Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Sila klik di sini untuk Bahagian 2

Cistanche herba mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

4 Ujian Klinikal yang Gagal dalam Sklerosis Berbilang Progresif

4.1 Pendekatan Neuroprotektif

4.1.1 Saluran Ion Pengesan Asid—Amilorida

4.1.1.1 Latar Belakang

Kumpulan saluran ion tertentu yang dikaitkan dengan kecederaan neuroaxonal yang bergantung kepada Na plus - dan Ca2 plus adalah keluarga saluran ion pengesan asid (ASIC). Ini adalah saluran kationik berpagar proton yang diaktifkan oleh pH berasid yang membawa kepada kemasukan ion Na plus dan Ca2 plus [175]. Amiloride, yang terkenal sebagai diuretik, ternyata menjadi perencat ASIC yang tidak spesifik dan telah terbukti keberkesanannya dalam model haiwan PD [176], strok [177], dan penyakit Huntington [178]. Secara konsisten, disebabkan oleh amiloridapelindung sarafmengurangkan degenerasi aksonal serta gejala klinikal EAE akut [179, 180]. Lebih penting lagi, rawatan amilorida juga memperbaiki tanda-tanda klinikal EAE yang dilakukan dalam tikus Biozzi ABH, model yang menyerupai ciri MS progresif [179, 180]. Walaupun ASIC juga dinyatakan pada beberapa sel imun (cth, sel B, sel T, dan makrofaj), bukti yang meyakinkan menunjukkan bahawa kesan bermanfaat amilorida dalam EAE dimediasi secara bebas daripada imunomodulasi [180].

Di luar pandangan yang dikumpulkan daripada eksperimen haiwan, terdapat juga data klinikal yang menyokong hipotesis penglibatan ASIC dalam patofisiologi MS. Pertama, SNP yang terletak dalam pengekodan gen untuk ASIC dikaitkan dengan kerentanan yang dipertingkatkan kepada MS [181]. Selain itu, ekspresi ASIC axonal dikawal selia di sempadan lesi MS akut [179]. Yang penting, rawatan amilorida telah diuji dalam kajian rintis yang tidak terkawal dalam PPMS [182]. Di sana, ia memperlahankan atrofi otak dan mengurangkan kemerosotan kerosakan tisu yang berkaitan dengan penanda DTI.

tumbuhan cistancheuntuk AD

4.1.1.2 Kajian

Amilorida dalam AON Dalam percubaan ACTION, amilorida telah dinilai pada pesakit dengan episod pertama AON unilateral [183]. Dalam kajian dua buta Fasa II ini, 48 pesakit secara rawak diberikan sama ada rawatan harian dengan 10 mg amilorida atau plasebo. Rawatan dimulakan dalam tempoh 28 hari selepas permulaan simptom dan diteruskan selama lima bulan. Rawatan steroid selepas permulaan AON dibenarkan tetapi tidak wajib. PSE menilai perubahan ketebalan RNFL peri-papillary selepas enam bulan. Walau bagaimanapun, titik akhir ini tidak tercapai. Di samping itu, analisis titik akhir sekunder, termasuk kriteria struktur, visual dan elektrofisiologi, tidak menunjukkan kelebihan rawatan amilorida. Pesakit kumpulan rawatan aktif walaupun menunjukkan masa puncak VEP yang berpanjangan dengan ketara.

Amilorida dalam SPMS Berikutan hasil positif kajian rintis yang disebutkan dalam PPMS [182], keberkesanan rawatan amilorida dalam SPMS telah diuji dalam percubaan Fasa IIb berbilang lengan, dua buta, selari dengan fluoxetine dan riluzole (MS-SMART). ) [184]. Untuk tempoh 96 minggu, 223 pesakit telah dimasukkan untuk menerima sama ada 10 mg/hari amilorida atau plasebo. Walau bagaimanapun, rawatan amilorida gagal menyebabkan sebarang perbezaan mengenai pSE, iaitu, PBVC selepas 96 minggu. Selain itu, MRI sekunder (PBVC selepas 24 minggu, lesi T2 baru atau membesar selepas

96 minggu) dan titik akhir klinikal (cth, perubahan dalam EDSS) tidak dipenuhi.

4.1.1.3 Ulasan

Selain hasil negatif ujian ACTION dan MS-SMART, kajian kohort berasaskan pendaftaran besar tidak dapat mengesan hubungan antara rawatan amilorida dan penurunan risiko untuk kemasukan ke hospital MS atau MS yang berkaitan, mempersoalkan lagi keberkesanan amilorida dalam MS [185] .

Selain itu, kerana patofisiologi AON terutamanya dimediasi oleh proses keradangan [186], secara selektif menyasarkan kehilangan neuroaxonal tanpa menjejaskan tindak balas imunologi mungkin tidak mencukupi. Terutama, 20 peratus pesakit dalam plasebo tetapi hanya 5 peratus dalam kumpulan rawatan menerima steroid selepas permulaan AON dalam kajian ACTION [183]. Memandangkan penambahbaikan fungsi visual oleh rawatan kortikosteroid dalam AON [187], kekerapan pemberian steroid yang lebih tinggi mungkin telah mempengaruhi hasil yang memihak kepada kumpulan plasebo. Sambungan ini amat penting memandangkan jangka masa rawatan lanjutan dalam tempoh 28 hari selepas permulaan, kerana kerosakan penting mungkin telah berlaku sebelum permulaan terapi [183]. Oleh itu, kajian masa depan harus menyiasat rawatan amilorida dalam kombinasi wajib dengan IVMPS dos tinggi dengan cepat selepas permulaan AON. Strategi imunosupresif serentak mungkin, sebagai contoh, meningkatkan keberkesanan amilorida dengan memperbaiki persekitaran keradangan dan kecederaan neuroaxonal yang dimediasi imun.

Terutama, terdapat juga ketidakpastian yang berkaitan dengan mekanisme tindakan amilorida dalam MS. Pembukaan ASIC dimediasi oleh persekitaran berasid. Secara mengejutkan, asidosis ekstraselular hanya ditunjukkan dalam lesi bayi dalam EAE [180]. Dalam MS, asidosis hanya diandaikan, kerana lesi keradangan menunjukkan kepekatan laktat yang lebih tinggi [188]. Walau bagaimanapun, peningkatan laktat ini seolah-olah berkait dengan tahap keradangan dan telah pun berkurangan dalam plak yang tidak aktif, seterusnya meragui kesan amilorida terutamanya dalam MS progresif. Selaras dengan ini, ekspresi ASIC dalam lesi MS telah dilihat secara dominan di sempadan lesi, yang dikaitkan dengan persekitaran yang lebih radang [179]. Satu kajian baru-baru ini menilai pengukuran berasaskan pengimejan pH dalam tisu otak pesakit MS dan mungkin menjelaskan isu ini [189].

