Sifat Neuroprotektif 4-Aminopyridine

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP dan Philipp Albrecht, MD

Abstrak

Sebagai antagonis saluran kalium (Kv) berpagar voltan, 4-aminopyridine (4-AP) digunakan sebagai terapi gejala dalam beberapa gangguan neurologi. Peningkatan fungsi visual dan kemahiran motor serta melegakan keletihan pada pesakit MS telah dikaitkan dengan 4-AP. Formulasi pelepasan berpanjangan (fampridine) telah diluluskan untuk rawatan simptomatik ketidakupayaan berjalan dalam MS. Kesan berfaedah dijelaskan oleh sekatan saluran Kv akson, dengan itu meningkatkan pengaliran sepanjang akson terdemyelin. Walau bagaimanapun, kumpulan bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa 4-AP mungkin mempunyai sifat tambahan di luar mod tindakan simptom. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan data praklinikal dan klinikal tentang kemungkinan ciri pelindung saraf 4-AP.

4-Aminopyridine dalam Penyakit Neurologi

Aminopyridines ialah sekumpulan monoamine dan diamino derivatif piridin, yang menghalang saluran kalium (Kv) berpagar voltan. Terutamanya, 2 penyekat saluran kalium spektrum luas 4-aminopyridine (4-AP) dan 3,4-aminopyridine (3,4- DAP) telah digunakan sebagai bahan baharu penyiasatan dalam pelbagai penyakit neurologi. Walaupun 3,4-DAP ialah antagonis saluran kalium yang lebih kuat, 4-AP melepasi halangan otak darah dengan lebih mudah1 dan lebih baik secara klinikal pada pesakit MS, terutamanya untuk meningkatkan fungsi visual,2 keletihan. ,3 kognisi,4 dan kelajuan berjalan.1 Selain itu, 4-AP telah dilaporkan untuk memudahkan pengaliran saraf dalam penyakit neurologi selain MS.5,6

Kesan cistanche: Melindungi neuron

Dalam akson yang sihat, saluran Kv1.1 dan Kv1.2 berkelompok berhampiran nod Ranvier.7 Saluran ini terdedah selepas penyahmielinan dan berhijrah melalui segmen demielin. Pada masa yang sama, ekspresi saluran ini meningkat beberapa kali ganda.8 Pengagihan semula saluran Kv yang salah arah ini menjejaskan penghantaran potensi tindakan, yang membawa kepada hilang upaya kekal. 4-AP menyekat saluran kalium terdedah ini dan oleh itu meningkatkan transduksi isyarat.9,10Saluran Kv1.3 ditemui dalam sel-T manusia,11 didapati sangat terekspresi pada penyusupan radang dalam otak MS,12 dan dinyatakan pada makrofaj, mikroglia dan sel T ingatan efektor.13 Penyekat saluran Kv1.3 selektif dan tidak selektif mungkin memberikan sifat imunomodulator dengan menghalang percambahan sel dan rembesan sitokin proinflamasi.14 Kajian sebelum 2009 gagal mewujudkan 4-AP sebagai rawatan simptomatik untuk MS kerana paras darah ubat dalam pesakit tidak dapat diramalkan, dengan dos yang berlebihan dikaitkan dengan risiko sawan epilepsi dan kesedaran terjejas.15–18 Oleh itu, fampridine, rumusan pelepasan berpanjangan 4-AP telah dibangunkan dan kemudiannya telah diluluskan untuk rawatan simptomatik ketidakupayaan berjalan dalam MS.19–23 Menariknya, baru-baru ini, semakin banyak bukti menunjukkan bahawa selain lebar ini ely mengakui kesan simptomatik, 4-AP mungkin mempunyai sifat perlindungan tambahan.

