Persimpangan Antara Pneumonia, Peratusan Ketepuan Oksigen yang Direndahkan Dan Pengaktifan Imun Mengantarai Kemurungan, Kebimbangan Dan Simptom Seperti Sindrom Keletihan Kronik Akibat COVID-19: Pendekatan Rangkaian Nomotetik

e Jabatan Psikiatri, Fakulti Perubatan, Universiti Chulalongkorn, Bangkok, Thailand

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAK

Latar belakang

COVID-19dikaitkan denganneuropsikiatrigejala termasuk peningkatan kemurungan, kebimbangan, dansindrom keletihan kronik (CFS) seperti dan gejala psikosomatik.

Matlamat

Untuk menggambarkan perkaitan antara gejala afektif dan seperti CFS dalamCOVID-19dan dikira dadaanomali imbasan tomografi (CCTA), ketepuan oksigen (SpO2), interleukin (IL)-6, IL-10, C-Reactive Protein(CRP), albumin, kalsium, magnesium, enzim penukar angiotensin larut (ACE2) dan lanjutan larutproduk glikasi (sRAGEs).

Kaedah

Biomarker di atas dinilai dalam 60COVID-19pesakit dan 30 kawalan sihat yang mempunyai meajaminan Hamilton Depression (HDRS) dan Kebimbangan (HAM-A) dan Fibromyalgia danKeletihan Kronik (FF) Skala Penilaian.

Keputusan

Analisis Partial Least Squares-SEM menunjukkan bahawa vektor pendam yang boleh dipercayai boleh diekstrak daripada kunci a).kemurungan dan kebimbangan dan gejala psikosomatik (fisio-afektif atau teras PA), b) IL-6, IL-10, CRP, albumin, kalsium dan sRAGEs (teras tindak balas imun); dan c) CCTA yang berbeza (termasuk kaca tanahkelegapan, penyatuan dan turapan gila) dan menurunkan peratus SpO2 (luka paru-paru). PLS menunjukkan bahawa 70.0 peratus daripadavarians dalam teras PA dijelaskan oleh regresi pada tindak balas imun dan vektor laten lesi paru-paru.Satu "teras jangkitan-imun-radang (III)" yang biasa menyokong CCTA yang berkaitan dengan radang paru-paru, diturunkanSpO2 dan pengaktifan imun, dan teras III ini menerangkan 70 peratus varians dalam teras PA, dan bahagian yang berkaitanvarians dalam melankolia, insomnia, dan gejala neurokognitif.

Perbincangan

Jangkitan SARS-CoV-2 akut disertai dengan lesi paru-paru dan SpO2 yang diturunkan yang boleh menyebabkanlaluan imun-radang diaktifkan, yang mengantara kesan bekas pada teras PA dan lain-laingejala neuropsikiatri akibat jangkitan SARS-CoV-2.