4.1.2 Fluoxetine

4.1.2.1 Latar Belakang

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) adalah terapeutik yang terkenal untuk rawatan gangguan psikiatri [190]. Salah satu SSRI ini ialah fluoxetine. Walaupun penggunaannya secara tradisional, laporan pada tahun 1991 menyebut

20 pesakit MS yang mengalami peningkatan klinikal di bawah rawatan fluoxetine [191]. Oleh itu, SSRI telah digunakan semula dalam bidangradang sarafdan neurodegenerasi. Penggunaan semula SSRI disokong lagi oleh cerapan yang diperoleh daripada eksperimen EAE. Di sana, kedua-dua aplikasi profilaksis dan terapeutik fluoxetine mengurangkan perkembangan EAE klinikal dan meningkatkan remisi penyakit [192, 193]. Beberapa mekanisme yang mendasari peningkatan EAE dibincangkan. Paling utama, aneuroprotektifcara tindakan dipertimbangkan. Fluoxetine ditunjukkan untuk merangsang glikogenolisis astrocytic dan pelepasan laktat, dengan itu memberikan bekalan tenaga kepada neuron [194, 195]. Di samping itu, fluoxetine meningkatkan pengeluaran faktor neurotropik [196] dan menghalang kalsium berpagar voltan [197] serta saluran natrium [198]. Dengan cara ini, fluoxetine menghalang neurotoksisiti yang disebabkan Ca2 plus - dan Na plus - [197, 198]. Di luarpelindung saraf, beberapa model menunjukkan kesan penstabilan fluoxetine pada BBB melalui memulihkan molekul simpang ketat [199, 200]. Akhirnya, fluoxetine mempunyai beberapa implikasi mengenai tindak balas keradangan. Antaranya ialah pengaktifan mikroglial yang dihalang [200], pembentangan antigen glial terjejas [201], dan seterusnya, pengurangan pelepasan sitokin pro-radang oleh sel T [202].

Cistanche tubulosa mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

4.1.2.2 Kajian

Bermula pada tahun 2012, percubaan Fasa II rawak dua buta menilai kesan fluoxetine pada perkembangan penyakit dalam 77 PPMS dan 55 pesakit SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Peserta menerima sama ada 40 mg / hari fluoxetine atau plasebo selama 108 minggu. PSE menilai masa hingga 12-minggu mengesahkan peningkatan 20 peratus dalam T25FW atau 9HPT. Walau bagaimanapun, tiada peningkatan ketara diperhatikan dalam analisis objektif primer dan sekunder (cth, ujian kognitif dan kriteria MRI).

Fluoxetine disiasat lebih lanjut dalam percubaan MS-SMART Fasa IIb multi-lengan yang telah diterangkan pada dos 40 mg / hari [184]. Seratus sebelas pesakit SPMS telah diperuntukkan kepada kumpulan fluoxetine, dan 112 menerima plasebo. Walau bagaimanapun, fluoxetine gagal menjejaskan pSE, iaitu PBVC, selepas 96 minggu. Sebaliknya, PBVC malah dipertingkatkan berbanding plasebo selepas 24 minggu. Dari segi objektif sekunder, rawatan fluoxetine mengurangkan bilangan lesi T2 yang baru atau membesar. Titik akhir sekunder lain (cth, perubahan dalam EDSS) tidak dipenuhi.

4.1.2.3 Ulasan

Kesimpulannya, rawatan fluoxetine tidak membawa kepada hasil yang positif dalam dua ujian Fasa II. Walaupun kajian MS-SMART cukup berkuasa [184], kadar perkembangan penyakit yang tidak dijangka yang rendah telah diperhatikan dalam percubaan FLUOX-PMS, mengurangkan kuasanya dengan kuat [203]. Selain itu, percubaan terkawal plasebo dua kali ganda dalam 42 pesakit dengan PPMS atau SPMS tidak menunjukkan kelebihan rawatan fluoxetine [204]. Mengambil bersama kegagalan fluoxetine dalam ketiga-tiga ujian, kesan berfaedah yang meyakinkan dalam MS progresif tidak mungkin.

Apabila melihat mod tindakan, yang pada mulanya dianggap dominanneuroprotektifperanan fluoxetine mungkin lebih besar daripada kesan anti-radangnya. Rawatan fluoxetine menghasilkan pelbagai proses imunomodulator, yang diperhatikan dalam kajian haiwan dan manusia [193, 205]. Sepanjang garis yang sama, fluoxetine membuktikan keberkesanan dalam model haiwan yang dicirikan oleh patofisiologi keradangan yang kuat [192, 193]. Penggunaan model haiwan yang dicirikan oleh patofisiologi keradangan yang jelas juga boleh menjelaskan mengapa data menjanjikan rawatan fluoxetine dalam eksperimen pra-klinikal tidak boleh diterjemahkan ke dalam ujian klinikal termasuk pesakit dengan MS progresif. Mungkin, model haiwan MS progresif, seperti EAE dalam tikus diabetes bukan obes, akan lebih sesuai untuk mengkaji kesan fluoxetine pada patofisiologi kursus penyakit progresif.

Sokongan lanjut untuk peranan anti-radang utama fluoxetine diperoleh daripada dua kajian klinikal. Pertama, escitalopram, SSRI yang lain, mengurangkan risiko kumulatif untuk kambuh berbanding kawalan dalam percubaan label terbuka [206]. Juga, dalam kajian double-blind, terkawal plasebo dalam pesakit RRMS dan SPMS, fluoxetine sendiri menurunkan pembentukan GEL [207]. Selaras dengan penggunaan fluoxetine yang diduga dalam MS berulang adalah pengurangan lesi T2 dalam percubaan MS- SMART, walaupun pemerhatian ini perlu disahkan memandangkan imbasan pasca-gadolinium pada garis dasar telah hilang [184]. Diambil bersama, fluoxetine berpotensi memberikan manfaat kepada pesakit yang kambuh dan bukannya MS progresif.

4.1.3 Riluzole

4.1.3.1 Latar Belakang

Excitotoxicity glutamat adalah mekanisme yang dibincangkan secara meluas yang menyumbang kepada patofisiologi neurodegenerasi [208]. Proses asas excitotoxicity glutamat melibatkan kerosakan akson dan kematian sel neuron [209, 210]. Tambahan pula, excitotoxicity glutamat membawa kepada kerosakan oligodendrocyte dan demielinasi berikutnya [208]. Oleh itu, antagonis glutamat mendapat faedah sebagaineuroprotektifterapi.

Satu antagonis glutamat yang terkenal ialah riluzole, yang biasanya digunakan dalam terapi sklerosis lateral amyotrophic [211]. Selain menyekat pembebasan glutamat dari terminal saraf, riluzole menstabilkan saluran natrium dalam keadaan tidak aktif [211]. Selaras, eksperimen EAE ditunjukkanneuroprotektifkesan yang disebabkan oleh penggunaan riluzole [210]. Selain itu, kajian rintis yang dilakukan pada 16 pesakit dengan MS progresif menunjukkan pengurangan kadar atrofi kord serviks akibat rawatan dengan riluzole [212].

4.1.3.2 Kajian

Berikutan kajian rintis yang disebutkan dalam MS progresif, riluzole telah disiasat selanjutnya dalam percubaan MS-SMART Fasa berbilang lengan IIb [184]. Dua ratus dua puluh tiga pesakit SPMS dimasukkan untuk menerima sama ada 100 mg/hari riluzole atau plasebo untuk tempoh 96 minggu. Walau bagaimanapun, kumpulan rawatan aktif gagal memenuhi pSE (PBVC selepas 96 minggu) dan semua parameter hasil sekunder (cth, perubahan dalam EDSS atau MSFC).

