Bahagian 1:Percubaan Strategi Terapi Neuroprotektif Dan Neuroregeneratif dalam Sklerosis Pelbagai

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klik di sini untuk Bahagian 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Diterima: 15 April 2021 / Disiarkan dalam talian: 4 Jun 2021

© Pengarang 2021

Cistanche mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

Abstrak

Pada masa lalu, banyak ubat telah diluluskan untuk rawatan sklerosis berganda (MS). Terapi ini terutamanya terhad kepada strategi imunomodulator atau imunosupresif tetapi tidak cukup menangani remyelination danneuroprotection. Walau bagaimanapun, beberapaneurodegenerativeejen telah menunjukkan potensi dalam penyelidikan pra-klinikal dan memasuki ujian klinikal Fasa I hingga III. Walaupun tidak ada sebatian ini yang belum diluluskan, memahami sebab-sebab kegagalan dapat memperluas pengetahuan kita tentangneuroprotectionDanneuroregenerationdalam MS. Lebih-lebih lagi, kebanyakan pendekatan yang disiasat dicirikan oleh mekanisme tindakan yang konsisten dan membuktikan keberkesanan yang meyakinkan dalam kajian haiwan. Di sana, belajar dari kegagalan mereka akan membantu kita untuk menguatkuasakan terjemahan penemuan yang diperoleh dalam kajian pra-klinikal ke dalam aplikasi klinikal. Di sini, kami meringkaskan kajian mengenai rawatan MS yang diterbitkan sejak 2015 yang sama ada gagal atau terganggu kerana kekurangan keberkesanan, peristiwa buruk, atau atas sebab-sebab lain. Kami selanjutnya menggariskan rasional yang mendasari ubat-ubatan ini dan menganalisis latar belakang kegagalan untuk mengumpulkan pandangan baru mengenai patofisiologi MS dan mengoptimumkan reka bentuk kajian masa depan. Untuk ringkasan, ulasan ini memberi tumpuan kepada ejen yang mempromosikan remyelination dan ubat-ubatan dengan terutamanyaneuroprotektifsifat atau pendekatan yang tidak konvensional. Ujian klinikal yang gagal yang mengejar imunomodululasi dibentangkan dalam artikel yang berasingan.

K

Perkara Utama

Reka bentuk kajian inovatif dengan skor klinikal bersepadu dan tempoh pemerhatian yang lebih lama diperlukan untuk menggambarkanneuroregenerativeDanneuroprotektifKesan.

Khususnya, percubaan tambahan yang menggabungkan menjanjikanneuro-generatifsebatian dengan terapi antibodi monoklonal yang sangat berkesan boleh menjadi pendekatan yang menggalakkan.

Kesan yang bergantung kepada usia, serta pengaruh tempoh dis-ease, perlu diambil kira lebih lanjut dalam reka bentuk kajian yang menilaineuroprotektifDanneuron-generatifEjen.

1 Pengenalan

Terapi sklerosis berganda (MS) telah mengalami kejayaan dalam tempoh 25 tahun yang lalu, dengan banyak agen baru diluluskan dan mendarabkan pilihan terapeutik untuk penjagaan pesakit [1]. Sebilangan besar ubat-ubatan ini dirancang untuk memodulasi fungsi sel imun, yang kebanyakannya memberi manfaat kepada pesakit dengan MS relapsing-remitting (RRMS). Walau bagaimanapun, kira-kira 10-15% pesakit menunjukkan kursus penyakit progresif kronik utama (PPMS), dan juga di RRMS, peralihan ke MS progresif menengah (SPMS) sering berlaku [2]. Penukaran kepada MS progresif disertai dengan peralihan daripadakeradangan saraf- patogenesis penyakit yang didorong ke arah neurodegenerasi [3]. Oleh itu, keberkesanan rawatan imunomodulator dikurangkan pada pesakit dengan kursus penyakit progresif [4, 5]. Oleh itu, terapeutik menyokongneuroregenerationsangat diperlukan. Pendekatan ini mungkin termasuk strategi yang menggalakkan remyelination melalui mendorong percambahan dan permulaan sel prekursor oligodendrocyte (OPC) yang berbeza serta kelangsungan hidup oligodendrosit matang [6]. Di luar remyelination, neuroregeneration juga boleh dicapai oleh ejen yang menyediakan neuroprotection. Ejen-ejen ini mensasarkan spektrum luas proses yang memudaratkan seperti excitotoxicity, disfungsi mitokondria, atau tekanan oksidatif [7]. Malangnya, pada masa ini tidak ada sebatian neurodegeneratif ini yang telah digunakan secara klinikal[8].