Klik untuk produk Cistanche UK

1. Pengenalan

SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) menjejaskan lebih 157 juta orang di seluruh dunia setakat akhir November 2020, dengan lebih 3.27 juta kematian sehingga Mei 2021 (Pusat-Sumber-Coronavirus, 2021). Jangkitan SARS-CoV-2 mempunyai skop klinikal yang luas, bermula daripada jangkitan tanpa gejala, penyakit ringan, penyakit saluran pernafasan atas yang sederhana, kepada radang paru-paru virus yang teruk dengan kegagalan pernafasan dan juga kematian (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021; Zhou et al., 2020). Pengimejan dada, terutamanya imbasan tomografi berkomputer (CT-scan), adalah penting untuk diagnosis, pengurusan dan susulan jangkitan COVID{18}} (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Anomali imbasan tomografi yang dikira dada (CCTA), termasuk kelegapan kaca tanah (ground-glass opacities (GGO), kawasan ketumpatan pulmonari yang konsisten dengan lesi sisa, penyatuan pneumonik dan trend penurapan gila diperhatikan dalam 78.3 peratus ujian RT-PCR-positif COVID{{26 }} pesakit dan dikaitkan dengan ketepuan oksigen periferal yang lebih rendah (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 boleh menyebabkan tindak balas imun hos yang berlebihan yang boleh mengakibatkan patologi paru-paru (Huang et al., 2020; Hui dan Zumla, 2019) dan disfungsi organ yang disebabkan oleh kecederaan tisu akibat virus langsung, a tindak balas keradangan sistemik, dan kesan sinergistik kedua-duanya (Darif et al., 2021). Kecederaan paru-paru yang teruk dan keradangan paru-paru akibat COVID-19 disertai dengan paras sitokin pro-radang yang tinggi termasuk interleukin-6 (IL-6) dan kemokin (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 ialah salah satu sitokin yang menyebabkan tindak balas fasa akut dengan peningkatan tahap protein fasa akut positif dan negatif termasuk peningkatan tahap protein C-reaktif C (CRP) dan menurunkan tahap albumin (Tanaka et al. , 2014). Perlu digariskan bahawa IL-6 dan pelbagai protein fasa akut positif mempunyai kesan pengawalseliaan imun yang negatif (Maes dan Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 juga menyebabkan pembebasan T-helper (Th)− 1 pro-radang dan Th-2 anti-radang dan sitokin pengawalseliaan T, seperti IL-10, yang mempunyai sifat perlindungan terhadap kecederaan paru-paru (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 dan peningkatan CCTA disertai dengan peningkatan IL serum-6, CRP dan IL-10 serta menurunkan peratusan tepu albumin dan oksigen (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Selain itu, kami mengesan peningkatan tahap sRAGE (reseptor larut untuk produk akhir glikasi lanjutan) dan enzim penukar angiotensin 2 (ACE2) dalam pesakit COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGEs dihasilkan melalui proteolisis domain ekstraselular RAGE atau melalui penyambungan RNA alternatif (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Pengikatan AGE ke RAGE membran memulakan transkripsi faktor transkripsi pro-radang (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) dengan pengeluaran IL-6 dan mediator keradangan lain (Wang dan Liu, 2016). sACE2 dipisahkan daripada ACE2 yang berkaitan dengan membran dan seterusnya dilepaskan ke dalam persekitaran ekstraselular (Lambert et al., 2005). Virus COVID-19 mungkin terikat dengan pertalian tinggi pada sel manusia melalui reseptor ACE2 yang membawa kepada endositosis virus (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 sering dikaitkan dengan gejala kesihatan mental. Kemurungan terdapat dalam 27 peratus pesakit COVID-19 yang diterima masuk, kebimbangan dalam 67 peratus dan gangguan tidur dalam 63 peratus (Yadav et al., 2021). Kajian lain melaporkan peningkatan kelaziman kemurungan (29.2 peratus ) pada pesakit yang mengalami jangkitan COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Tahap kebimbangan pada pesakit dengan COVID{10}} dikaitkan dengan keterukan keadaan dan komorbiditi (Yadav et al., 2021). Kesan COVID-19 pada gejala mood sering digambarkan sebagai akibat daripada kesan psikologi. Oleh itu, bukan sahaja orang yang menghidap COVID-19 tetapi juga orang yang mempunyai hubungan dengan COVID-19 individu yang dijangkiti menunjukkan peningkatan tahap kemurungan dan kebimbangan (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Selain itu, pengasingan diri semasa penguncian dikaitkan dengan peningkatan prevalensi gejala kemurungan dan kebimbangan dan ini dijelaskan oleh perasaan pengasingan (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Pesakit sama ada yang mengalami kemurungan besar atau gangguan bipolar menunjukkan tekanan psikologi yang meningkat sebagai tindak balas kepada fenomena berkaitan SARS-CoV-2-ini (Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) melaporkan bahawa pesakit COVID-19 lebih berkemungkinan mengalami sindrom neuropsychiatrik kerana stigma yang dikaitkan dengan penyakit dan kebimbangan terhadap kesan jangkitan. Kornilaki (Kornilaki, 2021) melaporkan bahawa peningkatan tahap kemurungan, kesan negatif dan kebimbangan adalah akibat daripada simptom-19 COVID atau disebabkan oleh keadaan kuarantin. Walau bagaimanapun, kini terdapat bukti bahawa gangguan mood termasuk kemurungan dan kebimbangan mempunyai substrat organik dan dicirikan oleh laluan imun-inflamasi yang diaktifkan (Maes et al., 1990; Maes dan Carvalho, 2018) termasuk peningkatan tahap pro-radang dan anti- sitokin radang, dan tindak balas fasa akut seperti yang ditunjukkan oleh tahap CRP yang lebih tinggi dan tahap albumin yang lebih rendah (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Terdapat juga bukti bahawa laluan neuro-imun ini mempunyai kesan buruk terhadap neuroplastik bahan kelabu dan putih, dengan itu mendorong perubahan biobehavioral ciri gangguan mood (Leonard dan Maes, 2012). Oleh itu, adalah wajar untuk mengandaikan bahawa gejala mood akibat COVID-19 dimediasi sekurang-kurangnya sebahagiannya oleh laluan neuro-imun. Orang yang menghidap COVID-19 juga kerap mengalami keletihan mental, keletihan fizikal, kehilangan tumpuan ringan, defisit neurokognitif, sakit kepala dan mialgia (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al ., 2020c; Zhu et al., 2020), gejala yang mengingatkan kepada Myalgic Encephalomyelitis / sindrom keletihan kronik (ME/CFS) (Maes dan Twisk, 2010). Seperti gangguan mood, pesakit dengan ME / CFS menunjukkan laluan neuro-imun yang diaktifkan dengan peningkatan tahap sitokin pro dan anti-radang, tindak balas fasa akut, dan pelbagai tanda kerosakan nitro-oksidatif (Bjørklund et al., 2020b; Morris dan Maes, 2013). Namun begitu, tiada penyelidikan telah menggambarkan laluan imun bagi simptom afektif dan seperti ME/CFS pada penghidap COVID-19. Oleh itu, matlamat kajian ini adalah untuk menggambarkan perkaitan antara afektif dan gejala seperti ME/CFS dan a) CCTA dan SpO2, dan b) IL-6, IL-10, CRP, albumin, kalsium, magnesium, sACE2 dan sRAGE dalam COVID-19. Hipotesis khusus ialah mood dan simptom seperti ME/CFS dalam COVID-19 secara signifikan dan positif dikaitkan dengan CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 dan sRAGE, dan negatif dengan SpO2, albumin, kalsium, dan magnesium.

2. Mata pelajaran dan kaedah

2.1. Mata pelajaran

2.1.1. Pengukuran klinikal

Seorang pakar psikiatri kanan menilai 21-item skor Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Kami menilai 17 item pertama untuk mengukur keterukan penyakit, manakala item 18 (variasi harian) digunakan dalam skor komposit (lihat di bawah). Keterukan gejala kebimbangan diukur menggunakan Skala Penilaian Kebimbangan Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). Di samping itu, tiga skor subdomain HDRS dan dua HAM-A telah dikira seperti yang dijelaskan sebelum ini (Almulla et al., 2021). Subdomain HDRS ialah a) domain gejala kemurungan utama (HDRS utama), iaitu jumlah perasaan tertekan ditambah perasaan bersalah serta idea untuk membunuh diri (tetapi tanpa kehilangan kerja dan aktiviti); b) domain simptom psikosomatik (HDRS psikosomatik), iaitu jumlah simptom somatik campur somatik kebimbangan, simptom gastrointestinal campur somatik, simptom umum tambah genital serta hipokondriasis; dan c) domain gejala melankolik (melancholia HDRS), iaitu jumlah insomnia lewat ditambah terencat psikomotor ditambah variasi diurnal serta kehilangan berat badan. Skor subdomain HAM-A ialah a) domain gejala kebimbangan utama (kunci HAM-A), iaitu jumlah mood cemas ditambah ketegangan ditambah ketakutan serta tingkah laku cemas semasa temu duga; dan b) domain gejala psikosomatik HAM-A (psychosomatic HAM-A), iaitu jumlah otot somatik ditambah deria somatik ditambah gejala kardiovaskular ditambah gejala gastrousus ditambah gejala genitourinari ditambah gejala autonomi (tetapi bukan gejala pernafasan).

