Bahagian 1: Menghubungkan Neurobiologi Kecederaan Otak Perkembangan: Arborisasi Neuronal Sebagai Pengawal Selia Disfungsi Dan Sasaran Terapeutik Berpotensi

ali.ma@wecistanche.com

Klik untukCistancheherba untuk penyakit anti-Alzheimer

Sila klik di sini untuk Bahagian 2

Ane Goikolea-Vives dan Helen B. Stolp *

Jabatan Sains Bioperubatan Perbandingan, Kolej Veterinar Diraja, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Surat-menyurat: hstolp@rvc.ac.uk

Abstrak: Gangguan neurodevelopmental boleh berpunca daripada gabungan kompleks variasi genetik dan tekanan persekitaran pada proses perkembangan utama. Walaupun etiologi kompleks ini, dan susunan sindrom dan keadaan yang sama kompleks yang didiagnosis di bawah tajuk gangguan perkembangan saraf, terdapat persamaan dalam neuropatologi keadaan ini yang mencadangkan mekanisme bertindih kecederaan dan disfungsi selular.Neuronalarborisasi ialah proses sambungan dendrit dan akson yang penting untuk ketersambungan antara neuron yang mendasari fungsi otak normal. Arborisasi yang terganggu dan pembentukan sinaps biasanya dilaporkan dalam gangguan perkembangan saraf. Di sini, kami meringkaskan bukti untuk pemeriksaan arborist neuron yang terganggu untuk Petikan: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Menghubungkan Neurobiologi Kecederaan Otak Perkembangan:NeuronalArborisasi sebagai Pengawal Selia Disfungsi dan Sasaran Terapeutik Berpotensi. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Editor Akademik:

Giuseppe Lazzarino

Diterima: 2 Julai 2021

Diterima: 28 Julai 2021

Diterbitkan: 30 Julai 2021

Nota Penerbit: MDPI kekal berkecuali berkenaan dengan tuntutan bidang kuasa dalam peta yang diterbitkan dan gabungan institusi.

Hak Cipta: © 2021 oleh pengarang. Pemegang Lesen MDPI, Basel, Switzerland. Artikel ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah syarat dan

syarat Creative Commons

Lesen Atribusi (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

dalam keadaan ini, memfokuskan terutamanya pada korteks dan hippocampus. Di samping itu, kami meneroka mekanisme pembangunan khusus yang digunakansarafarborisasi dikawal selia. Akhir sekali, kita membincangkan pengawal selia utama bagisarafarborization yang boleh dikaitkan dengan penyakit neurodevelopmental dan potensi untuk pengubahsuaian farmakologi arborization dan pembentukan sambungan sinaptik yang boleh memberikan faedah terapeutik pada masa hadapan.

Kata kunci: arborisasi dendritik; tulang belakang dendritik; pembentukan sinaps; gangguan perkembangan saraf; kecederaan otak perinatal

1. Pengenalan

Arbor dendritik, bersama-sama dengan duri dendritik dalam neuron berduri, adalah asas dalam mengawal kedua-dua maklumat yang diterima oleh neuron dan cara maklumat ini diproses dan bertindak. Akibatnya, perubahan dalam arborisasi dendritik, atau pembentukan duri dendritik, mempunyai kesan dramatik pada fungsi otak. Ini dibuktikan oleh badan penyelidikan yang besar yang mengaitkan perubahan dalam dendrit dan duri dendritik dengan keterukan gejala kognitif dan tingkah laku gangguan neurodevelopmental, neuropsychiatrik, dan neurodegenerative.

Pembentukan dendrit ialah peristiwa perkembangan yang agak lewat dan berlanjutan, selepas tempoh percambahan yang berpanjangan, yang mengikut corak stereotaip yang meluas untuk semua neuron. Ia didorong oleh gabungan proses yang dikawal secara genetik intrinsik, terutamanya penting semasa fasa awal pelanjutan neurit, yang kemudiannya dipengaruhi secara dinamik oleh pelbagai isyarat ekstrinsik, termasuk peraturan yang bergantung kepada aktiviti [1-3]. Untuk mengenal pasti terapi yang berpotensi untuk membetulkan arborization yang terganggu dan ketersambungan dalam gangguan perkembangan saraf, adalah perlu untuk memahami akibat kejadian genetik dan alam sekitar pada arborization dendritik, pergantungan masa gangguan ini, dan kapasiti untuk pampasan struktur atau fungsian. sebagai sebahagian daripada perkembangan normal. Walaupun kemajuan sedang dibuat dalam pemahaman kami tentang banyak bidang ini, masih terdapat kekurangan gambaran keseluruhan dan penyepaduan maklumat yang diperlukan untuk membuat kemajuan yang diperlukan semula dalam penemuan terapeutik. Untuk memudahkan kemajuan ini, kami akan mengkaji semula hubungan antara gangguan perkembangan saraf dan perkembangan dendritik yang terganggu, dengan mengambil kira kemungkinan akibat gangguan untuk fungsi rangkaian saraf. Mekanisme yang mendasari perubahan dalam ketumpatan dendritik dan sinaptik dalam gangguan perkembangan saraf akan diterokai, terutamanya memberi tumpuan kepada mekanisme yang menunjukkan janji untuk campur tangan terapeutik.

