurangkan tahap butirat [224].

Oleh itu, dengan mengambil kira peranan neuroprotektif makrolaktin/antrakuinon serta kesan modulasinya pada GM boleh menjadikan masa depan mereka boleh diterima pada paksi usus-otak ke arah neuroprotection.

5.4. Diterpenes/Sesquiterpenes: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E dan Zonarol

Batu karang lembut adalah takungan diterpenes lain yang berasal dari marin yang dinamakan struktur sebagai metabolit sekunder dengan sifat antioksidan. Mereka mengambil bahagian dalam tindak balas imun melalui peraturan laluan isyarat NF-κB pada tahap yang berbeza [225,226]. Diterpene daripada penggalian Briareum gorgonian Taiwan berbudaya, dipanggil Excavatolide B, boleh menyekat ekspresi mRNA COX-2 dan iNOS dalam model tetikus diaktifkan makrofaj yang disebabkan oleh LPS melalui kesan anti-radang [227]. Pengaktifan NF-κB disebabkan oleh TNF- di tapak keradangan dalam pelbagai penyakit, dan dengan itu perencatan kuat pengaktifan NF-κB diperhatikan oleh Lobocrasols A dan B dan diterpenes cembranoid lain (crassumol E dan (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol) yang diperoleh daripada ekstrak metanol karang lembut Vietnam Lobophytum crassum [228]. Sebatian diterpenoid baru daripada L. crissum juga menunjukkan kesan anti-radang dengan menghalang COX-2 dan iNOS [229]. Selepas itu, sebagai sesquiterpene, kawalan diperoleh daripada sumber marin Dictyopteris undulata dengan potensi kesan antioksidan (meningkatkan NQO-1, HO-1 dan PRDX4) untuk memodulasi paksi usus-otak [139,230]. Kesan ini boleh memperkenalkan diterpenes/sesquiterpenes sebagai agen terapeutik yang menjanjikan dalam memodulasi paksi usus-otak dan disfungsi neuron.

5.5. Fitosterol: Fukosterol dan Solomonsterol A

Steroid dengan aktiviti anti-radang yang kuat dan penindasan tindak balas imun boleh didapati dalam span marin. Reseptor farnesoid X dan pregnane X telah dimodulasi oleh molekul steroid [231]. Agonis reseptor X hamil menunjukkan kesan yang menjanjikan dalam merendahkan ususkeradangandan aktiviti NF-κB [232]. Fucosterol, sebagai fitosterol, dengan pelbagai aktiviti termasuk, antioksidan, anti-radang, antikolinesterase, neuroprotection diekstrak daripada alga perang. Selain itu, ia boleh menghalang acetyl- dan butyryl-cholinesterase (AChE dan BChE) dan -secretase (enzim yang terlibat dalam pengeluaran A, yang merupakan pemain utama dalam AD) dan mengurangkan kematian neuron yang disebabkan oleh A [233]. Kajian terkini telah membuktikan potensi fukosterol untuk digunakan dalam penyakit neurodegeneratif. Walaupun mekanisme tepatnya tidak diketahui. Disebabkan strukturnya seperti kolesterol, sasaran seperti protein intraselular boleh dicapai untuk sebatian ini, dan mereka boleh melintasi membran sel. Bukti literatur menunjukkan bahawa protein sasaran fukosterol terlibat dalam laluan keradangan seperti TNF, faktor boleh aruh hipoksia 1-alfa (HIF-1), NF-κB dan isyarat faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF). NF-κB sebagai faktor transkripsi mengambil bahagian dalam tindak balas keradangan dan imun dan juga mempunyai peranan utama dalam penyakit neurodegenerasi. Dalam penyelidikan, ia telah menunjukkan bahawa fukosterol mempunyai kesan lemah padakeradangandiinduksi oleh LPS dalam RAW 264.7 makrofaj [234]. Homeostasis kolesterol dalam otak dikawal oleh LXR yang merupakan reseptor nuklear dengan keupayaan pengesan kolesterol. Selepas pengaktifan reseptor ini, ia menghalang pengeluaran sitokin pro-radang seperti TNF- dan IL-1 . Selain LXR yang mempengaruhi ekspresi gen yang berkaitan dengan metabolisme lipid, mereka juga menyekat ekspresi gen radang yang dimulakan oleh pengaktifan TLR [234].