Pakar psikiatri kanan yang sama juga menilai skala Fibromyalgia dan Chronic Fatigue Syndrome Rating (FF) (Zachrisson et al., 2002). Skala ini menilai 12 simptom FF, iaitu FF1: sakit otot, FF2: ketegangan otot, FF3: keletihan, FF4: kesukaran konsentrasi, FF5: daya ingatan yang lemah, FF6: mudah marah, FF7: kesedihan, FF8: gangguan tidur, FF9: gangguan autonomi, FF10: usus merengsa, FF11: sakit kepala, dan FF12: kelesuan seperti selesema. Kami menggunakan jumlah keseluruhan semua item sebagai indeks keterukan keseluruhan gejala fisio-somatik (Kanchanatawan et al., 2018). Kami juga mengira skor FF psikosomatik tulen (FF psikosomatik) sebagai jumlah FF1 campur FF2 campur FF3 campur FF9 campur FF10 campur FF11 campur FF12. Akibatnya, kami mengira jumlah semua skor psikosomatik, iaitu skor z HDRS psikosomatik campur z psikosomatik HAM-A tambah z psikosomatik FF. Selain itu, kami mengira skor komposit z yang mencerminkan kemerosotan kognitif sebagai z HAM-A item 5 campur z FF4 tambah z FF5. Akhir sekali, kami turut mengira skor komposit z insomnia sebagai z HDRS item 4, 5 dan 6 tambah z HAMA item 4 tambah z FF8. Diagnosis gangguan penggunaan tembakau (TUD) dibuat menggunakan kriteria DSM-IV-RT. Indeks jisim badan (BMI) ditentukan dengan membahagikan berat dalam kilogram dengan ketinggian dalam meter kuasa dua.

2.1.2. Pengukuran biomarker

Ujian RT-PCR telah dijalankan menggunakan Sistem PCR Masa Nyata Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific) yang dibekalkan oleh Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Kawasan Perindustrian Marsiling, Singapura) menggunakan Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kit Ujian PCR RT masa nyata (Quidel Corporation, CA, Amerika Syarikat). Kit ini menawarkan ujian RT-PCR masa nyata untuk mengesan SARS-CoV-2 manusia dalam RNA virus yang diasingkan daripada spesimen swab hidung, nasofaring atau oropharyngeal. Ujian direka bentuk untuk mengesan Poliprotein bukan struktur (pp1ab) virus SARS-CoV{11}}. Prosedur telah dijalankan seperti yang dinyatakan dalam manual arahan kit. CCTA diukur menggunakan SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Jerman). Kami menggunakan tatanama standard dunia (Franquet, 2011; Hansell et al., 200}8) untuk menilai GGO, kawasan kepadatan pulmonari yang dikaitkan dengan lesi terpendam, penyatuan pneumonik dan trend penurapan gila (Kwee dan Kwee, 2020) Selepas berpuasa semalaman (sekurang-kurangnya 10 jam) dan sebelum bersarapan, kami mengambil sampel darah antara 7.30 dan 9.00 pagi Sampel darah vena (5 mL) telah diambil dan diletakkan di dalam tiub biasa steril. Sampel yang telah dihemolisis telah ditolak. Sampel darah beku telah disentrifugasi selama lima minit pada 3000 rpm selepas sepuluh minit, dan serum dikeluarkan dan dipindahkan ke tiga tiub Eppendorf segar. IgG dan IgM diukur dalam sera pesakit dan kawalan menggunakan skrin pantas ACON® COVID{25}} IgG/IgM kualitatif. Kit mempunyai sensitiviti 99.1 peratus dan kebolehpercayaan 98.2 peratus. Kami hanya memasukkan pesakit dengan ujian IgM positif. CRP diukur secara kualitatif dan separa kuantitatif dalam serum manusia menggunakan ujian slaid lateks C-Reactive Protein (CRP) (Spin react®, Barcelona, ​​​​Sepanyol). Kami menggunakan kit ELISA Melsin Medical Co. (Jilin, China) untuk mengukur IL-6, IL-10, sRAGE dan sACE2 serum. Semua analit menunjukkan CV antara ujian <12 peratus.="" biolabo®,="" maizy,="" perancis,="" membekalkan="" kit="" spektrofotometri="" untuk="" menguji="" jumlah="" kalsium,="" albumin="" dan="">

2.2. Analisis statistik

Kami menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk memeriksa sama ada terdapat perbezaan dalam pembolehubah skala antara kumpulan diagnostik. Analisis jadual kontingensi (ujian χ{{0}}) digunakan untuk menyemak sama ada terdapat perkaitan yang signifikan antara pembolehubah nominal. Untuk mengkaji persatuan antara biomarker dan skor klinikal kami menggunakan matriks korelasi berdasarkan pekali korelasi momen produk Pearson. Untuk menggambarkan persatuan antara diagnosis dan biomarker, kami menggunakan model linear umum univariate (GLM). Akibatnya, kami menjalankan perbandingan berpasangan yang dilindungi antara kaedah rawatan. Pembetulan p kadar penemuan palsu telah digunakan untuk membetulkan beberapa perbandingan (Benjamini dan Hochberg, 1995). Analisis regresi berbilang digunakan untuk menentukan biomarker yang paling penting, yang meramalkan skor skala penarafan sambil membenarkan kesan data demografi (cth umur dan pendidikan). Kami menggunakan kaedah langkah demi langkah automatik dengan entri p-ke-pada 0.05 dan p-untuk-buang 0.06. Kami menyemak perubahan R2, kenormalan multivariat (jarak dan leverage Cook), homoskedastisitas (dengan ujian Breusch-Pagan Putih dan diubah suai), dan multikolineariti (menggunakan faktor toleransi dan inflasi varians). Semua keputusan analisis regresi telah di-bootstrap (5.000 sampel) dan keputusan yang terakhir ditunjukkan jika keputusan tidak selaras. Semua ujian adalah dua hujung, dan kepentingan ditetapkan pada p=0.05. Semua analisis statistik telah dilakukan menggunakan IBM SPSS windows versi 25, 2017.