4.1.3.3 Ulasan

Selain percubaan MS-SMART dan kajian rintis, riluzole dinilai selanjutnya dalam kombinasi dengan interferon yang diberikan mingguan- 1a [213]. Percubaan Fasa II terkawal plasebo rawak ini termasuk 43 pesakit dengan RRMS atau sindrom terpencil secara klinikal. Nota, rawatan dengan riluzole tidak mengurangkan atrofi otak dalam kajian ini. Selaras dengan keputusan riluzole, rawatan dengan memantine antagonis NMDA gagal meningkatkan kemerosotan kognitif dalam pesakit MS yang berulang dan progresif [214]. Memandangkan kekurangan kesan rawatan riluzole dan memantine pada kedua-dua atrofi CNS dan parameter klinikal, persoalan timbul sejauh mana keterujaan glutamat berkaitan dengan proses neurodegeneratif dalam MS. Sebaliknya, bilangan sasaran sel yang bergantung kepada glutamat dan mekanisme tindakan yang tinggi membawa kepada kesan pleiotropik antagonis glutamat ini [208]. Akhirnya, pengenalpastian lanjut laluan isyarat berkaitan yang terlibat, bersama-sama dengan reka bentuk sebatian yang sangat spesifik, boleh memajukan pemahaman kita tentang peranan excitotoxicity glutamat dalam neurodegeneration semasa MS.

4.1.4 Ubiquinone—Idebenone

4.1.4.1 Latar Belakang

Ubiquinone (CoQ) ialah pembawa elektron anti-oksidan dan lipofilik dalam rantaian pengangkutan elektron mitokondria. Walau bagaimanapun, keterlarutan air yang rendah menjadikan CoQ tidak praktikal untuk aplikasi klinikal [215]. Idebenone, analog rantai pendek larut air bagi CoQ [216], digunakan secara terapeutik dalam rawatan ataxia Friedreich dan neuropati optik keturunan Leber, kedua-duanya disebabkan oleh disfungsi mitokondria [217]. Sama seperti CoQ, pentadbiran idebenone ditunjukkan untuk menyahtoksik radikal bebas dan menghalang peroksidasi lipid [218]. Selain itu, rawatan dengan idebenone menjana semula fungsi mitokondria secara berpotensi melalui memulihkan aliran elektron menggunakan mekanisme pintasan [219, 220]. Oleh kerana tekanan oksidatif dan disfungsi mitokondria juga menyumbang kepada kerosakan neuroaxonal dalam neuroinflammation dan neurodegeneration [8], idebenone dianggap sebagai agen putatif dalam MS [215].

Di luarnyaneuroprotektifciri, idebenone juga mempunyai keupayaan anti-radang. Dalam mikroglia, ia menyekat pengeluaran faktor pro-radang (cth, interleukin (IL)-1 , faktor nekrosis tumor- ) dan mendorong peralihan ke arah fenotip M2 yang berkaitan dengan anti-keradangan dan penjanaan semula [221] . Memandangkanneuroprotektifdan sifat imunomodulator, idebenone boleh menjadi ubat yang menjanjikan dalam MS.

4.1.4.2 Kajian

Dalam percubaan Fasa I/II terkawal dua kali buta, terkawal plasebo, idebenone dinilai dalam 77 pesakit PPMS (IPPoMS) [222]. Tempoh pra-rawatan 1-tahun diikuti dengan fasa aktif selama 2 tahun dengan penggunaan harian 2250 mg idebenone. PSE menyiasat perubahan dalam Skor Hilang Upaya Terlaras Berat Kombinatorial (CombiWISE) yang terdiri daripada EDSS, T25FW, 9HPT, dan Skala Kecacatan Neurologi Scripps [223]. Walau bagaimanapun, rawatan tidak memberi kesan kepada CombiWISE. Selain itu, penilaian objektif sekunder, termasuk perubahan dalam pembesaran volum ventrikel serta perbezaan dalam kategori tunggal CombiWISE, tidak mendedahkan peningkatan ketara yang disebabkan oleh idebenone.

Selepas itu, semua pesakit yang telah menyelesaikan percubaan IPPoMS telah dijemput ke kajian lanjutan label terbuka [224]. Di sana, semua pesakit harus menerima idebenone selama 1 tahun tambahan. Malangnya, penerbitan kajian sambungan itu tiada.

4.1.4.3 Ulasan

Kekurangan data klinikal yang tersedia menghalang analisis peranan idebenone dalam MS. Selain itu, pandangan pra-klinikal adalah jarang. Idebenone pernah diuji dalam EAE, gagal menjejaskan kejadian penyakit, permulaan, dan keterukan [225]. Selanjutnya, idebenone tidak mempunyai kesan ke atasradang sarafatau kerosakan aksonal.

Ia boleh membuat spekulasi bahawa kegagalan idebenone adalah berkaitan dengan pergantungan fungsinya pada NAD(P)H sitoplasma: quinone oxidoreductase 1 (NQO1). NQO1 memangkinkan pengurangan idebenone kepada idebenone [220]. Walaupun idebenone sendiri mempamerkan sifat oksidatif [226] dan menjejaskan rantaian pengangkutan elektron [227], tindakan yang menggalakkan dikaitkan dengan idebenone [215]. Malangnya, ungkapan NQO1 terutamanya terhad kepada astrocytes dan subset oligodendrocytes, sementara ia jarang berlaku dalam neuron [228]. Oleh itu, potensi untuk langsungpelindung sarafadalah terhad [229]. Walau bagaimanapun, kerana ekspresi NQO1 boleh diinduksi, gabungan dengan agen yang secara selektif mengawal selia NQO1 dalam neuron mungkin menguatkuasakan rawatan idebenone dalam neurodegeneration [229].

Kesimpulannya, kekurangan data menghalang andaian kesan idebenone terhadapradang saraf. Walau bagaimanapun, prestasi yang kurang memberangsangkan dalam percubaan IPPoMS dan pandangan yang diperoleh daripada eksperimen haiwan bercanggah dengan peranan idebenone yang bermanfaat dalam PPMS, sekurang-kurangnya apabila digunakan sebagai monoterapi.

ulasan cistanche : Cistanche mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

4.2 Pendekatan Neuroregeneratif

4.2.1 Erythropoietin

4.2.1.1 Latar Belakang

Erythropoietin (EPO) ialah hormon dalaman badan yang merangsang erythropoiesis. Menariknya, kajian ekspresi tisu mengenal pasti EPO dan reseptornya (EPOR) dalam neuron, glial, dan juga sel endothelial CNS [230-232]. Bukti yang muncul menggambarkan paksi EPO-EPO-R- sebagai endogenneuroprotektifsistem menjadi diaktifkan sebagai tindak balas kepada kerosakan neuron dari segi hipoksia, tekanan metabolik, atau keradangan, seperti yang diperhatikan dalam EAE [233, 234]. Oleh itu, EPO yang ditadbir secara eksogen memperbaiki tanda-tanda klinikalradang sarafpada tikus [235–237]. Penambahbaikan klinikal bergantung sekurang-kurangnya sebahagiannya pada induksi remyelination. In vitro, sebagai contoh, EPO menggalakkan pembezaan OPC dan pematangan oligodendrocyte [230, 238]. Selanjutnya, ia meningkatkan ekspresi penanda myelin selepas demielinasi yang disebabkan oleh cuprizone dan percambahan OPC semasa EAE [239, 240].

Selain remyelination, EPO menghalang ciri autoimun yang berbezaradang saraf, seperti kerosakan BBB atau kecederaan aksonal [235–237]. Mekanisme asas bagipelindung sarafmelibatkan proses neurotropik [241], anti-oksidatif [242], dan anti-apoptosis [243]. Lebih-lebih lagi, EPO memodulasi tindak balas keradangan, yang membawa kepada peningkatan pengembangan sel T pengawalseliaan dan penindasan pembezaan sel TH 17 [236].