2. Disrupted Neuronal Arborisation dalam Gangguan Neurodevelopmental

Neuronalmorfologi adalah penentu utamasarafsambungan dan fungsi otak normal [4,5]. Corak percabangan dendritik, serta ketumpatan dendritik dan tulang belakang, saiz, dan morfologi, menentukan keberkesanan penghantaran input sinaptik, integrasi, dan pemprosesan [5,6]. Banyak patologi perkembangan saraf menunjukkan keabnormalan dendritik dan tulang belakang, diringkaskan dalam Rajah 1 [7-10]. Sebagai contoh, kajian post-mortem otak daripada pesakit autistik melaporkan mengurangkan kerumitan cawangan dendritik di kawasan CA1 dan CA4 hippocampal [11], pengurangan bilangan dendrit dalam korteks prefrontal dorsolateral [12], dan peningkatan kepadatan tulang belakang dalam piramid kortikal. neuron [13]. Keabnormalan dendritik adalah ciri teras sindrom seperti sindrom Down, sindrom Rett, sindrom X rapuh, dan fenilketonuria; pesakit menunjukkan penurunan bilangan dan panjang arbors dendritik serta morfologi abnormal dan bilangan duri dendritik dalam korteks serebrum (disemak dalam [14]). Gangguan seperti epilepsi dan kecederaan otak traumatik (TBI), di mana excitotoxicity terlibat, juga telah dikaitkan dengan struktur dan pengedaran tulang belakang dendritik yang menyimpang [15]. Laporan bedah siasat daripada pesakit epilepsi menunjukkan penurunan kerumitan cawangan dendritik, cawangan yang lebih sedikit, serta penurunan ketumpatan tulang belakang dan pembengkakan dendritik dalam neuron piramida kortikal lapisan III [16]. Varikos dendritik dan kehilangan tulang belakang dendritik telah diperhatikan dalam hippocampus pesakit ini [17]. Kecederaan otak hipoksik/iskemik perinatal boleh mengakibatkan kecacatan neurologi jangka panjang atau kematian bayi baru lahir (disemak dalam [18]). Kajian haiwan telah menunjukkan bahawa kejadian hipoksik-iskemik membawa kepada kehilangan duri dendritik, penampilan varikos dendritik, pengurangan panjang dendritik, dan cawangan dendritik dalam neuron piramid kortikal tikus [19,20] dan neuron kortikal dan subkortikal biri-biri [21-24] .

Rajah 1. Gambarajah skematik yang meringkaskan perubahan yang berkaitan dengan penyakit dalam arborisasi dendritik dan pembentukan tulang belakang. Neurotypical neuron menghuraikan cawangan kompleks dan dendrit yang panjang dan banyak. Ia juga mengembangkan tulang belakang yang agak stabil dan matang. Individu yang mempunyai ASD sering menunjukkan kerumitan cawangan dendritik yang berkurangan dan peningkatan kehadiran duri yang tidak matang/berduri dan peningkatan kepadatan tulang belakang. Neuron daripada pesakit sindrom X dan Rett yang rapuh didapati menunjukkan dendrit yang lebih pendek dan kurang banyak serta duri yang panjang dan nipis yang luar biasa dengan ketumpatan yang meningkat. Pada pesakit epilepsi, neuron telah diperhatikan untuk membentuk arbors yang lebih pendek dan kurang bercabang yang sering memaparkan varikos dan tulang belakang yang herot, dan ketumpatan tulang belakang juga berkurangan. Neuron daripada individu skizofrenia memaparkan saiz tulang belakang yang berkurangan dan leher tulang belakang yang tidak normal, soma yang lebih kecil dan bilangan dendrit yang berkurangan. Dalam subjek dengan hipoksia/iskemia atau TBI, neuron menghuraikan dendrit yang semakin berkurangan, dengan varikos dan penyempitan, dan menunjukkan ketumpatan tulang belakang yang berkurangan dan kehadiran tulang belakang yang tidak normal. Penurunan panjang dendritik dan cawangan serta kehilangan tulang belakang telah diperhatikan dalam neuron daripada pesakit dengan AD dan PD. AD—Penyakit Alzheimer, ASD—gangguan spektrum autisme, PD—penyakit Parkinson, TBI—kecederaan otak traumatik.