Walau bagaimanapun, ubat-ubatan yang diuji dalam ujian klinikal secara amnya berdasarkan rasional konklusif dan dinilai secara berlebihan dalam eksperimen haiwan. Sebab-sebab di bawah- berbohong kegagalan mereka adalah pelbagai.

Dalam beberapa kajian, pandangan yang diperoleh daripada model haiwan tidak dapat diterjemahkan kepada ujian klinikal, walaupun mereka tidak mempunyai rasional patologi yang bijak. Dalam kes lain, kejadian buruk yang tidak dijangka (AE) berlaku atau kekurangan metodologi mengaburkan potensi kesan bermanfaat sebatian yang disiasat. Batasan dalam reka bentuk percubaan ini melibatkan titik akhir kajian yang tidak sesuai, tempoh susulan yang tidak mencukupi, dan berat sebelah sampel. Oleh itu, analisis kajian-kajian ini adalah penting untuk kemajuan dalam kedua-dua penyelidikan pra-klinikal dan klinikal.

Ulasan ini menilaineuroregenerativedan strategi rawatan alternatif dalam MS sejak 2015 yang memasuki ujian Fasa I-III klinikal dan sama ada gagal atau terganggu. Pertama, kami menerangkan mekanisme tindakan berdasarkan (pra-) data klinikal yang mendasari setiap pendekatan. Selepas menggariskan kajian masing-masing, kami mengenal pasti sebab-sebab utama kegagalan dan menggariskan akibat untuk penyelidikan masa depan mengenai autoimunkeradangan sarafdan MS.

herba naga cistancheBagiPenyakit Alzheimer

2 Kaedah

Untuk mengenal pasti kajian yang berkaitan, kami menjalankan carian MEDLINE untuk artikel yang layak seperti yang diterangkan sebelum ini [9]. Kami menyertakan artikel yang diterbitkan antara 01 Januari 2015 dan 31 Disember 2020. Istilah yang digunakan dalam Tajuk Subjek Perubatan adalah 'multiple sclerosis', 'trial', dan 'terapi' atau 'rawatan'. Oleh kerana kajian dengan hasil negatif hanya diterbitkan sebagai abstrak atau tidak sama sekali, kami juga mencari kajian yang relevan yang diperoleh dari persidangan antarabangsa (Mesyuarat Tahunan Akademi Neurologi Amerika [AAN], Jawatankuasa Rawatan dan Penyelidikan Eropah / Amerika untuk Rawatan dan Penyelidikan dalam Sklerosis Pelbagai [ECTRIMS / ACTRIMS]), perundingan pendaftaran nasional dan antarabangsa untuk ujian klinikal (Perpustakaan Perubatan Nasional Amerika Syarikat; clinicaltrials.gov; Pangkalan Data Percubaan Klinikal Pihak Berkuasa Pengawalseliaan Dadah Kesatuan Eropah [EudraCT]), dan komunikasi peribadi dengan penulis. Selepas penyingkiran pendua, kami melakukan pemeriksaan abstrak atau teks penuh untuk mengecualikan lagi kajian ke atas sebatian yang sama ada:

i. mencapai titik akhir kajian utama (PSE)

ii. bertujuan untuk merawat komplikasi sekunder MS (contohnya, spastik, keletihan)

iii. yang disiasat dalam kombinasi dengan ubat-ubatan lain jika ubat-ubatan lain tidak diluluskan oleh Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA)/ Pentadbiran Makanan dan Dadah A.S. (FDA) untuk rawatan MS.

Jika kajian dijalankan dalam kohort dengan kedua-dua relapsing MS atau neuritis optik akut (AON) dan pesakit MS progresif, sebatian itu diberikan kepada mana-mana kumpulan yang didominasi dalam bilangan.

Carian yang digariskan mengembalikan 6656 rekod, 21 daripadanya, dengan sejumlah 15 ejen yang berbeza, memenuhi kriteria kemasukan kami (untuk perincian mengenai strategi carian lihat Rajah 1; untuk perincian mengenai sebatian individu lihat Jadual 1).

