Nefrotoksisiti Perencat Pusat Pemeriksaan Imun: Analisis Ketidakkadaran Dari 2013 Hingga 2020

Nefrotoksisitikadangkala berlaku semasa rawatan denganperencat pusat pemeriksaan imun(ICI). Beberapa kajian berkaitan membandingkan perbezaan antara ubat-ubatan ini. Kajian ini bertujuan untuk mencirikannefrotoksisitiselepas permulaan ICI secara sistematik. Data telah diekstrak daripada pangkalan data Sistem Pelaporan Peristiwa Buruk FDA AS (FAERS). Analisis ketidakkadaran, termasuk komponen maklumat (IC) dan nisbah kemungkinan pelaporan (ROR), telah dilakukan untuk menentukan potensi ketoksikan buah pinggang ICI. Sebanyak 7,204 laporan kejadian buruk buah pinggang (AE) telah dikenal pasti dalam pangkalan data FAERS. paling kerap dilaporkan untuk nivolumab (46.84%). Isyarat kuat dikesan pada pesakit lelaki yang digabungkan dengan ICI. Dalam aplikasi klinikal ICI, perhatian harus diberikan kepada pesakit, terutamanya pesakit lelaki, dengankecederaan buah pinggang akut, nefritis, nefritis autoimun, dan AE nefrotoksik lain. Penggunaan ICI berkemungkinan memburukkan keadaan mereka.

Kata kunci:kejadian buruk; Sistem Pelaporan Kejadian Buruk; analisis ketidakkadaran;perencat pusat pemeriksaan imun; nefrotoksisiti

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI BUAH PINGGANG

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

pengenalan

Inhibitor pusat pemeriksaan imun (ICI) adalah kelas baru ubat dalam rawatan kanser. Mereka telah memperoleh populariti dengan cepat untuk kejayaan mereka dalam meningkatkan hasil klinikal dalam banyak jenis kanser (Wrangle et al. 2018). Pusat pemeriksaan imun memprogramkan laluan protein kematian sel 1 (PD-1/PD-L1) dan protein berkaitan T-limfosit 4 (CTLA-4) ​​sitotoksik bertindak sebagai peranan "brek" dalam fungsi imun dan mencadangkan bahawa perencatan pusat pemeriksaan imun boleh mengaktifkan semula sel T dan menghapuskan sel kanser dengan berkesan (Ljunggren et al. 2018).

Bukti terkumpul menunjukkan bahawa perencatan PD-1 menggalakkan tindak balas imun yang berkesan terhadap sel-sel kanser (Messenheimer et al. 2017). Di samping itu, pembangunan perencat pusat pemeriksaan PD-L1 telah mengubah landskap terapi kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), dengan 2 kelulusan daripada Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS bagi perencat PD-1 untuk terapi lini kedua (Sacher dan Gandhi 2016). Mengenai manifestasi klinikal CTLA-4, rawatan lini pertama dengan nivolumab ditambah ipilimumab menghasilkan tempoh kemandirian keseluruhan yang lebih lama berbanding kemoterapi pada pesakit dengan NSCLC, tanpa tahap ekspresi PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

Walau bagaimanapun, risiko kejadian buruk (AE) ICI telah menarik perhatian dalam amalan klinikal.Nefrotoksisitiialah satu AE di mana-mana. Ia boleh menyebabkan kejadian serius dan maut jika doktor tidak mengenali dan merawatnya dengan segera. Kejadian buruk berkaitan imun buah pinggang jarang berlaku, dengan anggaran kejadian 2% dengan anti-PD-1/PD-L1 dan 5% dengan terapi gabungan dalam semakan percubaan fasa 2 dan 3 yang diterbitkan, tetapi kajian yang lebih terkini telah mencadangkan bahawa kejadiankecederaan buah pinggang akutadalah lebih tinggi daripada yang dilaporkan pada mulanya (Li et al. 2021).

Dalam kajian ini, analisis ketidakkadaran telah dijalankan untuk mencirikan dan menilai nefrotoksisiti yang dikaitkan dengan rejimen ICI menggunakan data AE dalam pangkalan data Sistem Pelaporan Kejadian Advers FDA (FAERS). Walaupun data dalam pangkalan data FAERS mungkin kekurangan maklumat klinikal terperinci, pendekatan ini boleh membantu menemui potensi persatuan ketoksikan dadah.

Bahan dan Kaedah

Reka bentuk kajian dan sumber data

Kajian retrospektif, farmakovigilans ini ialah analisis ketidakkadaran berdasarkan pangkalan data FAERS, koleksi laporan AE oleh pengguna, penyedia penjagaan kesihatan, pengeluar ubat dan lain-lain. Ia membolehkan pengesanan isyarat dan kuantifikasi perkaitan antara ubat dan laporan AE (Min et al. 2018). Data input untuk kajian ini diambil daripada keluaran awam pangkalan data FAERS, meliputi tempoh dari suku pertama 2013 hingga suku kedua 2020.

Prosedur

Dadah yang dikaji termasukantibodimenyasarkan PD-1 (nivolumab dan pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab dan durvalumab) dan CTLA-4 (ipilimumab dan tremelimumab). Nama generik dan nama jenama digunakan untuk mengenal pasti rekod yang dikaitkan dengan ICI kerana tiada sistem pengekodan seragam untuk ubat.