3. Arborisasi Neuronal dan Pembentukan Sinaps sebagai Sebahagian daripada Pembentukan Litar Kortikal

Litar kortikal terawal pada manusia terbentuk dalam prelat pada minggu kehamilan 5 [25-28]. Neuron dalam prelat mencipta sambungan sinaptik primitif dan sementara dengan sel bersebelahan bertindak seperti sasaran sementara sehingga neuron yang berhijrah tiba untuk membentuk sambungan yang lebih stabil. Neuron praplat ini juga merupakan neuron pertama yang menonjol di luar korteks serebrum. Apabila lamina kortikal berkembang, neuron menjana sambungan jarak dekat dan jauh untuk mewujudkan rangkaian saraf tempatan dan global yang saling berkaitan. Proses pembangunan berikutan migrasi dan pembezaan pada mulanya mengakibatkan berlebihansarafarborisasi dan ketersambungan sinaptik. Ini memerlukan penghalusan, pertama dengan aktiviti spontan dan kemudian dengan aktiviti bergantung kepada rangsangan ekstrinsik, untuk membentuk dan mewujudkan litar saraf matang [29]. Spontansarafaktiviti adalah perlu untuk perkembangan awal sambungan, dan ia mencapai korteks serebrum melalui laluan thalamocortical, walaupun sebelum penghijrahan jejarian neuron kortikal telah selesai [30]. Kajian mani yang dijalankan dalam sistem visual kucing pranatal menunjukkan bahawa penyumbatan potensi tindakan spontan sebelum membuka mata menjejaskan percabangan terminal akson normal sel ganglion retina [31] dan neuron laluan thalamocortical, yang membawa kepada pembentukan yang menyimpang dari dominasi okular. lajur dalam korteks visual primer [32]. Dalam korteks somatosensori tetikus yang sedang berkembang, sebelum sebarang rangsangan deria boleh diterima, ketiadaan aktiviti spontan yang berasal dari talamus mengakibatkan litar hiperexcitable kortikal dan perkembangan menyimpang struktur kolumnar berfungsi [33].

Apabila otak matang dan mula menerima input deria, bilangan, jenis, dan kekuatan sinaps berbeza-beza akibat daripadasarafaktiviti. Aktiviti neuron ini bukan sahaja membolehkan penambahan maklumat unik ke dalam corak neuron tetapi juga menggalakkan penghalusan litar dan penting dalam pembangunan litar matang. Selepas kelahiran, morfogenesis dendritik sangat terdedah kepada input yang bergantung kepada aktiviti, dan adalah penting untuk menentukansarafstruktur dendritik dan jenis sambungan untuk diwujudkan [34]. Selain itu, cawangan dendritik boleh mengubah suai sebagai tindak balas kepada kerosakan yang disebabkan oleh kecederaan atau penyakit. Keupayaan untuk membentuk semula dan menyesuaikan diri dengan perubahan dipanggil keplastikan, dan ia telah ditunjukkan untuk hadir sepanjang hayat dewasa [35,36].

Semasa 18 bulan pertama kehidupan, kadar morfogenesis dendritik dan sinaptogenesis meningkat, dan proses perkembangan seperti pembentukan semula sinaps bergantung kepada pengalaman dan pemangkasan menghampiri tempoh kritikal di mana masa dan kadar yang salah telah dicadangkan untuk membawa kepada perkembangan beberapa perkembangan saraf. gangguan [26,37,38]. Pemangkasan dendritik dan sinaptik didorong oleh interaksi neuron, mikroglia dan astrosit [39]. Pemangkasan berlaku dalam dua fasa: secara langsung selepas kelahiran—awal kanak-kanak—untuk memastikan pembentukan litar deria yang betul; dan semasa peralihan dari zaman kanak-kanak, remaja, dan dewasa untuk mengubah suai litar yang terlibat dalam fungsi kognitif yang lebih tinggi termasuk peraturan kendiri [39,40]. Pemangkasan yang tidak normal membawa kepada arborisasi dendritik yang menyimpang dan fungsi sinaptik.