Sebagai tambahan kepada pemerhatian pra-klinikal yang dinyatakan di atas, percubaan kecil penerokaan label terbuka Fasa I/IIa pada rawatan EPO dos tinggi menunjukkan peningkatan ketara yang berpanjangan dalam jarak berjalan kaki dan peningkatan kecacatan kognitif dalam PPMS dan SPMS [244]. Rawatan EPO yang berpanjangan dinilai selanjutnya dalam kajian kecil dalam kohort SPMS, menunjukkan kesan berfaedah EPO dari segi kriteria neurofisiologi (contohnya, peningkatan kemudahan intrakortikal) dan trend keletihan yang diperbaiki [245].

4.2.1.2 Kajian

Berikutan keputusan klinikal yang menjanjikan pertama, percubaan Fasa II dua buta secara rawak telah dilakukan dalam 18 PPMS dan 34 pesakit SPMS (tanpa berulang dalam tempoh 2 tahun yang lalu) [246]. Tempoh penyakit purata berbeza antara 16.7 tahun dalam EPO dan 14.9 tahun dalam kumpulan plasebo. Peserta menerima sama ada 48,000 IU EPO atau plasebo selama 24 minggu (pada separuh minggu pertama, selepas itu setiap dua minggu) diikuti dengan 24-tempoh pemerhatian minggu. IVMPS 1 g digunakan sebelum infusi pertama dan kedua EPO atau plasebo. PSE menyiasat perubahan skor komposit yang terdiri daripada perbezaan gaya berjalan maksimum.

tance, ketangkasan tangan, dan kognisi selepas 24 minggu. Pesakit yang dirawat dengan EPO menunjukkan sedikit peningkatan dalam skor komposit, menunjukkan peningkatan klinikal. Walau bagaimanapun, trend ini tidak ketara dan tidak dapat diperhatikan selepas 48 minggu. Analisis parameter klinikal (cth, EDSS dan MSFC), penilaian MRI (cth, isipadu lesi T2 dan PBVC) serta hasil yang dilaporkan pesakit (36-Tinjauan Kesihatan Bentuk Pendek Item [247]) tidak mendedahkan sebarang kelebihan rawatan EPO. Berkenaan profil keselamatan, kebanyakan pesakit dalam kumpulan rawatan aktif memerlukan pelepasan darah kerana peningkatan hematokrit dan mengalami episod hipertensi dengan lebih kerap.

4.2.1.3 Ulasan

Walaupun kajian perintis penerokaan pertama menunjukkan peningkatan di bawah rawatan EPO, terutamanya dari segi fungsi motor [244], keputusan ini tidak dapat diterbitkan semula dalam percubaan Fasa II yang disemak, walaupun trend positif diperhatikan [246]. Sebab asas kegagalan mungkin adalah purata tempoh penyakit melebihi 16 tahun. Sesungguhnya, remyelination menurun dengan tempoh MS dan kurang hadir dalam lesi kronik [6, 87]. Oleh itu, agen yang menggalakkan remyelination mungkin lebih berkesan dalam kursus penyakit awal, kerana kesan pada lesi tidak aktif yang tahan lama adalah diragui. Selaras dengan andaian ini, kajian dua buta kecil menyokong keberkesanan rawatan EPO dalam pesakit RRMS dengan kambuh akut [248]. Keputusan pertama EPO yang menjanjikan dalam AON dalam percubaan Fasa II terkawal plasebo menyokong lagi hipotesis ini [249]. Secara konklusifnya, pemilihan pesakit dalam peringkat lanjut perkembangan penyakit mungkin telah menyembunyikan kesan berfaedah sedia ada rawatan EPO.

Walau bagaimanapun, potensi penggunaan EPO dalam MS dihalang oleh kesan sampingan. Pentadbiran EPO bukan sahaja mendorong erythropoiesis tetapi mempunyai beberapa implikasi lain seperti vasoconstriction atau thrombocythemia, dengan itu meningkatkan risiko kejadian thromboembolic dan hipertensi [233]. Oleh itu, pesakit dengan faktor risiko kardiovaskular, sejarah kejadian tromboembolik, atau imobilitas dikecualikan daripada ujian klinikal [246, 249, 250]. Selain itu, EPO boleh menyebabkan aplasia sel merah tulen yang jarang berlaku tetapi berpotensi membawa maut [251]. Disebabkan oleh ekspresi EPO dan EPO-R pada beberapa tumor malignan [252] dan laporan pengembangan tumor di bawah rawatan EPO [253, 254], pesakit yang mempunyai sejarah keganasan tidak sepatutnya menerima ubat ini sama ada. Secara keseluruhannya, sebahagian besar pesakit, terutamanya yang menderita multimorbiditi, tidak akan layak untuk rawatan walaupun jika EPO berkesan dalam MS.

Sebaliknya, proses pelindung tisu bukan sahaja boleh dimediasi melalui EPO-R klasik. Paling utama, kesan ini nampaknya disebabkan oleh interaksi rantau EPO yang berbeza dengan reseptor heteromerik yang terdiri daripada satu subunit EPO-R dan rantaian -common yang dikongsi oleh ahli keluarga reseptor IL-3 [233, 255] . Oleh itu, terbitan EPO ditunjukkan untuk dipamerkanpelindung saraftanpa menjejaskan erythropoiesis [235]. Antara terbitan ini ialah JM-4 [256]. Peptida ini melindungi tikus daripada demielinasi dan mengurangkan tindak balas pro-radang, dengan itu memperbaiki tanda-tanda klinikal EAE [256]. Sebagai makluman, kajian awal Fasa I baru-baru ini dimulakan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan JM-4 dalam konteks MS [257].

4.2.2 Enzim Karboksilase—Biotin

4.2.2.1 Latar Belakang

Biotin ialah vitamin larut air di mana-mana, bertindak sebagai ko-enzim penting untuk beberapa karboksilase [258]. Berdasarkan laporan kes mengenai keberkesanan biotin dalam SPMS, kajian pertama telah diperkenalkan untuk menilai biotin sebagai sasaran yang berpotensi dalam MS progresif [259]. Pengurangan tahap biotin yang diperhatikan dalam cecair serebrospinal (CSF) dan serum pesakit MS telah meningkatkan penggunaan semula biotin dalam konteksradang saraf[260]. Selain itu, kekurangan biotinidase, enzim yang diperlukan untuk kitar semula biotin [261], membawa kepada demyelinasi dan gejala neurologi yang setanding dengan MS [262].

Rasional di sebalik penggunaan biotin adalah berdasarkan hipotesis 'hipoksia maya' dalam MS [258]. Diandaikan bahawa disfungsi mitokondria dan peningkatan keperluan tenaga akibat demielinasi mengakibatkan ketidakpadanan bekalan dan permintaan tenaga. Akibatnya, ketidakpadanan ini akan membawa kepada kecederaan neuroaxonal. Biotin berpotensi menangani pengurangan pengeluaran tenaga dan peningkatan permintaan. Pertama, sebagai ko-enzim kritikal tiga karboksilase yang terlibat dalam kitaran asid trikarboksilik, peningkatan kepekatan biotin mungkin memupuk bekalan ATP neuron [263]. Kedua, biotin diperlukan dalam oligodendrosit untuk aktiviti dua karboksilase yang menghasilkan substrat sintesis asid lemak [263]. Dengan cara ini, biotin mungkin meningkatkan remyelination disebabkan peningkatan tahap asid lemak ini, yang diperlukan untuk pengeluaran mielin [264]. Dengan memulihkan pengaliran garam dan dengan itu, menyekat pengujaan membran ke nod Ranvier, biotin mungkin mengurangkan permintaan tenaga [265].