Laluan PI3K/Akt selari dengan laluan isyarat MAPK memodulasi pertumbuhan dan kemandirian sel. Sebatian hiliran laluan ini seperti CREB, Bcl-2, caspase-9, IKK dan NF-κB turut mengambil bahagian dalam proses kemandirian sel. Telah ditunjukkan bahawa CREB yang merupakan pengawal selia transkripsi yang mengesan isyarat huluan dari laluan PI3K/Akt disasarkan oleh fukosterol.

CREB mempunyai aktiviti pro-kemandirian melalui penyelarasan Bcl-2. Sinaps kolinergik, dopaminergik dan serotonergik sangat banyak dengan CREB, seterusnya fukosterol mungkin mempunyai kesan besar pada pertumbuhan neuron, kelangsungan hidup dan aktiviti. Kematangan neuron yang berkembang, pertumbuhan, dan kemandirian neuron matang bergantung pada laluan isyarat neurotropin. Oleh itu, sebarang kelainan dalam laluan ini akan menyebabkan neurodegeneration. Bukti menunjukkan bahawa agen mimetik neurotropin boleh digunakan dalam terapi AD. TrkB sebagai reseptor BDNF adalah salah satu sasaran fukosterol yang mengesahkan aktiviti mimetik neurotropinnya [234].

Sitotoksisiti 1-42-yang disebabkan oleh pengaktifan isyarat ERK1/2 pengantara TrkB dalam neuron hippocampal primer boleh dihalang oleh fukosterol, berdasarkan kerja yang dilakukan oleh Oh dan rakan sekerja dalam ujian in vitro. Penterjemahan keputusan in vitro dilakukan dengan menunjukkan kesan fukosterol pada pengecilan A 1-42-gangguan mental yang dirangsang dalam tikus yang semakin tua [15]. Docking molekul dan pengiraan tenaga pengikat dalam analisis in silico mengesahkan pertalian kuat mengikat fukosterol kepada TrkB yang boleh diandaikan sebagai bukti tambahan aktiviti BDNF-mimetik fukosterol.

Aktiviti antioksidan fukosterol telah dibuktikan dengan kesannya meningkatkan tahap enzim antioksidan seperti glutation peroxidase (GPX1), SOD, CAT dan HO-1 melalui pengaktifan Nrf2 dan data dalam siliko pada pengikatan TrkB [235]. Keplastikan sinaptik boleh dikawal oleh isyarat Ca2 ditambah pada sinaps glutamatergik. Protein sinaptik, seperti GluN2A dan AChE yang mempunyai pertalian dengan fukosterol dikaitkan dengan isyarat Ca2 ditambah, sekali gus mempengaruhi keplastikan sinaptik yang menjejaskan ingatan dan kognisi. Berdasarkan maklumat di atas, fukosterol sebagai agonis reseptor GluN2A NMDA boleh digunakan untuk memperbaiki pesakit AD [234].

Defisit kolinergik mempunyai peranan dalam patologi AD. Perencat AChE, dengan meningkatkan ketersediaan asetilkolin, boleh mengimbangi kekurangan ini, jadi fukosterol dengan sifat perencatan AChE, (disahkan oleh penemuan dok molekul) boleh digunakan dengan cekap dalam rawatan pesakit AD [236]. TLR ialah pemain peranan utama imuniti semula jadi dengan mengesan corak molekul yang berkaitan dengan patogen. Patogenesis penyakit kronik termasuk neurodegeneration dikaitkan dengan kerosakan isyarat TLR. Analisis dalam siliko dengan TLR sebagai sasaran protein menunjukkan interaksi fukosterol dengan kedua-dua TLR2 dan TLR4 yang membawa kepada idea menggunakannya dalam neurodegenerasi yang disebabkan oleh keradangan.

Tahap aktiviti antioksidan SOD, GPx, dan CAT dinaikkan dalam model tikus yang disebabkan oleh fucosterol [237]. Jung dan rakan sekerja menunjukkan bahawa fukosterol mengelakkan penjanaan ROS dalam makrofaj RAW264.7 yang disebabkan oleh tert-butil hidroperoksida (t-BHP) [238]. Juga, dalam penyelidikan lain, telah membuat kesimpulan bahawa sel HepG2 dilindungi daripada pengoksidaan melalui fukosterol [239], dan mekanisme yang melindungi sel epitelium paru-paru ialah peningkatan SOD, CAT, dan HO-1, dan translokasi nuklear Nrf2 [240]. Glikoprotein U. pinnatifid meningkatkan aktiviti SOD (53.45 peratus) dan aktiviti xanthine oksidase dikurangkan sebanyak 82.05 peratus. Diphlorethohydroxycarmalol dan 6,60 -bieckol daripada Ishige okamurae menunjukkan aktiviti antioksidan dan menurunkan tahap ROS dalam sel RAW264.7 [131].