Menariknya, nampaknya kematangan dendrit dan ekspresi simptom tingkah laku beberapa gangguan neurodevelopmental dikaitkan secara sementara [41]. Sebagai contoh, permulaan gangguan spektrum autisme (ASD) sepadan dengan pertumbuhan dendritik dan arborisasi yang berlaku semasa awal kanak-kanak [42], dan ekspresi gejala gangguan hiperaktif kekurangan perhatian (ADHD) pada pertengahan dan akhir kanak-kanak dan skizofrenia semasa remaja lewat dengan pemangkasan dendritik dan sinaptik [40,41]. Patologi ASD telah dikaitkan dengan keseimbangan rangsangan/perencatan yang terganggu dan ketersambungan yang tidak normal bagi kawasan persatuan peringkat tinggi [43]. Oleh kerana ASD sering disertai dengan peningkatan saiz otak semasa 3 tahun pertama kehidupan, ia telah didalilkan bahawa ia mungkin disebabkan oleh pertumbuhan berlebihan dendritik atau kekurangan dalam pemangkasan dan penyelenggaraan nombor sel normal [42]. ADHD dan sindrom Tourette muncul lewat pada zaman kanak-kanak dan dicirikan oleh ketersambungan yang kurang dalam litar saraf yang berkaitan dengan pengawalan kendiri dan kapasiti perencatan. Pesakit dengan ADHD juga telah ditunjukkan mencapai ketebalan kortikal puncak lebih lewat daripada rakan neurotipikal mereka [44]. Permulaan tipikal skizofrenia berlaku semasa remaja atau dewasa muda. Dalam pesakit skizofrenia, semasa akil baligh, penipisan kortikal berlaku pada kadar yang lebih pantas dan meluas ke kawasan jiran berbanding kawalan yang dipadankan dengan umur [45]. Sebab penipisan yang berlebihan telah dicadangkan sama ada disebabkan oleh pengurangan cawangan dendritik dan bilangan sel yang berkurangan, atau lebih kerap disebabkan oleh pemangkasan sinaptik yang berlebihan atau pembentukan semula sinaptik yang tidak teratur [46,47]. Daripada maklumat ini, kita boleh membuat kesimpulan bahawa kegagalan untuk mengekalkan kematangan dendritik yang betul membawa kepada tidak normalsaraffungsi dan penubuhan litar, yang akhirnya mengakibatkan perkembangan gejala tingkah laku atipikal yang dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf. Dalam konteks ini, adalah penting untuk sekarang mempertimbangkan masa khusus peristiwa pematangan dendritik dan mekanisme isyarat yang menyokongnya.

4. Garis Masa Pembangunan dan Kawal Selia Pembentukan Neuronal Arborisation dan Sinaps

Morfologi neuron matang dicirikan oleh banyak proses bercabang tinggi yang menjangkau dari badan sel. Neurit ini pada mulanya memanjang dengan cara yang sama, sebelum pengkhususan, ke dalam akson dan dendrit, dengan pembentukan tulang belakang sebahagian daripada pengkhususan dendritik lewat dalam neuron berduri [2,3,8]. Fasa-fasa arborisasi dendritik boleh diringkaskan sebagai (i) pertumbuhan (dicirikan oleh fasa perlahan awal dan pemanjangan cepat berikutnya), diikuti dengan (ii) lanjutan dan penarikan balik dinamik, yang membawa kepada tempoh akhir (iii) penstabilan dendrit (Rajah 2). ) [2]. Sebagai tambahan kepada inisaraf-proses yang bergantung, terdapat tempoh pemangkasan yang berpanjangan yang amat bergantung kepada isyarat alam sekitar (disemak dalam [1]). Oleh itu, terdapat unsur stereotaip arborisasi dendritik, walaupun terdapat variasi dalam masa kejadian antara jenis sel individu, kawasan otak dan spesies.

Rajah 2. Gambar rajah skematik meringkaskan jangka masa perbandingan di mana peristiwa penting dalam arborisasi dendritik berlaku. Percabangan dendritik bermula dengan pembentukan cawangan primer, serta-merta berikutansarafpenghijrahan ke kedudukan terakhirnya. Proses percabangan kemudiannya berlaku untuk membentuk cawangan sekunder dan tertier, serta pemanjangan cawangan. Dalam tempoh ini, adalah pembentukan awal duri dendritik dan, seterusnya, sinaps. Penyusunan semula dan penstabilan cawangan dendritik, duri, dan sinaps berlaku agak lewat dalam proses perkembangan. Rangka masa perbandingan peristiwa ini ditunjukkan untuk tetikus, biri-biri, primata bukan manusia dan otak manusia. E—hari embrio, GW—minggu kehamilan, P—hari selepas bersalin.