Bukti lanjut yang menyokong peranan biotin yang bermanfaat dalam MS diperolehi daripada kajian kecil yang tidak terkawal dalam 23 pesakit PPMS dan SPMS, melaporkan peningkatan fungsi visual dan motor dalam hampir semua pesakit [266]. Berikutan kajian rintis ini, percubaan Fasa III pertama dalam 154 pesakit PPMS dan SPMS (SPI) menunjukkan pengurangan ketidakupayaan melalui rawatan biotin [267].

4.2.2.2 Kajian

Percubaan Fasa III dua buta kedua telah dimulakan pada 2016 (SPI2) [268], di mana 227 pesakit PPMS dan 415 SPMS tanpa kambuh dalam 2 tahun sebelumnya secara rawak diberikan sama ada 300 mg/hari biotin atau plasebo. Semua pesakit kekal dalam fasa dua kali buta, terkawal plasebo dalam percubaan sehingga peserta terakhir yang dimasukkan mencapai Bulan 15. Pada masa itu, semua pesakit beralih kepada rawatan biotin pada lawatan berjadual seterusnya. Oleh itu, bahagian kajian terkawal plasebo berlangsung antara 15 dan 27 bulan (tempoh min: 20.1 bulan). Penerusan rawatan dengan DMT dibenarkan sepanjang keseluruhan percubaan. PSE menilai perbezaan dalam bahagian pesakit dengan peningkatan yang disahkan dalam skor EDSS atau T25FW selepas 12 bulan. Malangnya, biotin gagal memberikan faedah yang ketara dari segi pSE. Tambahan pula, kajian itu tidak mencapai sebarang titik akhir sekunder (cth, masa untuk perkembangan EDSS, perubahan dalam T25FW).

Sebagai tambahan kepada percubaan SPI2, dua kajian telah dijalankan dalam tetapan dunia sebenar. Pertama dilakukan dalam tujuh pesakit PPMS dan 36 SPMS, termasuk juga pesakit yang berulang [269]. Menggunakan reka bentuk label terbuka, semua pesakit menerima 300 mg/hari biotin selama 1 tahun sebagai ubat tambahan dalam kes DMT yang sedia ada. Satu pertiga daripada pesakit melaporkan kemerosotan subjektif MS, yang membawa kepada peningkatan skor EDSS dalam dua kes. Hanya dua peserta yang mengalami peningkatan klinikal, yang bagaimanapun, tidak mencukupi untuk mengurangkan EDSS. Secara mengejutkan, hanya 24 daripada 43 pesakit yang menyelesaikan keseluruhan tempoh kajian. Sebab utama penarikan diri termasuk kekurangan keberkesanan dan gejala yang semakin teruk.

Kajian label terbuka kedua dalam persekitaran dunia sebenar termasuk 84 PPMS dan 94 pesakit SPMS [270]. Pengambilan serentak DMT dibenarkan. PSE menilai peningkatan ketidakupayaan selepas 12 bulan rawatan biotin dos tinggi, diukur dengan penurunan dalam EDSS. Pengurangan skor EDSS diperhatikan dalam hanya enam pesakit. Parameter hasil sekunder, menganalisis ketidakupayaan, kelajuan pemprosesan, dan aktiviti radiologi, tidak menunjukkan faedah selain peningkatan ketara dalam dimensi kesakitan dan ketidakselesaan dalam soal selidik pesakit. Walaupun ARR tidak dipertingkatkan berbanding masa sebelum rawatan biotin, penilaian MRI menunjukkan aktiviti radiologi dalam kira-kira 30 peratus pesakit dengan imbasan MRI.

4.2.2.3 Ulasan

Bukan sahaja kegagalan dalam ujian klinikal tetapi juga ketidakpastian peranan biotin yang disebarkan dalam soalan neuroinflammation auto-imun permohonan selanjutnya. Peningkatan klinikal melalui penggantian biotin dalam kes kekurangan biotinidase kelihatan konsisten memandangkan kekurangan biotin yang teruk. Walau bagaimanapun, nampaknya tidak mungkin peningkatan bekalan asid lemak semata-mata meningkatkan proses remyelination yang sangat kompleks dalam MS. Lebih-lebih lagi, data pra-klinikal baru-baru ini memberikan bukti yang bercanggah dengan kesan biotin yang bermanfaat pada neuroinflammation autoimun. Buonvicino et al melaporkan bahawa biotin gagal meningkatkan tahap ATP dalam neuron kortikal murine [271]. Selanjutnya, biotin tidak dapat melindungi neuron daripada eksitotoksisiti yang disebabkan oleh glutamat dan oligodendrosit daripada kecederaan yang dimediasi cuprizone. Lebih-lebih lagi, rawatan biotin tidak menjejaskan perkembangan EAE dalam tikus diabetes yang tidak obes, menyerupai MS progresif [271]. Untuk pengetahuan terbaik kami, biotin juga tidak pernah ditunjukkan untuk menggalakkan remielin secara in vitro atau in vivo. Memandangkan kekurangan kesan berfaedah rawatan biotin pada atrofi otak dan tahap neurofilamen serum dalam percubaan SPI2 [268],neuroprotektifkesan juga sangat tidak mungkin.

Selain keraguan tentang mekanisme tindakannya, beberapa kajian melaporkan peningkatan kadar kambuh dan lesi MRI di bawah rawatan biotin dos tinggi walaupun pada pesakit tanpa kambuh sebelumnya [267, 269, 270, 272-276]. Kemungkinan pengaruh pengantara biotin pada integriti BBB belum dinilai. Tambahan pula, kesan imunomodulator biotin dos tinggi tidak dijelaskan dengan secukupnya. Penyiasatan PBMC yang diperoleh daripada pesakit yang dirawat biotin dengan klinikal atau MRI yang semakin teruk menunjukkan perubahan dalam frekuensi sel imun [277]: penurunan dalam jumlah keseluruhan limfosit, pengurangan CD4 plus serta sel T CD8 plus, dan peningkatan Memori bertukar kelas IgD-CD27 ditambah sel B telah dilaporkan. Malangnya, subpopulasi sel CD4 ditambah T tidak dicirikan lagi, mengehadkan kesimpulan tentang kesan pengantara biotin pada tindak balas keradangan.

Walau bagaimanapun, percubaan SPI2 tidak mengesahkan ketakutan kadar kambuh yang lebih tinggi [268]. Di samping itu, kajian retrospektif yang besar (IPBio-SeP) menyiasat kejadian kambuh dalam pesakit yang dirawat biotin [278]. Analisis pertengahan 1279 pesakit yang menerima biotin dan 483 kawalan tidak menunjukkan perbezaan dalam kekerapan kambuh selepas 16 bulan.

Satu sebab untuk hasil rawatan biotin yang berbeza dalam SPI berbanding dengan percubaan SPI2 mungkin adalah kadar tindak balas plasebo yang lebih tinggi dalam percubaan SPI2 yang sangat mengurangkan kuasa kajian ini [268]. Walau bagaimanapun, memandangkan bilangan pesakit yang lebih tinggi dalam percubaan SPI2, kemungkinan besar kesan berfaedah yang diperhatikan dalam percubaan SPI terhasil daripada ralat jenis 1 [268]. Di samping itu, kadar perkembangan hilang upaya telah dikurangkan dalam kedua-dua kumpulan percubaan SPI2. Ini, seterusnya, mungkin menyebabkan tempoh pemerhatian terlalu singkat untuk menggambarkanneuroregeneratifkesan. Satu perkara yang menarik dalam reka bentuk kajian percubaan SPI2 ialah pSE kerana ia menilai peningkatan ketidakupayaan. Walau bagaimanapun, kelewatan perkembangan penyakit nampaknya lebih realistik daripada peningkatan ketara gejala klinikal.