Penilaian 4-AP Menggunakan Model In Vitro

In vitro, kesan neuroprotektif 4-AP telah diperhatikan dalam pelbagai model. Apabila neuron motor (MNs) dibezakan daripada sel stem pluripoten teraruh pesakit dengan sklerosis lateral amyotrophic yang membawa mutasi gen FUS dan SOD1 terdedah kepada 4-AP, ketidakseimbangan saluran ion telah diperbaiki, tahap aktiviti neuron meningkat, retikulum endoplasma. tekanan berkurangan, dan pengaktifan caspase dilemahkan. MN mutan menunjukkan arus natrium yang lebih rendah dan nisbah Na tambah / K tambah, yang mungkin sekurang-kurangnya sebahagiannya menjadi sebab hiperexcitability mereka. Ini telah diterbalikkan selepas 4-rawatan AP, yang membawa kepada penurunan arus kalium dan memulihkan corak aktiviti spontan dan input sinaptik dalam MN.24 4-Rawatan AP mengurangkan pembebasan mediator proinflamasi daripada mikroglia manusia yang dicabar dengan amyloid- beta dan neuron hippocampal tikus kultur terlindung bermandikan supernatan daripada mikroglia yang dirawat amiloid-beta.25 A 4-Derivatif AP dilaporkan mengurangkan pengumpulan -sinuklein, pengoksidaan, keradangan dan pengaktifan Rho kinase dalam model in vitro penyakit Parkinson.26 Kajian in vitro lain melaporkan bahawa 4-AP meningkatkan fosforilasi protein pengikat unsur tindak balas cAMP yang dilindungi daripada tekanan selular oleh glutamat, NMDA dan 3-asid nitropropionik yang dikenakan pada neuron granul serebelar neonatal tikus. Glutamat membawa kepada daya maju yang berkurangan juga dalam sel yang diprasyaratkan dengan 4-AP tetapi tanpa pengaktifan caspase yang ketara-3. Pemerhatian ini mencadangkan bahawa 4-AP berkesan terutamanya terhadap eksitotoksik nekrotik.27 Ia juga ditunjukkan untuk melindungi kultur neuron primer daripada kekurangan oksigen-glukosa atau ouabain/DL-tiga- -toksikiti asid benzyloxyaspartic.28

kesan perlindungan saraf Cistanche

Kajian Praklinikal In Vivo pada 4-AP

Beberapa kajian telah menyiasat kesan perlindungan 4-AP dalam pelbagai model penyakit (jadual 1). Dalam model penghancuran saraf kerosakan saraf periferal, rawatan profilaksis dan awal 4-AP mendorong pemulihan halaju pengaliran saraf, menggalakkan remyelin dan menambah kawasan akson. Pemerhatian terakhir dijelaskan oleh kesan yang serupa dengan kesan yang muncul selepas rangsangan elektrik, contohnya, peningkatan dalam tahap faktor neurotropik (BDNF) yang diperolehi otak neuron.29 Dalam model penyakit Alzheimer, suntikan amiloid-beta ke dalam hippocampus Sprague Dawley tikus menyebabkan kerosakan neuron dan meningkatkan pengaktifan mikroglial. Pentadbiran harian 1 mg/kg 4-AP didapati menyekat pengaktifan mikroglial dan memberikan perlindungan saraf. Ini disebabkan oleh 4-keupayaan AP untuk menyekat arus K tambah yang tidak mengaktifkan pembetulan luaran dalam mikroglia yang diaktifkan dan mengurangkan pengeluaran selular sitokin proinflamasi.25 Penyiasatan menggunakan model in vivo neurotoksisiti hippocampal akibat kainat mendedahkan kesan neuroprotektif yang teguh { {11}}AP yang boleh dimansuhkan oleh antagonis reseptor NMDA bukan kompetitif MK-801 dan antagonis adenosin A1 8-cyclopentyl theophylline. Pemerhatian ini mencadangkan bahawa reseptor NMDA adalah relevan untuk 4-perlindungan pengantara AP dalam model ini.30Dalam model haiwan neuropati autoimun dalam tikus Lewis, 4-AP memperbaiki keterukan klinikal dan penemuan elektrofisiologi patologi. Penulis mencadangkan bahawa perlindungan akson disediakan dengan menyekat arus masuk yang dimediasi natrium pada fasa awal kerana potensi membran yang tinggi dalam fasa akut keradangan mungkin neurotoksik. Dalam fasa kronik, pengaliran saraf berpotensi dipertingkatkan dengan menyekat arus keluar pengantara kalium.1