4.1. Kemajuan dan Masa Pembangunan Dendrit

Data yang dikumpul daripada pelbagai spesies menunjukkan corak umum pengembangan dendritik semasa tahun-tahun awal kehidupan, di mana pemanjangan cawangan dendritik dan peningkatan kerumitan cawangan berkorelasi dengan pembentukan sinaptik. Proses ini menjadi stabil sebelum tempoh penyusunan semula dan pemangkasan sinaptik semasa awal remaja apabila corak dewasa arborisasi dan ketersambungan sinaptik ditubuhkan (lihat Rajah2). Corak percabangan awal yang biasa, digambarkan dengan pewarnaan Golgi, menunjukkan satu dendrit primer apikal bersama-sama dengan 3–9 dendrit basal [48]. Ini berlanjutan selepas selesai penghijrahan, dengan kelebihan migrasi terkemuka difikirkan untuk beralih daripada neurit apikal primer pada ketika ini. Peralihan daripada penghijrahan kepada sambungan dendritik muncul, sekurang-kurangnya dalam tetikus, untuk dipermudahkan oleh penyingkiran perencatan Sox11 dalam korteks selepas bersalin awal [49]. Akson biasanya mengkhususkan diri daripada neurit basal, manakala selebihnya menyumbang kepada pokok dendritik. Dalam otak manusia, percabangan dendritik pertama telah dilaporkan antara 16-26 minggu kehamilan, meningkat sehingga 36 minggu [50,51], dan struktur dendritik yang mantap, walaupun asas, wujud pada jangka masa, dengan neuron kortikal 30–55 peratus daripada panjang maksimumnya [52]. Pembentukan arborisasi yang sama telah diterangkan pada istilah untuk primat bukan manusia [53]. Dalam neuron kortikal, dendrit basal kelihatan membentuk kerumitannya lebih awal daripada dendrit apikal, tanpa susunan cawangan baru yang dikenal pasti dalam dendrit basal selepas tempoh [52]. Dalam otak tetikus, langkah-langkah ini sebahagian besarnya berlaku pada minggu pertama selepas bersalin, dengan percabangan secara meluas bersamaan dengan istilah manusia, sekitar hari selepas bersalin (P)7-10 (lihat data perbandingan dalam [49,54–56] sebagai contoh). Dalam kambing biri-biri, satu lagi haiwan biasa untuk memodelkan kecederaan otak perkembangan, arborisasi dendritik dalam korteks bermula pada sekitar {{0}}.7–0.85 kehamilan (lihat data dalam [21,23,24]).

Analisis neuron lapisan V dalam korteks prefrontal manusia menunjukkan bahawa terdapat fasa pesat pengembangan dan percabangan dendritik yang berterusan sehingga umur 5 tahun.57]. Ini kemudiannya diikuti dengan tempoh panjang penyusunan semula dinamik tempatan cawangan dendritik. Majoriti data mengenai tempoh penyusunan semula dinamik ini datang daripada kajian tikus atau kultur sel yang meneroka mekanisme molekul yang mengawal selia peringkat arborisasi dendritik ini (dibincangkan di bawah). Sebilangan besar kerja dalam ikan zebra juga wujud, menggunakan kapasiti untuk pengimejan selang masa yang dipertingkatkan secara genetik untuk menyahpilih peristiwa perkembangan tertentu. Walaupun kajian ini memberi tumpuan terutamanya kepada penemuan daripada otak mamalia, data ikan zebra merupakan tambahan penting kepada lapangan dan disemak dalam [58]. Data dari otak tetikus jelas menunjukkan pembentukan cawangan primer oleh P10, dengan penghuraian berterusan cawangan sekunder dan tertier sehingga lebih kurang P40 [50]. Variasi dalam arborisasi dendritik antara kawasan kortikal dapat dikesan dalam otak manusia neonatal, dengan korteks motor utama muncul untuk berkembang terlebih dahulu (berdasarkan pengenalpastian dendrit yang lebih panjang dan lebih banyak duri dendritik) [59]. Ketumpatan sinaptik di kawasan visual dan pendengaran juga nampaknya berkembang agak awal [60]. Dalam kedua-dua ukuran, korteks prefrontal kelihatan ketinggalan dalam pematangannya, dengan cawangan dendritik yang kurang kompleks [52] dan bilangan sinaps yang berkurangan dalam kehidupan awal [60]. Data dari otak cimpanzi menunjukkan corak kematangan yang sama: neuron dalam korteks prefrontal terus menjadi kurang terperinci sehinggalah selepas pemangkasan remaja, walaupun mereka akhirnya menunjukkan lebih kerumitan dalam corak percabangannya daripada neuron di kawasan kortikal yang lain [53].