Secara keseluruhannya, memandangkan keputusan negatif percubaan SPI2 dan dua kajian dalam tetapan dunia sebenar, kesan biotin yang bermanfaat dalam MS progresif tidak mungkin.

4.3 Pendekatan Lain

4.3.1 Glikogen Sintase Kinase‑3—Litium

4.3.1.1 Latar Belakang

Sebagai salah satu ubat pertama yang diluluskan oleh FDA, litium adalah penstabil mood yang penting untuk rawatan gangguan bipolar [279]. Data pra-klinikal yang diperoleh daripada beberapa model EAE menimbulkan penggunaan litium dalam keadaan neuroinflamasi [280, 281]. Walaupun litium memberi kesan kepada pelbagai sasaran, peningkatanradang sarafnampaknya dimediasi terutamanya oleh penindasan glikogen sintase kinase-3 (GSK-3) [280]. Perencatan GSK-3, misalnya, mengganggu penjanaan sel TH 1 [282] dan TH 17 [283]. Penindasan GSK-3 mungkin juga mengekalkan integriti BBB melalui penyelarasan laluan WNT/ -catenin [284]. Terdapat bukti lanjut untuk penglibatan litium dan GSK-3 dalam MS kerana paras litium serum dikurangkan dalam pesakit RRMS [285], manakala ekspresi GSK-3 dikawal selia pada pesakit yang menghidap PPMS [286] .

4.3.1.2 Kajian

Berikutan keputusan pra-klinikal yang menjanjikan, percubaan Fasa I/II berlabel terbuka, buta penilai telah dilakukan dalam 3 pesakit PPMS dan 20 SPMS [287]. Tempoh penyakit berbeza dari 3 hingga 43 tahun. Kajian ini dijalankan dalam reka bentuk silang, dengan tugasan rawak untuk rawatan litium sama ada pada tahun pertama atau kedua. Dos litium berbeza-beza antara 150 dan 300 mg/hari. Rawatan serentak dengan DMT (natalizumab, interferon-, GA) dibenarkan. Penggunaan litium menghasilkan arah aliran positif tetapi tidak signifikan untuk pSE, iaitu PBVC. Selain itu, rawatan litium gagal menjejaskan objektif klinikal sekunder (cth, perubahan dalam EDSS, MSFC) tetapi telah meningkatkan hasil yang dilaporkan pesakit dengan ketara dari segi domain mental soal selidik MS Quality of Life{14}} [288].

4.3.1.3 Ulasan

Selain reka bentuk label terbuka, ciri-ciri asas heterogen dari segi tempoh penyakit yang berbeza dan penggunaan serentak DMT dalam sesetengah pesakit menghalang tafsiran keputusan. Malangnya, tiada data tentang korelasi antara keputusan hasil dan pengambilan DMT atau tahap serum litium pesakit, yang mungkin menarik memandangkan dos yang rendah diberikan.

Selanjutnya, disebabkan kepelbagaian sasaran yang terjejas, kemerosotan neuroinflammation akibat litium tidak boleh dikecualikan. Antara mekanisme yang mungkin terlibat ialah disfungsi remyelination yang dimediasi WNT/ -catenin [289]. Contoh lain ialah pengaktifan protein kinase Akt-1 oleh litium, kerana data terkini menunjukkan peranan Akt yang memudaratkan-1 dalam EAE [290]. Selaras dengan ini, analisis retrospektif rawatan litium termasuk 101 veteran AS dengan semua jenis MS mendedahkan peningkatan kadar kambuh semula. Walau bagaimanapun, kemerosotan EDSS telah diperlahankan dengan ketara [291].

Memandangkan bilangan peserta yang kecil, batasan metodologi, dan kekurangan ujian prospektif lain, peranan litium dalam MS masih sukar difahami.

5 Perbincangan

Dalam ulasan ini, kami memberikan kemas kini tentang ujian klinikal yang menilai strategi menggalakkan remyelination,neuroprotektifrawatan, dan pendekatan lain yang gagal atau terganggu atas sebab lain. Oleh itu, kami meneruskan siri ulasan terdahulu kami mengenai percubaan yang gagal dalam konteks MS [292-295]. Nota, kemas kini semasa mengenai kajian yang gagal atau terganggu terhadap agen imunomodulator telah diberikan baru-baru ini dalam artikel berasingan [9].

Pengajaran paling penting yang dipelajari daripada percubaan yang gagal adalah permintaan untuk penyelidikan lanjut. Banyak laluan yang terlibat diketahui. Walau bagaimanapun, kami akhirnya tidak memahami interaksi mereka yang mengakibatkan remyelination dan, lebih penting, mekanisme yang mendasari ketidakcukupannya [6]. Terdapat kekurangan pemahaman mengapa remyelinasi gagal pada sesetengah pesakit, manakala yang lain memaparkan bahagian yang tinggi lesi remyelinated [87]. Wawasan lanjut tentang proses penting remyelin diperlukan untuk menanganinya dengan secukupnya. Oleh itu, memandangkan kepelbagaian lesi, kepelbagaian kursus penyakit, dan kerumitan MS, nampaknya tidak mungkin menyasarkan laluan tunggal akan menjadi cekap [296]. Oleh itu, gabungan pendekatan yang menggalakkan bukan sahaja percambahan dan pembezaan OPC tetapi juga mewujudkan persekitaran mikro yang menggalakkan nampaknya lebih menjanjikan [297]. Selain itu, gabungan dengan ubat imunomodulator mungkin mewujudkan persekitaran yang kurang radang tetapi lebih menguntungkan meningkatkan remyelination dan memberikan manfaat selanjutnya dengan menangani patofisiologi MS dengan lebih meluas. Daripada ubat-ubatan yang disemak yang telah diuji dalam kombinasi dengan agen imunomodulator, kebanyakan ejen telah diperiksa sebagai terapeutik tambahan kepada interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Oleh kerana banyaknya mekanisme pengantara interferon, bagaimanapun, terdapat risiko tinggi untuk interaksi (tidak diduga) [38]. Memandangkan interaksi yang tidak dapat diramalkan ini, penggunaan sebatian dalam kombinasi dengan interferon- mungkin membawa kepada kesan antagonis. Dalam kes atorvastatin, misalnya, penggunaan gabungan dengan interferon- mempunyai potensi penindasan interferon-mediated MMP dan fosforilasi STAT 1 [36, 37]. Ini mungkin telah melemahkan kesan klinikal yang bermanfaat dalam kumpulan rawatan aktif. Sebaliknya, gabungan interferon dengan sebatian yang mendorong proses yang setanding mungkin meliputi perbezaan antara rawatan aktif dan kumpulan kawalan, seperti yang diterangkan untuk inosine (lihat 3.1.4) dan minocycline (lihat 3.3.2). Sebaliknya, antibodi monoklonal seperti natalizumab boleh menjadi alternatif yang lebih sesuai, kerana ia memberikan beberapa kelebihan berbanding interferon- . Pertama, mekanisme tindakan yang lebih selektif memudahkan kombinasi dengan sebatian yang menjanjikan kerana interaksi di peringkat molekul lebih mudah untuk diramal [298]. Kedua, terapi antibodi monoklonal memberikan tahap kawalan penyakit yang lebih tinggi serta penindasan yang lebih kuat terhadap aktiviti keradangan menjadikan mereka rakan kongsi yang baik dalam kajian tambahan denganneuroregeneratifejen [299].