Dalam encephalomyelitis autoimun eksperimen (EAE), model keradangan CNS pengantara imun yang mereplikasi ciri kardinal MS, sekatan saluran Kv telah dilaporkan menghalang pengaktifan sel T, berpotensi dengan menyekat saluran subfamili Kv1.3 dan demyelinasi akson yang dilemahkan dan degenerasi dengan bertindak pada saluran K.3.1 pada astroglia, berpotensi mendorong isyarat BDNF. ling. Dalam EAE yang disebabkan oleh protein proteolipid dalam tikus SJL,4-rawatan AP telah meningkatkan markah digital dengan ketara yang disahkan secara patologi. Ekspresi protein berasid fibrillary glial diperhatikan dikurangkan dalam 4-tikus yang dirawat AP, dan pengaktifan sel T dan polarisasi Th1/17 telah dikurangkan. Walau bagaimanapun, dalam model EAE yang disebabkan oleh peptida myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) kronik dalam tikus C57BL/6,4-AP tidak mengubah kursus EAE.5 Kajian lain turut menyiasat kesan {{19} }AP dalam model MOG-EAE dalam tikus C57BL/6 dan melaporkan gejala tetapi tiada kesan pengubahsuaian penyakit. Tiada rawatan profilaksis mahupun terapeutik 4-yang melemahkan keterukan kursus EAE digital, manakala 4-haiwan yang dirawat AP menunjukkan pergerakan yang lebih baik yang dinilai melalui analisis jejak dan rotarod. Demielinasi saraf tunjang, kerosakan neuron, dan pengimejan MRI perubahan volum otak tidak berubah. Proliferasi, IL17 atau pengeluaran IFN-y sel T CD4* juga tidak terjejas.3

Baru-baru ini, kami telah menunjukkan bahawa selain daripada kesan simptomatiknya pada meningkatkan pengaliran saraf, 4-AP boleh menghalang neurodegenerasi retina semasa neuritis optik eksperimen (EAEON) akibat peptida MOG dalam tikus C5BL6.'Menggunakan tomografi koheren optik in vivo( Pengimejan OCT), ujian fungsi visual dan penilaian histologi, kami memerhatikan pengurangan tahap kemerosotan lapisan retina dalam dalam model EAEON, kedua-dua untuk pentadbiran 4-AP profilaksis dan terapeutik. Dalam model ini, 4-AP mempotensikan kesan rawatan imunomodulator dengan sphingosine-1-fosfat modulator modulator fingolimod, mencadangkan mod tindakan bebas. Adalah munasabah untuk mengandaikan bahawa kesan ini tidak terhad kepada fingolimod sahaja dan boleh digunakan untuk 4-AP digabungkan dengan ubat imunomodulator MS yang lain. Dalam kajian kami, histologi saraf optik mendedahkan bahawa berbeza dengan fingolimod,4-AP tidak mempunyai pengaruh yang ketara terhadap pengaktifan mikroglial dan/atau penyusupan limfosit atau makrofaj, menunjukkan bahawa kesan perlindungan tidak berkaitan dengan mod anti-radang daripada tindakan. Selaras dengan ini, 4-rawatan AP tidak mengganggu induksi EAE, disahkan oleh ujian rangsangan semula sel T. Tambahan pula, kami memerhatikan perlindungan yang ketara daripada degenerasi neuro retina di bawah 4-rawatan AP juga dalam model penghancuran saraf optik bukan radang, sedangkan, di sini, fingolimod tidak mempunyai kesan. Menariknya, in vitro, 4-rawatan AP gagal melindungi sel ganglion retina secara langsung Sebaliknya, histologi dan eksperimen in vitro menunjukkan 4-penstabilan AP-pengantara sel prekursor mielin dan oligodendrocyte. Kesan ini dikaitkan dengan peningkatan kemasukan kalsium dan translokasi nuklear faktor nuklear sel T yang diaktifkan (NFAT). Sebelum ini telah ditunjukkan bahawa 4-AP mengawal homeostasis kalsium dengan meningkatkan paras inositol trifosfat dan dengan itu menyebabkan pembebasan kalsium daripada simpanan kalsium intraselular. Walau bagaimanapun, kajian tambahan tentang 4-AP dalam model penyahmielinan, contohnya, rawatan cuprizone atau model tetikus transgenik dengan ablasi oligodendrocyte boleh diinduksi mungkin membantu untuk mengesahkan keadaan ini. Kajian sedia ada dalam model haiwan demielinasi tertumpu terutamanya pada kapasiti 4-AP untuk memulihkan potensi tindakan tetapi kekurangan penyiasatan lanjut terhadap sel (angka) oligodendroglial.