3 Percubaan Klinikal Gagal dalam Neuritis Optik Akut dan Sklerosis Pelbagai Relapsing

3.1 Pendekatan Neuroprotektif

Untuk beberapa tahap, MS boleh difahami sebagai interplay ofkeradangan sarafDanneurodegenerasi[10]. Oleh itu, di luar rawatan imunomodulator, terdapat keperluan mendesak untukneuroprotektifterapeutik untuk ameliorateneurodegenerativememproses dan melambatkan perkembangan kecacatan dalam MS.Neuroprotectionmelibatkan banyak mekanisme yang terdiri daripada sokongan faktor trophik dan perlindungan terhadap excitotoxicity serta tekanan oksidatif kepada pemulihan fungsi mitokondria [7, 8]. Oleh kerana pelbagai sasaran ini, spektrum yang luasneuroprotektifejen telah diuji dalam ujian klinikal.

3.1.1 Atorvastatin

3.1.1.1 Latar Belakang Hydroxymethylglutaryl-CoA perencat reductase (di sini dirujuk sebagai statin) digunakan secara meluas

ejen yang menyasarkan dislipidemia. Selain perencatan laluan mevalonate, statin ditunjukkan untuk mencegah excitotoxicity [11], mendorong rembesan faktor neurotropik [12], dan mengurangkan pembebasan radikal bebas kerana penindasan sinthase nitrik oksida yang tidak dapat dielakkan [13]. Luarneuroprotection, statin mempamerkan sifat imunomodulator. Antaranya ialah sekatan persembahan antigen [14], perencatan penghijrahan leukosit merentasi halangan darah-otak (BBB) [15], dan induksi peralihan tindak balas keradangan ke arah sel T aider 2 (TH2) [16]. Memandangkan inineuroprotektifdan kesan imunomodulator, rawatan statin tidak menghairankan membuktikan keberkesanan yang meyakinkan dalam eksperimen autoimun encephalomyelitis (EAE) [15, 16]. Lebih-lebih lagi, beberapa kajian kecil menunjukkan manfaat statin dalam RRMS, sama ada bersendirian atau digabungkan dengan β interferon [17-21].

3.1.1.2 Kajian Pada tahun 2016, hasil kajian ARIANNA diterbitkan [22].

Mendaftarkan 154 pesakit RRMS, atorvastatin dinilai pada dos 40 mg / hari sebagai terapi tambahan kepada interferon-β1b selama 24 bulan dengan cara dua buta, rawak, terkawal plasebo. Atorvastatin gagal memperbaiki pSE, iaitu, perubahan dalam jumlah otak pecahan. Juga, titik akhir sekunder, termasuk klinikal (contohnya, Skala Status Hilang Upaya yang Diperluas [EDSS] [23], kadar kambuh tahunan [ARR]), kognitif (ujian bateri Rao [24]), dan kriteria pengimejan resonans magnetik (MRI) (contohnya, lesi yang dipertingkatkan gadolinium [GEL]) tidak dipenuhi.

3.1.1.3 Komen Hasil yang mengecewakan dari kajian ARI- ANNA adalah selaras dengan kegagalan pelbagai kajian lain yang menyiasat peranan statin dalam RRMS [25-28, 33].

Yang paling utama, hasil percubaan terbesar dalam konteks ini, kajian SIMCOMBIN, adalah luar biasa [29]. Dalam percubaan Fasa IV ini, rawatan dengan simvastatin sebagai terapi tambahan kepada interferon-β1a gagal menunjukkan sebarang manfaat. Di samping itu, dua meta-analisis mengesahkan bahawa rawatan statin tidak meningkatkan parameter klinikal atau MRI dalam RRMS [30, 31]. Beberapa kajian bahkan menunjukkan peningkatan kadar lesi T2 atau peningkatan aktiviti penyakit klinikal pada pesakit yang menerima statin [18, 28-30, 32, 33]. Pemerhatian ini mungkin bergantung kepada proses memudaratkan yang disebabkan oleh statin. Proses-proses ini mungkin berpotensi memburukkan lagi gerakan neuron dan kemerosotan. Mekanisme asas melibatkan rembesan sitokin pro-radang yang dipertingkatkan [34] serta kekurangan OPC dan oligodendrocytes, dengan itu menjejaskan remyelination [35].