Bukti untuk perbezaan jantina dalam arborisasi dendrit mula berkembang, daripada campuran kajian in vivo dan in vitro. Kajian-kajian ini menunjukkan kerumitan yang jelas meningkat dalam arbors dendritik neuron hippocampal pada tikus jantan pada P28, berbanding dengan rakan betina mereka [61]. Keputusan ini telah direplikasi di sekolah rendahneuronal-glialkultur daripada tisu hippocampal P0 dalam ketegangan tetikus yang sama dan kelihatan sekurang-kurangnya sebahagiannya bergantung kepada estrogen [61]. Perbezaan dalam pembentukan arbor dendritik antara lelaki dan perempuan boleh membantu menjelaskan perbezaan jantina yang diiktiraf dengan baik dalam pembentangan dan diagnosis gangguan perkembangan saraf. Manakala kajian Keil et al. (2017) menghubungkan perbezaan jantina ini dengan pengaktifan reseptor estrogen [61], kajian oleh Beyer dan Karolczah (2000) mengenai dopaminergik otak tengah tetikus primersarafbudaya menunjukkan bahawa estrogen juga boleh merangsang pertumbuhan neuron secara bebas daripada

reseptor estrogen, dan bukannya bergantung kepada fosforilasi CREB yang berasal dari cAMP dan PKA [62]. Di samping itu, terdapat beberapa bukti daripada kajian tetikus untuk mencadangkan bahawa perbezaan jantina dalam perkembangan mikroglial (radang semula jadi dan berikutan) boleh menyumbang kepada perbezaan yang diperhatikan dalamsarafarborisasi dan nombor sinaps [63].

4.2. Tulang Belakang Dendritik dan Perkembangan Sinaptik

Duri dendritik ialah tonjolan membran mikroskopik yang terdiri daripada petak pascasinaps reseptif sinaps dalam otak [15]. Tulang belakang mengandungi neurotransmitter, neuropeptida, reseptor, molekul isyarat, saluran ion dan protein lain yang mengambil bahagian dalam penghantaran sinaptik. Dendrit yang baru terbentuk tidak mempunyai sinaps dan duri. Semasa spinogenesis, tonjolan dinamik seperti jari nipis yang dinamakan filopodia muncul daripada arbor dendritik. Filopodia ini boleh membentuk sinaps yang tidak matang apabila bersentuhan dengan akson; sinaps boleh berlaku sepanjang keseluruhan filopodium dan pada dasarnya dan boleh menerima berbilang sinaps [64]. Apabila spinogenesis berlangsung, panjang dan kekerapan filopodia berkurangan, dan dendrit mula menghasilkan duri berbentuk cendawan yang nipis, gemuk dan matang daripada filopodia yang ditarik balik [65].

Pembentukan tulang belakang dendritik pada neuron berduri mengikuti percabangan dendritik selepas kelewatan semula jadi, dengan duri tidak matang dapat dikesan pada neuron dalam hippocampus manusia pada 36 minggu kehamilan, masa apabila berbilang cabang dendritik hadir [50]. Pembentukan tulang belakang mungkin berlaku lebih awal dalam korteks, kerana sinaps boleh dikesan seawal usia 27 minggu selepas pembuahan, antara 3–10 sinaps/100 um bergantung pada kawasan kortikal [60]. Ketumpatan sinaptik meningkat kepada puncak (~60 sinaps/100 um) pada usia sekitar 4 tahun dan kemudian menurun semasa remaja kepada kepadatan dewasa kira-kira 35 sinaps/100 um [60]. Dalam korteks tetikus, duri jelas terdapat dalam keadaan tidak matang sebelum P10 dan kelihatan matang oleh P20 [54]. Sinaps boleh dikesan daripada P5, meningkat dengan cepat kepada nombor stabil yang besar antara P10–17 [66]. Corak pembentukan sinaps berbeza-beza di seluruh otak, bermula lebih awal dalam lapisan kortikal dalam (V, VI) berbanding dengan luar (II, III), berikutan perkembangan luar dalam korteks [60].