Adalah penting untuk menyebut bahawa dos yang diperlukan untuk mendapatkan kesan ini secara in vitro adalah lebih kurang 100-1,000xlebih tinggi daripada kepekatan yang dicapai pada pesakit. Oleh itu, mekanisme tambahan atau lain mungkin relevan untuk pemerhatian yang dibuat secara in vivo dan in vitro. Ini termasuk tetapi tidak terhad kepada pelesapan tenaga yang berkurangan bagi akson terdemyelin kerana penyumbatan kebocoran kalium dan kapasiti perlindungan dan reparatif yang lebih kuat dalam otak secara tidak langsung akibat daripada peningkatan mobiliti dan senaman yang lebih besar.

Selain itu, mekanisme imunomodulator 4-AP tidak boleh diketepikan, terutamanya kerana pengurangan pengaktifan sel T dan polarisasi Th1/17 telah ditunjukkan dalam EAE yang disebabkan oleh PLP dalam tikus SJL.3Selain itu, kajian praklinikal model penyakit lain ditemui pengaktifan yang dilemahkan dan pengurangan pembebasan mediator proinflamasi oleh mikroglia. Keputusan kontroversi ini menyerlahkan mekanisme patologi yang pelbagai bagi model haiwan yang berbeza, di mana sel imun lebih atau kurang terdedah kepada strategi rawatan. Percanggahan antara keputusan kami dan laporan terdahulu hanya kesan simptomatik dalam EAE yang disebabkan oleh peptida MOG dalam tikus C57BL6" mungkin sekurang-kurangnya sebahagiannya dijelaskan oleh (1) perbezaan dalam dos kerana yang lain menggunakan dos 100ug dan 600 ug/tikus/hari, manakala kami memberikan 250ug/tikus/d;(2)tempoh rawatan(40,60, dan 90 hari oleh Göbel et al,* Moriguchi et al,3 dan Dietrich et al, "masing-masing); dan (3)jumlah MOG yang digunakan untuk imunisasi kerana kami menggunakan 200 ug MOG setiap tetikus, manakala yang lain hanya menggunakan 100 ug MOG setiap tetikus. Penyelidikan terkini memberi tumpuan kepada peranan mikrobiota usus dalam mempengaruhi induksi dan keterukan EAE dengan mengubah keseimbangan sel T dan B pengawalselia dan efektor. Mikrobiom tikus mungkin berbeza antara kemudahan haiwan yang mengakibatkan perbezaan dalam keterukan EAE, kursus, dan mungkin juga tindak balas terhadap terapeutik. Diambil bersama, faktor-faktor ini boleh menyumbang kepada heterogenitas dalam hasil kajian.