Kami menggunakan analisis laluan Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}}12) untuk menilai laluan pengantaraan berbilang langkah antara pembolehubah input (penanda bio dan CCTA) dan skor skala penarafan klinikal. Yang terakhir telah dimasukkan sebagai vektor pendam yang diekstrak daripada jumlah dan skor subdomain yang berbeza. Pembolehubah keluaran yang tidak boleh digabungkan dalam vektor terpendam telah dimasukkan sebagai penunjuk tunggal. Pembolehubah input utama telah dimasukkan (jika boleh) sebagai satu vektor pendam yang terdiri daripada CCTA, GGO, penyatuan atau CCTAS lain dan SpO2 (dilabelkan sebagai COVID-19 pneumonia). Data biomarker dianggap sebagai (sebahagiannya) mengantara kesan pneumonia COVID-19 pada domain gejala. Pembolehubah biomarker input telah (jika boleh) digabungkan dalam satu vektor terpendam yang mencerminkan pengaktifan imun (cth IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumin, kalsium) dan biomarker lain telah dimasukkan sebagai tunggal penunjuk. Vektor terpendam telah dikonsepkan sebagai model reflektif. Kami melakukan analisis SmartPLS lengkap menggunakan 5.000 sampel bootstrap hanya apabila model dalam/luar mematuhi data kualiti tertentu: a) Analisis Pengesahan Tetrad mengesahkan bahawa vektor terpendam tidak dinyatakan secara salah sebagai model reflektif; b) kesesuaian keseluruhan model laluan adalah memadai dengan SRMR < 0.08;="" c)="" pemuatan="" vektor="" pendam="" model="" luar="" ialah=""> 0.666 pada p < 0.001;="" dan="" d)="" vektor="" pendam="" menunjukkan="" kesahan="" konstruk="" yang="" tepat="" seperti="" yang="" ditunjukkan="" oleh="" varians="" purata="" yang="" diekstrak="" (ave)=""> 0.5, alpha Cronbach > 0.7, rho_A > 0.8 dan kebolehpercayaan komposit > 0.7. Akibatnya, kami menjalankan analisis laluan PLS lengkap pada 5.000 sampel bootstrap dan pekali laluan yang dikira (dengan nilai-p), pemuatan model luar dan kesan tidak langsung dan jumlah tertentu. Kami menggunakan Blindfolding dan PLSpredict dengan 10-lipatan pengesahan silang untuk menyemak prestasi ramalan model (Shmueli et al., 2019). Analisis Segmentasi Berorientasikan Ramalan, Analisis Pelbagai Kumpulan dan Penilaian Invarian Pengukuran digunakan untuk menilai invarian komposisi.

3. Keputusan

3.1. Data sosio-demografi dan klinikal

Jadual 1 memaparkan data sosiodemografi dalam kawalan dan dua kumpulan pesakit COVID-19 dibahagikan kepada kumpulan pesakit yang mempunyai nilai SpO2 normal hingga sederhana berkurangan ( Lebih daripada atau sama dengan 76 peratus ) dan kumpulan pesakit yang mempunyai nilai SpO2 yang sangat rendah (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korelasi antara skor skala penilaian dan biomarker

Jadual 3 menunjukkan matriks saling korelasi antara jumlah skor HDRS, FF, dan HAM-A dan CCTA, SpO2, dan biomarker dalam jumlah kumpulan kajian. Skor HDRS, FF dan HAM-A menunjukkan perkaitan signifikan yang positif dengan CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE dan ACE2 serta korelasi songsang dengan SpO2, albumin, magnesium dan kalsium .

3.5. Ramalan skor skala penilaian kemurungan Hamilton (HDRS).

Keputusan regresi berganda bagi skor jumlah HDRS dan subdomain pada biomarker yang diukur sebagai pembolehubah bersandar dibentangkan dalam Jadual 4. Regresi #1 menunjukkan bahawa 72.6 peratus daripada varians dalam jumlah skor HDRS boleh dijelaskan oleh regresi pada sRAGE dan CCTA (semua berkait positif) dan SpO2 (berkaitan songsang). Regresi #2 menunjukkan bahawa 65.7 peratus daripada varians dalam jumlah skor HDRS boleh dijelaskan oleh regresi pada sRAGE (positif) dan kalsium (negatif). Sebahagian besar varians dalam skor HDRS utama (39.5 peratus ) boleh dijelaskan oleh regresi pada IL-6 (secara positif) dan kalsium (sebaliknya). Regresi #4 menunjukkan bahawa 43.3 peratus varians dalam gejala HDRS psikosomatik boleh dijelaskan oleh regresi pada CCTA dan IL-10 (kedua-duanya secara positif). Rajah 1 menunjukkan plot regresi separa skor HDRS psikosomatik pada nilai CCTA selepas melaraskan IL-10. Tambahan pula, IL-10 dan CRP menjelaskan 30.8 peratus daripada varians dalam skor HDRS psikosomatik (Regression #5). Sebahagian besar varians (36.2 peratus) dalam skor HDRS melankolia boleh dijelaskan oleh regresi pada kalsium dan SpO2.