Selain itu, statin juga menjadi pengantara kesan yang menghalang gabungan mereka dengan β interferon. Antaranya ialah perencatan phosphorylation yang disebabkan oleh interferon transducer isyarat dan pengaktif transkripsi (STAT) 1 [36] dan tindakan balas penindasan interferon-mediated matriks metalloproteinases (MMP) [37]. Memandangkan tindakan antagonis ini, statin mungkin lebih baik digabungkan dengan terapi pengubahsuaian penyakit (DMT) lain untuk mencipta kesan sinergi. Oleh kerana mekanisme tindakan rawatan interferon-β adalah multifactorial dan masih belum difahami sepenuhnya

[38], penyiasatan sebatian yang menjanjikan sebagai ubat tambahan kepada β interferon perlu dipersoalkan secara umum. Daripada β interferon, gabungan dengan agen imunomodulator yang sangat berkesan yang dicirikan oleh mekanisme tindakan yang jelas nampaknya lebih sesuai untuk menilai kesanneuroprotectionDanneuroregeneration.

Terutama, simvastatin ditunjukkan untuk mengurangkan atrofi otak sebanyak 43% dalam percubaan dua buta, terkawal plasebo, termasuk 140 pesakit dengan SPMS (MS-STAT) [39]. Hasil yang menjanjikan ini memulakan percubaan Fasa III yang sedang berlangsung [40]. Keputusan simvastatin yang meyakinkan dalam SPMS menimbulkan persoalan sama adaneuroprotektifsifat statin mungkin melebihi keupayaan anti-radang mereka. Perlu diberi perhatian adalah kajian baru-baru ini yang merangkumi pesakit dari kajian ARIANNA dan kajian lain yang menilai kesan atorvastatin pada RRMS sebagai ubat tambahan kepada interferon-β1a [41]. Empat puluh dua pesakit yang diperuntukkan kepada plasebo dan 27 peserta yang menerima atorvastatin dalam kajian awal telah disusuli selama kira-kira 8 tahun. Hebatnya, kumpulan atorvastatin menunjukkan pengurangan risiko perkembangan EDSS; Walau bagaimanapun, tanpa ameliorasi ketara kadar kambuh.

Kesimpulannya, statin gagal memberi manfaat kepada pesakit RRMS dalam jangka pendek. Walau bagaimanapun, kesan jangka panjang dan penggunaan dalam SPMS perlu dinilai lebih lanjut untuk mengesahkan keputusan positif awal.

3.1.2 Asid Lipoik

3.1.2.1 Latar Belakang

Asid lipoik (LA) adalah antioksidan yang dihasilkan secara endogen, yang digunakan, misalnya, untuk rawatan neuropati periferi diabetes [42]. Fungsi anti-oksida bergantung kepada pelbagai proses. Dengan bentuknya yang berkurang, asam dihydrolipoic, LA membentuk pasangan redoks yang kuat [43]. Bersama-sama, mereka menjana semula agen anti-oksidatif lain [44], berfungsi sebagai chelator ion logam [45], dan meningkatkan aktiviti mitokondria [43]. Melalui pencarian radikal bebas [44], LA menghalang disfungsi yang dimediasi spesies oksigen reaktif BBB dan penghijrahan monocytic transendothelial [46]. Selain itu, LA mengurangi rembesan sitokin, percambahan, dan sistem saraf pusat (CNS) dalam daya tarik sel T [47, 48]. Kesan ke atas sel T nampaknya dimediasi oleh peningkatan intraselular monofosfat adenosin kitaran (cAMP) [49]. Beberapa kesan yang disebutkan telah diperhatikan pada pesakit MS yang menerima LA [50-52]. Memandangkan kesan terhadap keradangan dan proses oksidatif, tidak menghairankan bahawa eksperimen EAE menunjukkan keberkesanan LA dalamkeradangan sarafDanneurodegenerasi[47, 48].

cistanche tubulosauntuk AD

3.1.2.2 Kajian

Selesai pada tahun 2016, percubaan Fasa I dua buta, terkawal plasebo, menganalisis kesan LA pada 31 pesakit yang didiagnosis dengan AON eksperimen [53]. Rawatan dengan LA atau plasebo 1200 mg/hari telah dimulakan dalam tempoh 14 hari selepas diagnosis dan berlangsung selama 6 minggu, diikuti dengan tempoh pemerhatian selama 18 minggu. pSE menilai pengaruh LA pada ketebalan lapisan gentian saraf retina (RNFL) selepas 24 minggu berbanding garis dasar. LA gagal meningkatkan pertumbuhan semula RNFL. Menarik, kumpulan LA juga menunjukkan trend kehilangan RNFL yang dipertingkatkan berbanding plasebo. Selain itu, kriteria hasil sekunder (contohnya, ketebalan RNFL selepas 12 minggu, perubahan dalam ketajaman visual rendah dan kontras tinggi [VA]) tidak dipenuhi.