kesan perlindungan saraf Cistanche

Pendekatan Klinikal pada 4-AP dalam Pesakit Dengan MS

Beberapa ujian klinikal sejak tahun 1980-an telah mencadangkan kesan berfaedah 4-AP pada orang dengan MS. Antara lain, mereka mengenal pasti peningkatan dalam motor40-2 dan fungsi visual-44 dan keletihan.5-7 Walau bagaimanapun, had kajian, ketiadaan reka bentuk kajian homogen dan bilangan pesakit yang kecil melarang kelulusan {{ 5}}AP oleh pihak berkuasa biasa dan membawa kepada penggunaan luar label selama lebih daripada 3 dekad.4 Sebaliknya, beberapa kajian ini memudahkan pembangunan rumusan pelepasan berterusan (SR-4-AP atau fampridine) kerana mereka mendapati paras plasma bagi kompaun pelepasan segera asal tidak konsisten dan tidak dapat diramalkan. Kajian klinikal pertama dengan SR-4-AP telah dilakukan pada tahun 1997 oleh Schwid et al.,49 menunjukkan peningkatan ketara dalam kelajuan berjalan dan arah aliran ke arah peningkatan kekuatan otot.

Sistem teknologi keluaran lanjutan dibangunkan oleh Elan Pharmaceuticals. Ia menggunakan sistem penyerapan ubat matriks yang dipanggil, yang terdiri daripada matriks polimer proprietari yang mengawal pembebasan melalui resapan dan hakisan oleh enzim gastrousus. Ini menyebabkan paras ubat plasma puncak yang lebih rendah dan tempoh tindakan yang lebih lama.1 Pada mulanya, SR-4-AP telah diuji dalam 4 percubaan. Pada tahun 2007, Goodman et al.1melakukan kenaikan 5 mg mengikut dos daripada 10 hingga 40 mg dua kali sehari dengan 36 pesakit MS. Dalam Ujian Berjalan 25 Kaki Bermasa (T25FW), tiada perubahan ketara diperhatikan, manakala analisis post hoc yang menukar data kepada kelajuan berjalan (kaki/s) mencapai kepentingan. Di samping itu, peningkatan dalam keletihan yang dilaporkan sendiri diperhatikan. Dalam percubaan perbandingan dos pada tahun 2008 (rawak, dua buta, terkawal plasebo), Goodman et al.2merekrut 206 pesakit, menerima plasebo atau dos 10,15, atau 20 mg dua kali sehari. Sekali lagi, analisis post hoc yang membandingkan peningkatan dalam kelajuan berjalan mendapati hasil yang lebih baik dengan ketara untuk semua kumpulan rawatan secara individu dan untuk semua pesakit SR-4-AP yang dirawat dikumpulkan berbanding dengan plasebo. Kekuatan muse telah dipertingkatkan untuk kumpulan 10-mg dan 15-mg yang dirawat, tetapi bukan untuk kumpulan 20 mg yang dirawat berbanding dengan subjek plasebo. Dalam 2 fasa Ⅲ ujian klinikal berikutnya (21-percubaan rawak terkawal plasebo dua buta minggu, 301 pesakit dan 14-percubaan terkawal plasebo dua buta minggu, 239 pesakit) dengan 10 mg dua kali sehari, pesakit dibahagikan kepada kumpulan responder dan kumpulan bukan responder, ditakrifkan oleh peningkatan yang konsisten pada T25FW. Dalam kedua-dua kajian, peningkatan dalam kelajuan berjalan adalah ketara berbanding dengan kumpulan bukan responder atau plasebo. Tambahan pula, terdapat peningkatan dalam skor 12-Item MS Walking Scale(MSWS-12) untuk responden.2122

Dalam percubaan sambungan label terbuka bagi kajian ini, telah ditunjukkan bahawa peningkatan klinikal telah hilang selepas penarikan ubat tetapi kembali 2 minggu selepas memulakan semula terapi SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, formulasi tablet SR{ {3}}AP menerima kelulusan penuh oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat pada Januari 2010 untuk menambah baik berjalan pada pesakit MS, tetapi hanya kebenaran pemasaran bersyarat pada tahun 2011 daripada Agensi Ubat Eropah(EMA). Berdasarkan percubaan yang dinyatakan, kelulusan adalah tertakluk kepada peruntukan untuk menyediakan lebih banyak data keberkesanan dan keselamatan jangka panjang. Oleh itu, penerokaan fasa II (MOBILE) dan kajian pengesahan fasa I (ENHANCE) telah dimulakan.