3.6. Ramalan skor skala FF

Jadual 5 menunjukkan keputusan analisis regresi berganda dengan jumlah FF dan skor subdomain sebagai pembolehubah bersandar dan penanda bio sebagai pembolehubah penjelasan. Kami mendapati bahawa 64.3 peratus daripada varians dalam jumlah skor FF boleh dijelaskan oleh regresi pada IL-6 dan sRAGE (kedua-duanya positif) dan SpO2 (negatif) (Regression #1). Regresi #2 menunjukkan bahawa 59.8 peratus daripada varians dalam jumlah skor FF boleh dijelaskan oleh regresi pada sRAGE, CRP dan IL-6 (semuanya positif) dan kalsium (sebaliknya). Regresi #3 menunjukkan bahawa 61.6 peratus varians dalam gejala FF psikosomatik boleh dijelaskan oleh regresi pada IL-6 dan sRAGE (kedua-duanya secara songsang) dan SpO2 (secara positif). Rajah 2 menunjukkan plot regresi separa skor FF psikosomatik pada SpO2 selepas melaraskan IL-6 dan sRAGE. Regresi #4 menunjukkan bahawa 56.3 peratus daripada simptom FF psikosomatik boleh dijelaskan oleh regresi pada IL-6 dan sRAGE (secara positif) dan kalsium (sebaliknya). Regresi #5 menunjukkan bahawa 46.2 peratus varians dalam skor keletihan boleh dijelaskan oleh regresi pada sRAGE (positif) dan SpO2 (sebaliknya). Regresi #6 menunjukkan bahawa 47.0 peratus daripada varians dalam skor keletihan boleh dijelaskan oleh regresi pada CRP dan sRAGE (secara positif) dan kalsium (secara negatif).

3.7. Ramalan skor HAM-A

Jadual 6 menunjukkan keputusan regresi berbilang jumlah HAM-A dan skor subdomain pada tahap biomarker sambil membenarkan kesan data demografi. Regresi #1 menunjukkan bahawa 68.0 peratus daripada varians dalam jumlah skor HAM-A boleh dijelaskan oleh regresi pada sRAGE dan GGO (kedua-duanya positif) dan SpO2 dan kalsium (kedua-duanya secara songsang). Rajah 3 menunjukkan regresi separa bagi jumlah HAM-A pada tahap sRAGE. Gabungan sRAGE (positif) dan kalsium (negatif) menjelaskan 62.1 peratus varians dalam jumlah skor HAM-A (Regression #2). sRAGE dan GGO menjelaskan 48.9 peratus varians dalam skor HAM-A utama (Regression #3) dan sRAGE dan kalsium menjelaskan 43.7 peratus varians dalam skor HAM-A utama (regresi #4). Regresi #5 menunjukkan bahawa sRAGE dan GGO (kedua-duanya positif) dan kalsium (negatif) menjelaskan 41.9 peratus varians dalam skor HAM-A psikosomatik. Dalam regresi #6 kami mendapati bahawa 38.3 peratus daripada varians skor HAM-A psikosomatik boleh dijelaskan oleh sRAGE (positif) dan kalsium (negatif). Akhirnya, kami juga mengkaji regresi jumlah semua gejala psikosomatik pada biomarker dan mendapati bahawa sRAGE dan GGO (secara positif) dan SpO2 (sebaliknya) menjelaskan 62.9 peratus variansnya.

3.8. Keputusan analisis PLS

Rajah 4 menunjukkan model PLS pertama dijalankan pada 5.000 sampel bootstrap. Melankolia, gejala kognitif, dan insomnia tidak boleh dimasukkan dalam vektor terpendam yang sama (disebabkan oleh beban yang rendah) dan, oleh itu, dimasukkan sebagai penunjuk tunggal. Satu vektor terpendam boleh diekstrak daripada skor HDRS dan HAM-A utama dan tiga domain psikosomatik juga (berlabel fisio-afektif atau teras PA). Kami juga dapat menggabungkan semua biomarker menjadi satu vektor terpendam (dilabelkan sebagai tindak balas imun), kecuali sACE2 dan magnesium yang dimasukkan sebagai penunjuk tunggal. Kami dapat mengekstrak satu vektor terpendam daripada CCTA, turapan gila, penyatuan, GGO dan CCTA lain, SpO2 dan jangkitan (ujian PCR positif dan antibodi IgM), yang berlabel COVID-19 pneumonia. Kebolehpercayaan binaan bagi tiga vektor pendam adalah baik dengan AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 dan kebolehpercayaan komposit > {{15} }.904. Pemuatan model luar pada tiga vektor pendam ialah > 0.721 pada p < 0.0001.="" kesesuaian="" model="" adalah="" baik="" dengan="" srmr="0.050." cta="" menunjukkan="" bahawa="" model="" luar="" tidak="" dinyatakan="" secara="" salah="" sebagai="" model="" reflektif.="" pembinaan="" redundansi="" silang="" silang="" tindak="" balas="" imun="" (0.387)="" dan="" pa-teras="" (0.449)="" vektor="" pendam="" adalah="" lebih="" daripada="" mencukupi.="" invarian="" komposisi="" penuh="" diperoleh="" seperti="" yang="" ditunjukkan="" oleh="" keputusan="" analisis="" segmentasi="" berorientasikan="" ramalan,="" penilaian="" invarian="" pengukuran="" dan="" analisis="" berbilang="" kumpulan.="" nilai="" ramalan="" q2="" bagi="" semua="" petunjuk="" konstruk="" adalah="" positif="" yang="" menunjukkan="" bahawa="" ia="" mengatasi="" penanda="" aras="" yang="" paling="" naif.="" kami="" mendapati="" bahawa="" 70.0="" peratus="" daripada="" varians="" dalam="" teras="" pa="" dijelaskan="" oleh="" regresi="" pada="" tindak="" balas="" imun="" dan="" vektor="" laten="">