Semasa kajian seterusnya, diperhatikan bahawa keradangan yang disebabkan oleh LPS telah dilemahkan melalui penggunaan fukosterol dalam makrofaj RAW 264.7 [112] dan makrofaj alveolar [241]. Radang saraf pengantara LPS atau A dalam sel mikroglial yang dirangsang juga telah dilemahkan oleh fukosterol. Ecklonia spp. menghasilkan phlorotanin seperti pengarah, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol, dan 8,80 -bieckol dengan sifat anti-radang melalui penindasan laluan NF-κB dan MAPK [243].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, beberapa kelas produk semula jadi marin yang lain juga memainkan peranan penting dalam memodulasi paksi usus-otak. Daripada jumlah tersebut, neoechinulin B, sebagai alkaloid yang diekstrak daripada Eurotium sp. SF{1}} kulat marin. adalah dengan cara ini melalui penindasan NF-κB dan p38MAPK ke arah menghalang neuroinflammation [244].

Secara amnya, karotenoid, polisakarida, fitosterol, terpenoid, sebatian fenolik, dan alkaloid yang diekstrak daripada sumber marin, mempunyai beberapa aktiviti biologi dan faedah kesihatan. Rajah 1 memaparkan struktur kimia produk semula jadi marin calon yang disebutkan di atas yang mampu memodulasi paksi usus-otak ke arah neuroprotection.

Mereka mempunyai potensi memodulasi GM ke arah neuroprotection, dengan itu melemahkan paksi usus-otak. Jadual 2 menunjukkan sebatian terbitan marin, serta sumber berkaitan terhadap tindak balas neuroprotektif.

Hubungan dua hala GM dan otak, serta peranan kritikal produk semula jadi marin, disediakan dalam Rajah 2. Seperti yang diterangkan, produk semula jadi marin mengubah suai GM ke arah modulasi laluan tekanan keradangan/apoptosis/oksidatif yang tidak terkawal kritikal dalam penyakit neurodegeneratif. , dengan itu mendedahkan perlindungan saraf.

6. Kesimpulan

Sebagai tambahan kepada peranan GM dalam memodulasi disbiosis, peranan kritikalnya dalam mencegah/merawat penyakit neurodegeneratif (cth, AD, ASD, ALS, MS, dan PD), serta komplikasi yang berkaitan tidak dapat dinafikan. Bukti yang semakin meningkat membabitkan paksi usus-otak sebagai sasaran utama yang mungkin dalam pengecilan gangguan neurologi.

Produk semula jadi marin adalah agen berbilang sasaran dalam modulasi serentak gangguan usus dan supra-usus. Sehubungan itu, karotenoid, polisakarida, fitosterol, terpenoid, sebatian fenolik, dan alkaloid sama ada melalui modulasi tidak langsung GM atau dengan penindasan langsung neuroinflammation/apoptosis/tekanan oksidatif, boleh dianggap sebagai strategi yang berpotensi/cekap dalam memerangi penyakit neurodegeneratif. Untuk berbuat demikian, produk semula jadi marin berpotensi mengurangkan kelimpahan relatif GM berbahaya, sambil meningkatkan GM yang bermanfaat ke arah memodulasi mediator keradangan (cth, NF-kB, TNF- , ILs, COX-2 dan TLR), apoptosis( cth, caspase, Bax/Bcl-2), dan tegasan oksidatif (cth, ROS, Nrf2, HO-1 dan AREs) dalam usus. Sebatian ini juga mengawal laluan kritikal yang berkaitan dalam usus, termasuk PI3K/Akt/mTOR, MAMP, BDNE dan ERK/CREB/MAPK. Memandangkan hubungan dua hala antara usus dan otak, modulasi mediator/mediator isyarat ini dalam usus akan mengakibatkan peraturan mereka di otak ke arah neuroprotection.

Bidang penyelidikan selanjutnya harus menumpukan pada kajian pra-klinikal untuk mendedahkan komunikasi molekul yang tepat bagi paksi usus-otak, diikuti dengan ujian klinikal yang dikawal dengan baik. Kajian sedemikian akan membantu untuk menyiasat lebih banyak potensi produk semula jadi yang berasal dari marin dalam pencegahan, pengurusan, dan rawatan paksi usus-otak ke arah neuroprotection.