Dalam kajian MOBLE penerokaan dengan 132 peserta, peningkatan terhadap Kesan Perubahan Global Pesakit (PGIC), MSWS-12 dan kelajuan Timed Up and Go (TUG) didapati23 Untuk menilai keberkesanan dan keselamatan jangka panjang SR-4-AP, kajian ENHANCE yang mengesahkan (10mg dua kali sehari dalam 646 pesakit MS) telah dilakukan. Sebagai tambahan kepada peningkatan yang dilaporkan dalam percubaan MOBILE, pengarang mendapati peningkatan ketara bagi pesakit SR-4-AP yang dirawat pada 29-Item MS Impact Scale.5 EMA kemudiannya memberikan kelulusan tanpa syarat SR{ {11}}AP untuk rawatan pesakit MS kurang upaya berjalan. Kajian pemerhatian fasa ENABLE dengan 901 pesakit menunjukkan bahawa rawatan dengan SR-4-AP bermanfaat untuk pesakit MS melalui fungsi fizikal dan kesihatan psikologi yang dirasakan sendiri dalam persekitaran dunia sebenar2(jadual 2).

Berdasarkan data praklinikal yang menjanjikan tentang perlindungan daripada neurodegenerasi retina yang diterangkan di atas, kumpulan kami melakukan kajian OCT berbilang pusat retrospektif untuk membandingkan secara membujur neurodegenerasi retina antara 52 pesakit pada 4-AP terapi berterusan dan 51 kawalan yang dipadankan untuk semua kovariat yang berkaitan menggunakan algoritma padanan yang telah ditetapkan. Selaras dengan data percubaan, semasa terapi AP 4-serentak, degenerasi lapisan gentian saraf retina makula telah dikurangkan selama 2 tahun. Walau bagaimanapun, penemuan ini perlu disokong dalam kajian kohort bebas dan idealnya prospektif, terutamanya kerana saiz kesannya adalah rendah dan kadar lapisan gentian saraf retina peripapillary dan sel ganglion makula/penipisan lapisan plexiform dalaman tidak berbeza dengan ketara antara kumpulan. . Percanggahan kesan perlindungan 4AP ini hanya pada mRNFL, tetapi tidak dalam pRNFL mahupun dalam McGill, tidak mudah dijelaskan. Adalah penting untuk menyebut bahawa kerana 4AP hanya dilesenkan untuk meningkatkan ketidakupayaan berjalan pada pesakit dengan EDSS 3.5-5, kadar perubahan yang dianalisis telah disiasat pada peringkat akhir penyakit dan tanpa neuritis optik akut. Dalam keadaan sedemikian, hanya perubahan retina yang sangat halus berlaku, dan kohort besar akan diperlukan untuk mengesan kesan rawatan. Oleh itu, kajian retrospektif pada pesakit pastinya tidak cukup berkuasa untuk mengesan kesan rawatan perlindungan dengan pasti, dan ia tidak mengejutkan bahawa hanya satu daripada hasil yang ternyata positif. Mungkin, mRNFL adalah lapisan paling sensitif untuk pengesanan kesan rawatan.5"

Ringkasnya, kumpulan bukti in vivo yang semakin meningkat menunjukkan bahawa 4-AP, sebagai tambahan kepada kesan simptomnya yang terkenal, dengan menghalang neurodegeneration boleh mengubah suai perjalanan penyakit EAEON dan mungkin juga pesakit dengan MS. Bukti in vitro awal membayangkan penglibatan paras kalsium selular dan laluan NFAT, tetapi penyiasatan lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme molekul yang tepat yang mendasari 4-kesan neuroprotektif AP dalam demielinasi keradangan pengantara imun. Penemuan ini mungkin mempunyai kesan ketara ke atas strategi rawatan MS jika disahkan dalam percubaan klinikal terkawal rawak prospektif.

kesan Cistanche

Rujukan

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Memulihkan fungsi akson dengan 4-aminopyridine: keberkesanan klinikal dalam pelbagai sklerosis dan seterusnya. Ubat CNS 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, et al. Kesan 4-aminopyridine pada penglihatan dalam pesakit sklerosis berbilang dengan neuropati optik. Neurologi 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. Kesan Fampridine-SR pada keletihan kognitif dalam percubaan crossover double-blind rawak pada pesakit dengan MS. Mult Scler Relat Disord 2017;11:4–9.