Kami mendapati bahawa tindak balas imun menjelaskan 29.2 peratus daripada varians dalam melankolia dan 9.7 peratus daripada varians dalam gejala kognitif. Selain itu, 28.7 peratus daripada varians dalam insomnia dijelaskan oleh radang paru-paru dan BMI (kedua-duanya dikaitkan secara positif). Sebahagian besar varians dalam tindak balas imun (62.0 peratus ) dijelaskan oleh vektor pendam radang paru-paru. Terdapat kesan tidak langsung khusus yang ketara pada teras PA (t=4.74, p < 0.001),="" melankolia="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" gejala="" kognitif="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnesium="" (t="4.50," p="">< 0.001)="" dan="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0.001),="" yang="" kesemuanya="" dimediasi="" oleh="" tindak="" balas="" imun="" vektor="" terpendam.="" rajah="" 5="" menunjukkan="" analisis="" laluan="" pls="" kedua="" di="" mana="" kami="" telah="" menggabungkan="" tindak="" balas="" imun="" dan="" penunjuk="" radang="" paru-paru="" ke="" dalam="" satu="" vektor="" terpendam="" yang="" dinamakan="" teras="" jangkitan-imun-radang="" (iii).="" kesesuaian="" model="" (srmr="0.051)" adalah="" memadai="" dan="" kebolehpercayaan="" konstruk="" adalah="" memadai="" dengan="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954 dan kebolehpercayaan komposit > 0.953 dan semua pemuatan teras III adalah semua > 0.701 (kecuali IL-6) pada p < 0.0001.="" vektor="" ini="" tidak="" dinyatakan="" secara="" salah="" sebagai="" model="" reflektif.="" kami="" mendapati="" bahawa="" teras="" iii="" ini="" meramalkan="" teras="" pa="" dan="" gejala="" penunjuk="" tunggal="" yang="" lain="">

4. Perbincangan

4.1. COVID-19, gejala afektif dan psikosomatik

Penemuan utama pertama kajian ini ialah COVID-19 dikaitkan denganpeningkatan tahap afektif (termasuk kemurungan utama dan kebimbangan dan melankolia) dan gejala FF psikosomatik serta gejala kognitif dan insomnia. Oleh kerana kami telah mengecualikan pesakit yang mengalami kemurungan utama utama, gangguan bipolar dan gangguan kebimbangan, perkaitan ini boleh digambarkan sebagai kemurungan, kebimbangan dan gejala psikosomatik (atau ME/CFS) akibat COVID-19. Penemuan ini melanjutkan laporan yang disebut dalam Pengenalan kami yang menggambarkan kemunculan gejala tersebut pada orang yang menghidap COVID-19. Kemurungan ditunjukkan dalam 8.3 peratus hingga 48.3 peratus pesakit COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang dan Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Kajian lain juga melaporkan peningkatan tahap kemurungan, kesusahan, ketakutan, gangguan tidur dan kes bunuh diri dalam pesakit COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Pesakit yang dijangkiti (atau disyaki dijangkiti) COVID-19 boleh mengalami reaksi emosi dan tingkah laku yang melampau seperti ketakutan, kebosanan, pengasingan, kebimbangan, insomnia atau kekecewaan (Shigemura et al., 2020). Dalam pesakit COVID{17}}, peningkatan tahap keletihan diperhatikan dengan prevalens antara 17.5 peratus (Simani et al., 2021) dan 53.6 peratus (Qi et al., 2020). Keletihan kronik juga merupakan simptom utama sindrom COVID-19 yang lama (lewat) (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Namun begitu, kajian kami menunjukkan bahawa dalam fasa akut COVID-19, kemunculan afektif (termasuk kemurungan utama dan simptom kebimbangan utama) dan simptom FF psikosomatik saling berkait rapat dan tindak balas gejala ini terhadap COVID-19 tambahan dicirikan oleh kemunculan melankolia, gejala kognitif, dan insomnia.

Tambahan pula, nampaknya kemurungan utama, kebimbangan utama, dan simptom FF psikosomatik tergolong dalam teras asas yang sama dan, oleh itu, gejala ini adalah manifestasi reflektif daripada fenomena asas yang sama, yang boleh digambarkan sebagai "teras afektif fisio" . Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa teras sedemikian juga ditubuhkan dalam skizofrenia, kemurungan utama, ME / CFS, dan gangguan somatoform (Anderson dan Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). Sebaliknya, melankolia, insomnia, dan gejala kognitif tidak tergolong dalam teras fisio-afektif biasa ini. Seperti yang diterangkan dalam Pengenalan, korelasi antara COVID-19 dan gejala afektif dan psikosomatik sering dikonsepkan sebagai akibat daripada kesan psikologi termasuk stigma yang dikaitkan dengan jangkitan, kebimbangan tentang kemungkinan kesan buruk jangkitan, sosial pengasingan dan pengurangan dalam pengalaman sosial, dan pengangguran yang dikaitkan dengan kuarantin atau penutupan (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Namun begitu, seperti yang akan kita bincangkan dalam bahagian berikut, teras fisio-afektif, gejala melankolik dan kognitif serta insomnia adalah akibat jangkitan, radang paru-paru dan tindak balas imun dalam COVID-19.

KUNCI_HAMA: simptom kebimbangan utama Skala Penilaian Kebimbangan Hamilton.

4.2. Kesan radang paru-paru pada gejala afektif dan psikosomatik

Penemuan utama kedua kajian ini ialah CCTA yang berbeza dan peratus SpO2 yang diturunkan secara signifikan dikaitkan dengan penampilan teras fisio-afektif serta dengan melankolia, gejala kognitif, dan insomnia. Ramai (sehingga 70 peratus ) pesakit ujian RT-PCR positif COVID-19 menunjukkan CCTA (Adams et al., 2020), yang menunjukkan keradangan paru-paru, bronkiolitis, radang paru-paru dan fibrosis paru-paru (Sadhukhan et al., 2020) . Dalam kajian kami, kehadiran CCTA sangat dikaitkan dengan SpO2 yang diturunkan yang menunjukkan bahawa radang paru-paru dan lesi paru-paru boleh menyebabkan penurunan ketepuan oksigen periferi, yang sering berkurangan dalam pesakit COVID-19 dan terutamanya pada mereka yang mempunyai penyakit yang lebih teruk (Dai et al., 2020; Luks dan Swenson, 2020). Hipoksia senyap ialah salah satu simptom utama COVID-19, walaupun ia bukan selalunya simptom pertama (Bouttell et al., 2020). Dalam kajian baru-baru ini, keabnormalan dalam radiografi paru-paru seperti kehadiran kelegapan dua hala, kelegapan multifokal, atau mana-mana kelegapan zon atas atau tengah dikaitkan dengan keperluan oksigen tambahan (Ong et al., 2021).