3.1.2.3 Komen Hasil dari kajian yang dikaji perlu ditafsirkan dengan berhati-hati kerana bilangan peserta yang kecil dan tempoh susulan yang singkat [53]. Walau bagaimanapun, hasil yang mengecewakan dari percubaan ini bertentangan dengan hasil pra-klinikal yang menjanjikan. Walau bagaimanapun, daripada banyak kajian EAE yang dijalankan, hanya dua kesan yang disiasat pada AON. Pertama, Chaudhary et al menunjukkan pengurangan kecederaan aksonal selepas rawatan prophylactic dan terapeutik dengan LA [54]. Perlindungan sel ganglion retina (RGC) juga diperhatikan oleh Dietrich et al [55]. Walau bagaimanapun, kajian terakhir melaporkan bahawa perlindungan ini hanya meningkatkan fungsi visual apabila LA ditadbir sebelum manifestasi klinikal tetapi gagal berbuat demikian apabila digunakan selepas permulaan penyakit. Selanjutnya, tidak seperti rawatan prophylactic, pentadbiran terapeutik juga gagal melindungi lapisan retina dalaman daripada kemerosotan dan penyusupan keradangan ameliorate ke dalam saraf optik. Oleh itu, rawatan LA dalam AON mungkin hanya sesuai apabila diberikan serta-merta selepas permulaan gejala. Malangnya, data mengenai tempoh min dos LA pertama tidak diberikan dalam kajian yang dikaji semula [53].

Seterusnya, ciri-ciri farmakokinetik LA juga menghalang penggunaannya dalam penjagaan klinikal. Bukan sahaja separuh hayat yang singkat tetapi, bahkan yang lebih penting lagi, variabiliti interindividual yang kuat dalam kepekatan maksimum dan bioavailabiliti merumitkan pengurusan terapi [52, 56, 57]. Selain daripada variasi antara individu, penggunaan formulasi LA yang berbeza menghasilkan tindak balas berubah-ubah [50, 56]. Malangnya, tiada data diberikan mengenai formulasi yang digunakan dalam kajian yang diterangkan [53].

Di luar farmakokinetik, pertimbangan farmakodinamik adalah relevan dalam konteks ini. Tindak balas terhadap pentadbiran LA nampaknya berbeza antara pelbagai jenis MS [51]. Peningkatan tindak balas cAMP sel mononuklear darah periferi (PBMC) apabila pentadbiran LA diperhatikan pada pesakit SPMS. Walau bagaimanapun, rawatan pesakit RRMS menyebabkan tahap cAMP berkurangan. Tindak balas pesakit dengan AON ke LA dari segi cAMP tidak diketahui. Memandangkan peningkatan cAMP yang disebabkan oleh LA dalam SPMS, perlu disebutkan bahawa aplikasi LA mengurangkan peratusan tahunan perubahan jumlah otak (PBVC) sebanyak 68% pada pesakit dengan SPMS berbanding plasebo dalam percubaan dua buta [58]. Oleh itu, kajian Fasa II pada pesakit dengan MS progresif dimulakan pada tahun 2018 [59]. Oleh itu, penyelidikan mengenai LA nampaknya lebih menggalakkan pada pesakit yang menderita MS progresif dan bukannya AON.

3.1.3 Flupirtine Maleate

3.1.3.1 Latar Belakang

Flupirtine maleate (di sini dirujuk sebagai menggoda) adalah ubat analgesik bukan-opioid [60]. Keputusan diperolehi daripada model haiwan penyakit Parkinson (PD) [61] dan penyakit Alzheimer (AD) [62] serta percubaan klinikal pada pesakit yang didiagnosis dengan Creutzfeldt-Jakob dis-ease [63] menunjukkanneuroprotektifsifat ejen ini. Flupirtine nampaknya menstabilkan potensi membran dan mengurangkan kegembiraan dengan pengaktifan KCNQ-type- [64] dan G protein-coupled saluran kalium yang digandingkan ke dalam [65]. Kesan antagonis tidak langsung pada aktiviti reseptor N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] dan gating asid γ-aminobutyric (GABA)A reseptor [64] nampaknya menyumbang lagi kepadaneuroprotection. Terakhir, flupirtine-disebabkanneuroprotectionjuga ditunjukkan dalam model haiwan. Semasa percubaan AON, misalnya, rawatan flupirtine mengurangkan kemerosotan RGC dan fungsi visual yang lebih baik apabila digunakan sebagai ubat tambahan untuk interferon-β1a [67].