4. Abang SD, Filli L, Geissler O, et al. Kesan positif fampridine pada kognisi, keletihan dan kemurungan pada pesakit dengan multiple sclerosis selama 2 tahun. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Percubaan praklinikal 4-aminopyridine pada pesakit yang mengalami kecederaan saraf tunjang kronik. Paraplegia 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, et al. Dalfampridine meningkatkan fungsi sensorimotor pada tikus dengan defisit kronik selepas oklusi arteri serebrum tengah. Strok 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rhodes KJ. Penyetempatan saluran ion berpagar voltan dalam otak mamalia. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Kajian hubungan struktur-aktiviti bagi empat penyekat saluran 4-aminopyridine K( tambah). Perwakilan Sains 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. Kesan 4-ion aminopyridine dan tetraethylammonium pada gentian saraf mamalia normal dan demielin. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, et al. Kesan fampridine pada keceriaan axonal dalam pelbagai sklerosis. Clin Neurophysiol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Saluran K plus berpagar voltan dalam limfosit T manusia: peranan dalam mitogenesis? Alam 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al. Saluran kalium berpagar voltan Kv1.3 sangat dinyatakan pada infiltrat keradangan dalam otak sklerosis berbilang. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Saluran Kv1.3 sebagai sasaran terapeutik utama untuk penyakit neuroinflamasi: terkini dan seterusnya. Neurosci Depan 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. Saluran Kv1.3 K( tambah ) berpagar voltan dalam sel T memori effector sebagai sasaran baharu untuk MS. J Clin Invest 2003;111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-Ketoksikan aminopyridine dengan dos berlebihan yang tidak disengajakan dalam empat pesakit dengan multiple sclerosis. Neurologi 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Kes luar biasa 4-ketoksikan aminopyridine. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Terlebih dos 4-aminopyridine yang teruk akibat ralat farmasi pengkompaunan. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, et al. Kesan fampridine terhadap risiko sawan pada pesakit dengan multiple sclerosis. Gangguan Perkaitan Mult Scler 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR dalam pelbagai sklerosis: kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo, julat dos. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Percubaan perbandingan dos fampridine pelepasan berterusan dalam pelbagai sklerosis. Neurologi 2008;71:1134–1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Fampridine oral lepasan berterusan dalam pelbagai sklerosis: percubaan terkawal, dua buta, rawak. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Percubaan fasa 3 dalfampridine oral pelepasan lanjutan dalam pelbagai sklerosis. Ann Neurol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et al. Fampridine pelepasan berpanjangan dan berjalan dan keseimbangan dalam MS: percubaan MOBILE terkawal rawak. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Bufffler S, et al. 4-Aktiviti yang disebabkan oleh aminopyridine menyelamatkan neuron motor hipoexcitable daripada sel stem pluripotent teraruh amyotrophic lateral sclerosis yang berasal dari pesakit. Sel Stem 2016;34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Kesan spektrum luas 4-aminopyridine untuk memodulasi beta amyloid1-42-isyarat sel dan tindak balas berfungsi dalam mikroglia manusia. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Reka bentuk, sintesis, penilaian imunositokimia dan penyiasatan dok molekul bagi beberapa 4-derivatif aminopyridine sebagai agen pelindung saraf yang berpotensi untuk merawat penyakit Parkinson. Bioorg Chem 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Prakondisi dengan 4-aminopyridine melindungi neuron granul cerebellar daripada eksitotoksik. Brain Res 2009;1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Kegagalan dan penyelamatan perlindungan saraf akibat prakondisi dalam penghinaan seperti strok yang teruk. Neurophar mycology 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, et al. 4-Aminopyridine menggalakkan pemulihan fungsi dan remielin dalam kecederaan saraf periferal akut. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. Rawatan in vivo dengan penyekat saluran K plus 4-aminopyridine melindungi daripada kematian sel neuron akibat kainate melalui pengaktifan reseptor NMDA dalam murine hippocampus. Neuropharmacology 2005;48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopyridine memperbaiki neuritis autoimun eksperimen dalam tikus Lewis. J Neuroimmunol 2017;305:72–74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Pengenalpastian kelas baru perencat saluran kalium berpagar voltan, Kv1.3, dengan sifat imunosupresan. Biokimia 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, Syarikat T, Papp F, et al. Ekspresi saluran kalium dalam CD4 manusia ditambah sel T pengawalseliaan dan na¨ ıve daripada subjek sihat dan pesakit sklerosis berbilang. Immunol Let 2009;124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Penindasan demielinasi radang dan degenerasi akson melalui menghalang saluran Kv3. Depan Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Aminopyridine memulihkan ensefalomyelitis autoimun percubaan yang berulang-remit dalam tikus SJL/J. J Neuroimmunol 2018;323:131–135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-Aminopyridine memperbaiki pergerakan tetapi bukan perjalanan penyakit dalam model haiwan sklerosis berbilang. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. Kesan perlindungan 4-aminopyridine dalam eksperimen neuritis optik dan sklerosis berbilang. Otak 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Mobilisasi kalsium daripada simpanan intrasel, potensiasi transien kalsium yang disebabkan oleh neurotransmitter, dan kemasukan kalsium kapasitif oleh 4-aminopyridine. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Aminopyridine pada pesakit dengan multiple sclerosis: dos dan tahap serum yang berkaitan dengan keberkesanan dan keselamatan. Clin Neuropharmacol 1993;16:195–204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. Diberikan secara lisan 4-aminopyridine meningkatkan tanda klinikal dalam multiple sclerosis. Ann Neurol 1990;27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine memperbaik tanda klinikal dalam pelbagai sklerosis. Ann Neurol 1987;21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopyridine dalam multiple sclerosis: pentadbiran berpanjangan. Neurologi 1991;41: 1344–1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Kesan 4-aminopyridine pada pesakit dengan multiple sclerosis. J Neurol Sci 1983;60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. Kesan 4-aminopyridine pada tanda klinikal dalam pelbagai sklerosis: kajian rawak, terkawal plasebo, buta dua kali, silang silang. Ann Neurol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopyridine dalam rawatan pesakit dengan multiple sclerosis. Keberkesanan dan keselamatan jangka panjang. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Keletihan dalam pelbagai sklerosis: penilaian multidimensi dan tindak balas terhadap rawatan gejala. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Keletihan dalam sklerosis berbilang progresif: keputusan ujian silang4-aminopyridine oral secara rawak, dua buta, terkawal plasebo. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopyridine: kehidupan baru untuk ubat lama. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, Ahli Parlimen McDermott, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Penilaian kuantitatif pelepasan berterusan 4-aminopyridine untuk rawatan simptomatik sklerosis berbilang. Neurologi 1997;48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Keselamatan dan keberkesanan jangka panjang dalfampridine untuk kecacatan berjalan pada pesakit dengan pelbagai sklerosis: keputusan sambungan label terbuka dua ujian klinikal Fasa 3. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Penilaian penambahbaikan bermakna secara klinikal dalam keupayaan berjalan yang dilaporkan sendiri dalam peserta dengan pelbagai sklerosis: hasil daripada percubaan rawak, dua buta, fasa III MENINGKATKAN fampridine pelepasan berpanjangan. Ubat CNS 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Kesan kesihatan berbilang sklerosis yang dilaporkan pesakit bertambah baik: kajian ENABLE PR-fampridine. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopyridine sebagai ejen tunggal diagnostik dan rawatan untuk kecederaan remuk saraf yang teruk. Mil Med 2019;184(bekalan 1):379–385.