Terdapat beberapa bukti bahawa bronkitis dan radang paru-paru dikaitkan dengan gejala kemurungan utama (Adams et al., 2008; Seminog dan Goldacre, 2013). Di samping itu, pesakit dengan radang paru-paru komorbid dan kemurungan menunjukkan hasil rawatan yang lebih buruk berbanding pesakit tanpa kemurungan (Kao et al., 2014). Sebaliknya, kemurungan juga merupakan faktor risiko kemasukan ke hospital akibat radang paru-paru (Davydow et al., 2014). Menurut Persatuan Paru-paru Amerika, tenaga rendah, keletihan, gejala gastrousus, gangguan neurokognitif, dan kehilangan selera makan adalah gejala tipikal pneumonia (Niederman et al., 1993). Tahap oksigen darah rendah atau hipoksemia juga dikaitkan dengan kemurungan dan keletihan (Zhao et al., 2017).

KUNCI_HAMA: simptom kebimbangan utama Skala Penilaian Kebimbangan Hamilton.

PH_FF: simptom psikosomatik Fibromyalgia dan Skala Penilaian Keletihan Kronik (FF).

4.3. Kesan radang paru-paru sebahagiannya dimediasi oleh pengaktifan imun

Penemuan utama ketiga kajian ini ialah kesan radang paru-paru dan SpO2 yang diturunkan pada teras fisio-afektif sebahagiannya dimediasi oleh tindak balas imun dan radang paru-paru juga mempunyai kesan langsung pada teras biasa ini, menunjukkan bahawa proses lain tidak dimediasi oleh imun. pengaktifan mungkin terlibat. Tambahan pula, kesan radang paru-paru pada kognisi dan melankolia sepenuhnya dimediasi oleh pengaktifan imun. Dalam kajian ini, tindak balas imun telah dikonsepkan sebagai teras biasa yang menyokong paras plasma IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (semuanya meningkat), albumin dan kalsium (kedua-duanya meninggal dunia). Keputusan kami menunjukkan bahawa fasa akut dan tindak balas imun dalam COVID-19 sangat dikaitkan dengan teras fisio-afektif. Kini terdapat bukti bahawa gangguan afektif dan ME / CFS disertai dengan tindak balas imun (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn dan Maes, 2017; Morris dan Maes, 2013) dan bahawa yang terakhir dan akibatnya mungkin menerangkan gejala secara mekanis. teras fisio-afektif dan gangguan kognitif (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard dan Maes, 2012; Morris dan Maes, 2013). Menariknya, paras plasma IL-6 dan IL-10 dalam fasa akut jangkitan virus telah ditunjukkan untuk meramalkan perkembangan keletihan kronik (Russell et al., 2019). Dalam kajian kami, kalsium yang diturunkan ialah satu lagi komponen vektor terpendam tindak balas imun dalam COVID-19 yang dikaitkan dengan teras fisioafektif.

Tahap kalsium yang lebih rendah kerap dikesan dalam COVID-19 dengan penyakit tidak teruk dan teruk (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) dan sering dikaitkan dengan keterukan penyakit (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Selain itu, nilai kalsium yang sangat rendah dikaitkan dengan keterukan ARS (Sun et al., 2020) dan tindak balas keradangan (Di Filippo et al., 2021, 2020). Tahap kalsium yang lebih rendah boleh didapati semasa jangkitan virus kerana albumin, yang diturunkan semasa tindak balas fasa akut, mengikat kalsium dan kerana virus mungkin menggunakan isyarat Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et. al., 2009). Kalsium yang lebih rendah sering diperhatikan pada pesakit yang mengalami gangguan afektif dan dikaitkan dengan keterukan gejala kemurungan dan psikosomatik (Al-Dujaili et al., 2019). Hypocalcemia disertai dengan pelbagai gejala psikosomatik termasuk ketegangan otot, sakit dan kekejangan, gangguan kognitif, dan gejala kardiovaskular dan pernafasan (Bove-Fenderson dan Mannstadt, 2018).

Walaupun magnesium sebahagiannya terikat kepada albumin dan berkurangan dalam pesakit COVID-19 kami, terutamanya pada mereka yang mempunyai nilai SpO2 yang sangat rendah, tiada perkaitan dengan teras fisio-afektif atau sebarang gejala lain dapat ditemui selepas mempertimbangkan peranan tindak balas imun. Namun begitu, kekurangan magnesium mungkin disertai dengan keletihan, kelesuan, kelemahan, kehilangan selera makan, kebas, kekejangan otot, gejala seperti fibromyalgia, kemurungan, dan kerengsaan (Ismail et al., 2018). Seperti yang diterangkan dalam Pengenalan, pengikatan AGE pada RAGE pada membran memulakan tindak balas keradangan imun dengan peningkatan pengeluaran IL-6 dan sitokin lain (Macaione et al., 2007; Tobon- Velasco et al., 2014; Wang dan Liu, 2016), dan tindak balas ini bukan sahaja mengantara keradangan, tetapi juga percambahan sel, penghijrahan, apoptosis dan penstabilan mikrotubule (Xie et al., 2013) dan ini menjelaskan bahawa laluan RAGE adalah penting dalam COVID{{12} } perkembangan (Yalcin Kehribar et al., 2021). Peningkatan tahap sRAGE dalam COVID-19 mungkin dijelaskan oleh proteolisis domain ekstraselular RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), mencadangkan bahawa peningkatan paras plasma sRAGE dalam COVID{{17 }} mungkin mencerminkan peningkatan ekspresi RAGE membran. Menariknya, sRAGE mempunyai sifat anti-radang dengan melemahkan pengikatan pada membran RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Dalam kemurungan utama dan gangguan bipolar, tahap sRAGE jauh lebih rendah berbanding dengan kawalan (Emanuele et al., 2011), menunjukkan bahawa tahap yang lebih rendah boleh menyumbang kepada tindak balas imun dalam gangguan mood. Oleh itu, tahap sRAGE yang meningkat dalam kajian kami mungkin merupakan petunjuk tindak balas imun dalam COVID-19, dan bukannya pengantara kesan radang paru-paru pada teras fisio-afektif. Hipoksia boleh mengimbangi ekspresi gen ACE2 dan paras protein dalam paru-paru dan buah pinggang yang mungkin menyumbang kepada keterukan COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Walau bagaimanapun, peningkatan tahap ACE2 yang ditubuhkan dalam kajian kami tidak dikaitkan dengan sebarang skor afektif atau psikosomatik selepas mempertimbangkan peranan tindak balas imun. Yang penting, analisis PLS kami menunjukkan bahawa satu "teras keradangan imun jangkitan" biasa menyokong lesi paru-paru yang berkaitan dengan radang paru-paru, menurunkan SpO2 dan pengaktifan imun dan teras ini menerangkan 70 peratus varians dalam teras fisio-somatik, dan bahagian yang berkaitan varians dalam melankolia (31.1 peratus), insomnia (30 peratus apabila dikongsi dengan BMI) dan gangguan neurokognitif (8.8 peratus). Oleh itu, kami boleh membuat kesimpulan bahawa jangkitan SARS-CoV-2 akut selalunya disertai dengan lesi paru-paru dan SpO2 yang diturunkan yang kedua-duanya diketahui menyebabkan laluan keradangan imun (Sadhukhan et al., 2020) dan peningkatan insiden gejala neuropsikiatri dalam COVID-19 hendaklah dikaitkan sekurang-kurangnya sebahagiannya kepada teras jangkitan-imun-radang COVID-19. Selain itu, SARS-CoV-2 boleh menjangkiti otak, menyebabkan keradangan saraf (Pan et al., 2020) dan ini dipercayai satu lagi punca simptom neuropsikiatri termasuk keletihan kronik selepas pemulihan (Mandal et al., 2021).