Kami juga melihat trend untuk menggunakan semula terapeutik terkenal yang dilesenkan untuk penyakit lain dalam konteks autoimunradang saraf. Oleh itu, penyiasat bukan sahaja meminimumkan risiko tindak balas buruk yang tidak dijangka tetapi juga mengurangkan kos dan mempercepatkan perkembangan melalui fasa ujian klinikal yang berbeza untuk memasuki pasaran. Walau bagaimanapun, tiada satu pun daripada ubat-ubatan ini telah berjaya dengan cemerlang [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Bersama-sama dengan kekurangan keberkesanan, dalam beberapa kes, petunjuk awal untuk kelulusan ternyata menyebabkan kesan sampingan yang mengehadkan penggunaan dalam MS, seperti yang dilihat untuk EPO [233]. Namun begitu, contoh terakhir menunjukkan bahawa mereka bentuk terbitan baharu dan lebih spesifik mungkin merupakan satu cara untuk mengurangkan kesan sampingan tetapi masih mendapat manfaat daripada rasional awal.

Memandangkan kegagalan kerap pendekatan yang membuktikan keberkesanan dalam eksperimen praklinikal, menjadi jelas bahawa model haiwan membantu mengkaji aspek spesifik autoimun CNS tetapi tidak dapat menyerupai keseluruhan kerumitan MS. Model cuprizone, sebagai contoh, memberikan pandangan berharga tentang proses remyelination tetapi mengabaikan kesan keradangan [110]. Satu lagi alat berguna untuk mengkaji kebolehan neuroregeneratif ialah model menggunakan suntikan bahan putih gliotoxin lysolecithin [300]. Kecederaan akut di kawasan setempat membolehkan remyelination dinilai jika tiada kerosakan tisu yang berterusan [301]. Walau bagaimanapun, kecederaan ini berlaku tanpa penglibatan kronik limfosit [296]. EAE, sebaliknya, berkongsi banyak ciri imunologi dan histologi dengan MS. Namun, keamatan tindak balas keradangan yang berterusan mungkin menghalang penyiasatan remyelination [296].

Selain itu, adalah sangat relevan untuk memilih model haiwan mengikut mekanisme tindakan yang dianggap sebatian yang diuji. Sebagai contoh, ejen yang merawat neurodegeneration harus dikaji dalam model yang berkongsi ciri patofisiologi MS progresif, seperti EAE dalam tikus MS diabetes bukan obes [271, 302]. Namun begitu, ejen yang menjanjikan perlu dinilai bukan sahaja dalam satu model haiwan tetapi pendekatan in vivo dan in vitro berbeza, meliputi pelbagai aspek yang terlibat dalam MS.

Satu lagi aspek penting melibatkan masalah yang kerap diperhatikan mengenai kebolehulangan data pra-klinikal antara makmal yang berbeza. Masalah ini sebahagiannya berdasarkan pergantungan kuat eksperimen pada faktor seperti ketegangan atau latar belakang genetik haiwan, persekitaran, atau diet [303]. Pendekatan yang diharapkan untuk meningkatkan kebolehulangan cerapan yang diperoleh daripada eksperimen haiwan mungkin ujian terkawal rawak pra-klinikal (pRCT) yang dijalankan di beberapa makmal yang berbeza di bawah keadaan piawai [304]. RCT ini boleh memberikan tahap kebolehbandingan dan kesahihan data pra-klinikal yang lebih tinggi. Oleh itu, pRCT ini boleh menjadi langkah penting untuk merapatkan jurang antara kajian pra-klinikal dan ujian klinikal Fasa I.

Tambahan pula, ia perlu dibincangkan sejauh mana sebatian dalam ujian klinikal awal semestinya perlu dinilai semata-mata berdasarkan pencapaian kepentingan statistik titik akhir kajian. Dalam sesetengah kes, seperti GSK239512 [120], saiz kesan mungkin telah dianggarkan terlalu tinggi. Oleh itu, mungkin juga memandangkan kos yang sudah tinggi, banyak kajian mungkin kurang berkuasa. Namun begitu, kajian-kajian ini boleh memberikan pandangan penting tentang mekanisme tindakan sebatian yang dinilai. Lebih penting lagi, analisis subkumpulan boleh digunakan untuk memilih pesakit yang mungkin mendapat manfaat daripada rawatan dalam ujian klinikal berikutnya. Oleh itu, calon yang menjanjikan tidak harus dibuang hanya kerana mereka gagal memenuhi pSE.

6 Kesimpulan

Kesimpulan utama ialah keperluan kritikal reka bentuk kajian yang sesuai. Paling penting, masih terdapat keperluan untuk parameter hasil yang boleh dipercayai dan sensitif dalam penyiasatan percubaanneuroregeneratifterapeutik. Sehingga kini, tiada penanda tersedia yang boleh membezakan antara myelin sedia ada dan remyelinated [6]. Di samping itu, tidak jelas cara mengukur remyelination dengan betul. Pelbagai teknik pengimejan, termasuk MTR, DTI, atau tomografi pelepasan positron, telah muncul dan telah terbukti menggambarkan tahap remyelination [305-307]. Walau bagaimanapun, kaedah ini tidak digunakan secara meluas atau cukup disahkan [308]. Dalam ujian yang disemak, hanya kajian pada GSK239512 yang menggunakan salah satu daripada teknik ini seperti [120]. Satu lagi pendekatan untuk mengesan kesan remyelinating ialah pengukuran VEP multifokal, teknik yang menggunakan rangsangan serentak medan visual [96]. Dengan cara ini, VEP multifokal memberikan tahap sensitiviti dan kekhususan yang lebih tinggi dalam mengesan penjanaan semula laluan visual anterior berbanding VEP konvensional [309].

Dari segi kajian menyiasatneuroprotektifpendekatan, ujian masa depan mungkin juga termasuk pengukuran rantai cahaya neurofilamen (NFL). Neurofilamen adalah sebahagian daripada sitoskeleton neuron dan terutamanya diperkaya dalam akson. Oleh itu, neurofilamen dilepaskan ke dalam CSF dan serum apabila kecederaan neuroaxonal [310] menjadikan pengukuran NFL sebagai alat yang menjanjikan untuk menjelaskanneuroprotektifkesan. Walaupun bukan MS-specifc, NFL telah ditunjukkan sebagai biomarker aktiviti penyakit dan peramal hasil jangka panjang dalam MS menjejaki kedua-dua kerosakan neuroinflammatory dan neurodegenerative [310-312].

Selain parameter ini, permintaan untuk kriteria hasil klinikal yang mencukupi adalah lebih kritikal. Sebatian hanya akan menjadi pilihan terapeutik yang berjaya untuk penjagaan pesakit jika ia bukan sahaja meningkatkan parameter paraklinikal tetapi memberikan manfaat yang relevan kepada pesakit. Oleh itu, titik akhir klinikal sensitif yang menggambarkan kesan penjanaan semula saraf (cth, penambahbaikan gejala kognitif) diperlukan segera. Khususnya, skor klinikal bersepadu yang mencerminkan dimensi klinikal yang berbeza, seperti yang digunakan dalam ujian SYNERGY [98] dan IPPoMS [222], nampaknya sesuai untuk menilai kesan klinikalneuroprotektifdanneuroregeneratifejen.