3.1.3.2 Kajian Termasuk 30 pesakit RRMS, kajian FLO- RIMS dijalankan sebagai percubaan Fasa II dua buta [60]. Peserta menerima sama ada flupirtine pada dos harian 300 mg atau plasebo selama 1 tahun, kedua-duanya sebagai rawatan tambahan kepada interferon-β1b. Walaupun kajian pada asalnya dirancang dengan 80 pesakit, hanya 30 pesakit yang rawak kerana masalah pengambilan yang tidak ditentukan. Akhirnya, hanya 12 pesakit setiap kumpulan yang menyelesaikan percubaan. Oleh kerana watak penerokaan kajian ini, tiada pSE ditakrifkan. Rawatan dengan flupirtine menghasilkan kelebihan berbanding plasebo mengenai parameter klinikal seperti bilangan kambuh atau perkembangan EDSS. Selain itu, kumpulan rawatan aktif juga menunjukkan penurunan GEL. Walau bagaimanapun, tiada pemerhatian ini adalah penting. Berkenaan dengan profil keselamatan, lima pesakit dalam kumpulan flupirtine menunjukkan enzim hati yang tinggi yang membawa kepada pemberhentian dalam dua kes.

3.1.3.3 Komen Walaupun beberapa trend yang tidak penting menunjukkan manfaat yang ringan, kajian FLORIMS tidak menambah pandangan yang boleh dipercayai ke dalamneuroprotektifpotensi flupirtine kerana bilangan pesakit yang kecil yang hadir. Kekurangan peserta ini disebabkan oleh masalah pengambilan pesakit dan mengurangkan kuasa kepada hanya 59% dari segi perubahan dalam EDSS [60]. Malangnya, sebab-sebab yang mendasari pengambilan terhalang tidak ditakrifkan lebih lanjut tetapi mungkin berkaitan dengan laporan kes-kes teruk hepatotoxicity yang disebabkan oleh flupirtine [68]. Kecederaan hati yang disebabkan oleh ubat mengakibatkan penarikan flupirtine yang disahkan oleh EMA pada tahun 2018. Mekanisme kerosakan hepatik yang dimediasi flupirtine tidak difahami sepenuhnya. Perkaitan genetik dengan haplotip antigen leukosit manusia kelas II diperhatikan, menunjukkan tindak balas sel T yang tidak sesuai [69]. Sebaliknya, pembentukan metabolit yang sangat reaktif dan hepatotoksik telah dibincangkan [70].

Lebih-lebih lagi, masih terdapat ketidakpastian mengenai peranan flupirtine dalamkeradangan saraf. Rawatan tambahan dengan flupirtine semasa EAE, misalnya, tidak menunjukkan kelebihan berbanding dengan pentadbiran interferon-β1a tunggal [67]. Selaras dengan pemerhatian ini, flupirtine tidak ameliorate gejala EAE apabila digunakan sahaja. Juga, kesan perlindungan rawatan flupirtine yang disebutkan pada RGC semasa percubaan AON telah dimediasi secara bebas daripada proses keradangan. Oleh itu, pemilihan kohort RRMS untuk percubaan yang dikaji semula perlu diteliti. Bagaimana- pernah, berikutan penarikan yang disahkan oleh EMA, penyelidikan lanjut mengenai rawatan flupirtine dalam MS dihalang.