Kajian ini merangkumi semua gangguan buah pinggang (tidak termasuk nefropati) (Kamus Perubatan untuk Aktiviti Kawal Selia (MedDRA) kod 10038430) dan semua nefropati (kod MedDRA 10029149) mengikut MedDRA versi 23.0. Dalam pangkalan data FAERS, setiap laporan dikodkan menggunakan istilah pilihan (PT) daripada MedDRA, istilah perubatan antarabangsa yang dibangunkan oleh Majlis Antarabangsa untuk Pengharmonian Keperluan Teknikal untuk Pendaftaran Farmaseutikal untuk Kegunaan Manusia.

Analisis statistik

Ketidakkadaran muncul apabila ubat dikaitkan dengan AE tertentu dalam kajian farmakovigilans. Dua demi dua jadual kontingensi digunakan untuk mengira laporan AE bagi dadah yang disyaki dan ubat lain (Jadual 1). Dua kaedah perlombongan data, nisbah kemungkinan pelaporan (ROR) dan rangkaian neural penyebaran keyakinan Bayesian (BCPNN) komponen maklumat (IC), telah digunakan untuk mengira ketidakkadaran.

ROR boleh dinyatakan sebagai (Stricker dan Tijssen 1992)

Ralat piawai ln (ROR) dan selang keyakinan 95% boleh dikira dengan

BCPNN dan variansnya boleh dikira sebagai (Weinstein et al. 2009)

dan ij {{0}}, i=1,=2, j=1 dan=2; C ialah jumlah bilangan laporan dalam pangkalan data, Cij ialah bilangan gabungan antara ubat ICI (i) dan tindak balas nefrotoksisiti (j), Ci ialah jumlah bilangan laporan mengenai ubat ICI (i) dalam pangkalan data dan Cj ialah jumlah bilangan laporan mengenai tindak balas nefrotoksisiti (j) dalam pangkalan data. Isyarat itu dianggap penting jika had bawah selang keyakinan 95% (ROR025) adalah lebih tinggi daripada 1, atau jika hujung bawah selang keyakinan 95% komponen maklumat (IC025) adalah lebih besar daripada 0. Semua analisis telah dilakukan dengan SAS versi 9.4 dan R versi 3.6.3. Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian tidak terpakai.

Keputusan

Analisis deskriptif

Sebanyak 52,583,692 rekod daripada pangkalan data FAERS terlibat dalam kajian ini, dan 7,204 laporan adalah AE nefrotoksisiti selepas rawatan dengan ICI. Ciri-ciri klinikal pesakit denganketoksikan buah pinggang using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) lebih besar daripada bukan warga emas (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Jadual 2 menunjukkan ciri klinikal pesakit dengan ketoksikan buah pinggang menggunakan ICI dan sebarang ubat lain. Nombor dan peratusan ditunjukkan. *Tiada nilai dalam pangkalan data FAERS. AE, kejadian buruk; IC025, hujung bawah selang keyakinan 95% IC; ROR025, had bawah selang keyakinan 95% ROR; sel kosong; tidak ada data yang mencukupi untuk dikira.

Walau bagaimanapun, perbezaan dalam pelbagai AE nefrotoksik tertentu diperhatikan dalam semua rejimen ICI. Di antara semua laporan AE nefrotoksisiti, kecederaan buah pinggang akut (2,404, 33.37%), kegagalan buah pinggang (1,128, 15.66%), kerosakan buah pinggang (778, 10.8%), nefritis tubulointerstitial (617, 8.56%), nefritis 4.86%) dan gangguan buah pinggang (299, 4.15%) adalah yang paling kerap dilaporkan (Jadual 5). Laporan ini menyumbang 77.47% daripada semua laporan. Laporan lain mengenai nefrotoksisiti AE dianggap jarang berlaku.

Spektrum nefrotoksisiti AE berbeza dalam rejimen imunoterapi

Secara umum, ICI hampir tidak dikaitkan dengan AE buah pinggang. Apabila analisis lanjut dilakukan, terdapat perbezaan yang ketara antara AE yang berkaitan dengan nefrotoksisiti dan atezolizumab secara keseluruhan (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), tetapi bukan ICI lain (Jadual 6). Sebelas istilah pilihan (PT) dikaitkan dengan ketara dengan rawatan atezolizumab, daripada pyelonephritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) kepada glomerulonephritis kronik (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab mempunyai spektrum AE buah pinggang yang paling luas dengan 26 PT dikesan sebagai isyarat, daripada anuria (ROR025=1.02, IC025=−0.03) kepada nefritis autoimun (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dua puluh satu PT dikaitkan dengan ketara dengan rawatan pembrolizumab, daripada nekrosis tubular renal (ROR025=1.06, IC025=0.04) kepada gangguan renal-mediated (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Sembilan PT dikaitkan dengan ketara dengan rawatan ipilimumab, daripada sindrom nefrotik (ROR025=1.08, IC025=−0.04) kepada nefritis autoimun (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Untuk durvalumab, 7 isyarat ketidakkadaran telah dikesan, daripada mikroangiopati biotik (ROR025= 1.97, IC025=0.77) kepada nefritis autoimun (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Sebilangan kecil isyarat lain telah dilaporkan. Tetapi beberapa isyarat yang sangat kuat ditemui. Avelumab lebih kuat dikaitkan dengan pyelonephritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab lebih kuat dikaitkan dengan nefritis autoimun (ROR025=375.35, IC025=0.83) dan penolakan pemindahan buah pinggang (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab jauh lebih kuat dikaitkan dengan nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), dsb (Gamb. 1 dan 2).