Selanjutnya, kesan berfaedah daripadapelindung sarafterutamanya disebabkan oleh penjanaan semula daripada kecederaan axonal dan pengurangan pengumpulan kerosakan neuron dari masa ke masa [6]. Oleh itu, kesan klinikal tidak mungkin diperhatikan selepas berulang. Mereka mungkin lebih suka dilihat selepas bertahun-tahun dari segi kecacatan yang tertunda dan perkembangan penyakit, dengan itu menuntut untuk percubaan jangka panjang [308]. Namun, kebanyakan percubaan semasa tidak memenuhi keperluan ini untuk tempoh susulan yang meluas.

Satu lagi aspek penting yang berkaitan dengan reka bentuk kajian, terutamanya terapi remyelinating, adalah umur pesakit yang disertakan. Mengambil analisis subkumpulan kajian RENEW sebagai contoh, perbezaan yang bergantung kepada umur dalam keberkesanan pendekatan remyelinating menjadi jelas [106]. Kapasiti remyelination, sebagai contoh, menurun dengan usia [107]. Kajian masa depan perlu menunjukkan, sama ada penurunan ini membawa kepada penurunan kejayaan terapi remielin atau mungkin, sebaliknya, kepada hasil yang lebih baik daripada terapi remyelin kerana margin peningkatan yang lebih luas. Oleh itu, umur peserta perlu dipertimbangkan dalam reka bentuk kajian terapi ini dalam bentuk sekatan umur yang lebih ketat dan pendekatan pemadanan umur. Selain pengaruh umur, tempoh penyakit juga nampaknya mempunyai kesan besar terhadap keberkesananneuroregeneratifsertaneuroprotektifterapi. Sebab asas nampaknya melibatkan kerosakan lanjutan struktur neuroaxonal. Pertama, kehadiran akson yang berfungsi secara utuh adalah prasyarat wajib untuk remyelination [6]. Kedua, integriti rangkaian neuron nampaknya berkurangan dengan ketara pada peringkat lanjut penyakit, mengurangkan potensi kejayaanneuroprotektifpendekatan [111]. Oleh itu, pertimbangan yang lebih tepat mengenai tempoh penyakit adalah penting untuk reka bentuk kajian ujian masa depan.

Keputusan yang berbeza bagi agen yang sama dalam entiti penyakit yang berbeza, seperti yang diperhatikan dalam ujian atorvastatin (lihat 3.1.1) atau EPO (lihat 4.2.1), menggariskan kepentingan pengasingan ketat entiti ini dalam kajian klinikal. Bersama-sama dengan perkaitan konsep patofisiologi yang berbeza yang mendasari kursus penyakit [3], pemerhatian ini menonjolkan kepentingan pemilihan yang teliti bagi populasi pesakit yang sesuai untuk kejayaan ujian klinikal.

Akhir sekali, ulasan beliau lebih menekankan keperluan untuk penerbitan kajian klinikal yang gagal. Walaupun ujian ini tidak memenuhi jangkaan, mereka tetap memberikan maklumat penting mengenai patofisiologi MS. Di samping itu, ia membantu memahami isu-isu berkaitan terjemahan pandangan yang diperoleh daripada kajian praklinikal dan amat diperlukan untuk kemajuan dalam reka bentuk kajian. Oleh itu, penyiasat dan jurnal harus terus digalakkan untuk menerbitkan hasil negatif.

Cistanche mempunyai kesan neuroprotektif yang sangat baik

Pengisytiharan

Pembiayaan Pembiayaan Open Access didayakan dan dianjurkan oleh Projekt DEAL.

Konflik kepentingan Niklas Huntemann: mengisytiharkan tiada konflik kepentingan. Leoni Rolfes mengisytiharkan tiada konflik kepentingan. Marc Pawlitz- ki: mengisytiharkan tiada konflik kepentingan. Tobias Ruck: menerima yuran peribadi daripada Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche, dan Teva, geran daripada Alexion dan Sanofi-Genzyme, dan sokongan bukan kewangan daripada Merck Serono. Stefen Pfeufer: menerima bayaran balik perjalanan daripada Sanofi Genzyme dan Merck Serono, honoraria untuk syarahan daripada Sanofi Genzyme, Biogen, dan Mylan Healthcare, dan sokongan penyelidikan daripada Merck Serono, Diamed, dan Persatuan Sklerosis Berbilang Jerman North Rhine-Westphalia. Heinz Wiendl: menerima geran daripada Kementerian Pendidikan dan Penyelidikan Jerman

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Yayasan Else Kröner Fresenius, Yayasan Fresenius, Kesatuan Eropah, Yayasan Hertie, Kementerian Pendidikan dan Penyelidikan NRW, Pusat Antara Disiplin untuk Kajian Klinikal (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo- SmithKline GmbH, Roche , dan Sanofi-Genzyme; yuran perundingan daripada AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society dan UCB; sokongan untuk perjalanan ke mesyuarat untuk tujuan lain daripada Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Yayasan Hertie, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva dan WebMD Global; yuran untuk penyertaan dalam aktiviti semakan seperti papan pemantauan data daripada Polpharma Biologic; bayaran untuk kuliah daripada Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Yayasan Hertie, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva dan WebMD Global; honorarium untuk keterangan pakar daripada Suruhanjaya Dadah Persatuan Perubatan Jerman. Sven G. Meuth: menerima penghormatan untuk syarahan dan bayaran balik perjalanan kerana menghadiri mesyuarat dari Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS, dan Teva. Penyelidikan beliau dibiayai oleh Kementerian Pendidikan dan Penyelidikan Jerman (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Yayasan Else Kröner Fresenius, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Perkhidmatan Pertukaran Akademik Jerman, Hertie Yayasan, Pusat Antara Disiplin untuk Kajian Klinikal (IZKF) Muenster, Yayasan Jerman Neurologi dan Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Jerman, Biogen, Diamed, Penjagaan Perubatan Fresenius, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche, dan Teva.

Ketersediaan data dan bahan Tidak berkenaan.

Kelulusan etika Tidak berkenaan.

Persetujuan untuk mengambil bahagian Tidak berkenaan.

Persetujuan untuk penerbitan Tidak berkenaan.

Ketersediaan kod tidak berkenaan.

Sumbangan pengarang NH: konsep kajian dan reka bentuk, pemerolehan data, analisis dan tafsiran data, penulisan manuskrip. LR: konsep kajian dan reka bentuk, pemerolehan data, penulisan manuskrip. MP: semakan kritikal manuskrip untuk kandungan intelektual. TR: semakan kritikal manuskrip untuk kandungan intelektual. SP: semakan kritikal manuskrip untuk kandungan intelektual. HW: semakan kritikal manuskrip untuk kandungan intelektual. SGM: konsep kajian dan reka bentuk, semakan kritis manuskrip untuk kandungan intelektual.

Akses Terbuka Artikel ini dilesenkan di bawah Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Lesen Antarabangsa, yang membenarkan sebarang penggunaan bukan komersial, perkongsian, penyesuaian, pengedaran dan pengeluaran semula dalam sebarang medium atau format, selagi anda memberikan kredit yang sewajarnya kepada pengarang asal dan sumber, berikan pautan kepada lesen Creative Commons, dan nyatakan jika perubahan telah dibuat. Imej atau bahan pihak ketiga lain dalam artikel ini disertakan dalam lesen Creative Commons artikel itu melainkan dinyatakan sebaliknya dalam garis kredit kepada bahan tersebut. Jika bahan tidak disertakan dalam lesen Creative Commons artikel dan penggunaan anda yang dimaksudkan tidak dibenarkan oleh peraturan berkanun atau melebihi penggunaan yang dibenarkan, anda perlu mendapatkan kebenaran terus daripada pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lesen ini, lawati http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.