Herba Cistanche mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

3.1.4 Asid Urik—Inosin

3.1.4.1 Latar Belakang

Asid urik (UA) adalah metabolit purin dengan kapasiti anti-oksida [71]. Oleh kerana suplemen oral tidak meningkatkan kepekatan serum UA dengan secukupnya, inosin prekursornya dapat digunakan untuk meningkatkan tahap UA [72]. Anti-pengoksidaan yang dimediasi UA terutamanya disebabkan oleh scavenging peroxynitrite [73]. Peroxynitrite adalahneuro-ejen toksik yang menyebabkan kerosakan pada oligodendrocytes [74] dan menyumbang kepada gangguan BBB [75]. Lebih-lebih lagi, peroxynitrite dikaitkan dengan pembentukan plak dalam MS [76]. Daripada nota, inosine dan UA membuktikan keberkesanan dalam beberapa eksperimen EAE, kerana rawatan mengurangkan keterukan penyakit [77, 78].

Juga, data klinikal menunjukkan penglibatan UA dalam MS. Pertama, walaupun terdapat laporan yang bercanggah, meta-analisis menunjukkan bahawa tahap serum UA dikurangkan dalam MS [79]. Menariknya, kepekatan terendah ditemui pada pesakit SPMS. Kedua, kajian berkembar menunjukkan penurunan tahap UA dalam kembar yang didiagnosis dengan MS [80]. Terakhir, analisis lebih daripada 20 juta rekod pesakit mendedahkan bahawa bilangan pesakit yang menderita MS dan gout, yang dicirikan oleh peningkatan kepekatan UA, jauh lebih rendah daripada yang diandaikan, menunjukkan peranan pencegahan UA dalamkeradangan saraf[77].

3.1.4.2 Kajian

Keselamatan dan keberkesanan inosin dinilai pada 36 pesakit dengan RRMS dalam percubaan Fasa II [71]. Ino- sine pada dos harian 3 g atau plasebo diberikan secara dua buta sebagai ubat tambahan kepada interferon- β1a. Pesakit disusuli selama 12 bulan. pSE menilai AE dan keputusan makmal yang berkaitan dengan UA. Tidak menghairankan, rawatan inosine meningkatkan tahap UA berbanding plasebo. Dua pesakit yang dirawat dengan inosine mengalami kepekatan UA melebihi 10 mg/dL semasa mengalami kolik buah pinggang. Sepuluh pesakit tambahan menunjukkan hiperurikemia tanpa gejala. Objektif sekunder dianalisis klinikal (contohnya, bilangan kambuh) dan aktiviti penyakit radiologi (contohnya, bilangan lesi MRI baru). Walau bagaimanapun, inosine gagal menunjukkan sebarang kesan terhadap kriteria ini.

3.1.4.3 Komen

Selain kajian yang disebutkan, manfaat rawatan inosin dalam MS mesti diragui lagi, memandangkan keputusan daripada kajian dua buta, terkawal plasebo dalam

159 pesakit RRMS [81]. Di sana, inosine gagal untuk ameliorate kadar kambuh dan perkembangan kecacatan. Sungguh menarik, kedua-dua kajian ini dan kajian yang dikaji menilai inosine sebagai rawatan tambahan kepada β interferon, walaupun yang terakhir diketahui meningkatkan tahap UA dengan sendirinya [82]. Oleh itu, aplikasi interferon-β serentak mungkin telah merangkumi kesan bermanfaat inosin.

Selanjutnya, pemilihan RRMS untuk menilai rawatan inosin masih boleh dipersoalkan. Inosine mungkin lebih cekap dalam kohort SPMS, memandangkan tahap UA paling tertekan pada pesakit ini [79]. Juga, memandangkanneuroprotektifkeupayaan sebagai anti-oksida dan kekurangan imunomodululasi oleh UA dalam EAE [83], pesakit dengan MS progresif mungkin mendapat lebih banyak keuntungan daripada rawatan inosin daripada pesakit RRMS.

Oleh kerana dos yang lebih tinggi daripada yang digunakan mungkin diperlukan untuk mendorong yang ketaraneuroprotection, kesan sampingan mengganggu penggunaan klinikal inosin. Sebagai contoh, peningkatan risiko untuk kejadian kardiovaskular [84] dan nephrolithiasis [85] yang berkaitan dengan kepekatan UA yang lebih tinggi mengehadkan dos inosin.

Di luar reka bentuk kajian, cara tindakan yang disebarkan juga perlu dipersoalkan. Memandangkan kerumitan patologi MS, menangani satu anti-oksida mungkin tidak memenuhi keperluan yang diperlukan untuk peningkatan klinikal yang nyata. Oleh itu, nampaknya tidak mungkin monoterapi inosine dapat memberi manfaat kepada pesakit RRMS dengan berkesan.