5. Had

6. Kesimpulan

Ini adalah produk anti-keletihan kami! Klik gambar untuk maklumat lanjut!

Rujukan

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Tanda tangan pengimejan CT dada jangkitan penyakit coronavirus 2019: dalam mengejar bukti saintifik. Dada 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Perkaitan antara kesihatan mental dan penyakit berjangkit akut di kalangan sampel kebangsaan pelajar kolej 18-hingga 24-tahun. J. Amer. Coll. Kesihatan 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Kalsium dan magnesium total dan terion diturunkan dengan ketara dalam pesakit kemurungan naif dadah: kesan antidepresan dan persatuan dengan pengaktifan imun. Metab. Otak Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Peningkatan enzim penukar angiotensin 2, sRAGE dan pengaktifan imun, tetapi menurunkan kalsium dan magnesium dalam COVID-19: persatuan dengan keabnormalan CT dada dan ketepuan oksigen periferal yang lebih rendah. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Dalam skizofrenia, laluan keradangan imun sangat dikaitkan dengan gejala kemurungan dan kebimbangan, yang merupakan sebahagian daripada sifat terpendam yang terdiri daripada gangguan neurokognitif dan gejala skizofrenia. J. Mempengaruhi. Kekacauan. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Tekanan oksidatif/nitrosative dan laluan imuno-radang dalam kemurungan: implikasi rawatan. Curr. Pharm. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Mengawal kadar penemuan palsu: pendekatan praktikal dan berkuasa untuk pelbagai ujian. JR Stat. Soc. Ser. B Stat. Kaedah. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Penguncian, langkah kuarantin dan penjarakan sosial: persatuan dengan kemurungan, kebimbangan dan kesusahan pada permulaan COVID{{ 2}} wabak dalam kalangan orang dewasa dari Jerman. Psikiatri Re. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Interaksi tekanan persekitaran, neuro-imun dan neuro-oksidatif dalam sindrom keletihan kronik. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Interaksi tekanan persekitaran, neuro-imun dan neuro-oksidatif dalam sindrom keletihan kronik. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Jangkitan Novel Coronavirus (COVID-19) pada Manusia: Kajian Skop dan Meta-Analisis. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Penilaian COVID-19 dalam penjagaan primer: pengenalpastian simptom, tanda, ciri, komorbiditi dan tanda klinikal pada orang dewasa yang mungkin menunjukkan risiko peningkatan yang lebih tinggi kepada penyakit yang teruk.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Gangguan hipokalsemik. Amalan Terbaik. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Kesan psikologi kuarantin dan cara mengurangkannya: semakan pantas bukti . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Kesan psikologi wabak-19 COVID pada pelajar kolej di China. Psikiatri Re. 287, 112934.

Coronavirus-Pusat-Sumber, 2021. Pusat Sumber Virus Corona. Universiti & Perubatan Johns Hopkins. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. Pengimejan CT dan diagnosis pembezaan COVID-19. boleh. Prof. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: what goes salah ke? Mikrob. Pathog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Kemurungan dan risiko kemasukan ke hospital untuk radang paru-paru dalam kajian kohort warga Amerika yang lebih tua. J. Psikosom. Res. 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Merendah diri dan penerimaan: bekerja dalam had kita dengan COVID yang panjang dan myalgic encephalomyelitis/sindrom keletihan kronik. J. Orthop. Fizik Sukan. Di sana. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Tahap sitokin dan kemokin pada pesakit yang mengalami demam teruk dengan virus sindrom thrombocytopenia. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hypocalcemia ialah ciri biokimia yang tersendiri pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital. Endokrin 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Hypocalcemia sangat berleluasa dan meramalkan kemasukan ke hospital pada pesakit dengan COVID-19. Endokrin 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Tahap serum reseptor larut untuk produk akhir glikasi lanjutan (sRAGE) pada pesakit dengan gangguan psikiatri yang berbeza. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Kepekaan CT dada untuk COVID-19: perbandingan dengan RT-PCR. Radiologi 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Pengimejan pneumonia virus pulmonari. Radiologi 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Masalah kesihatan mental dan pendedahan media sosial semasa wabak-19 COVID. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mekanisme menerangkan keletihan otot dan sakit otot pada pesakit dengan myalgic encephalomyelitis/sindrom keletihan kronik (ME/CFS): kajian semula penemuan baru-baru ini. Curr. Rheumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Kesan sekatan Covid-19 terhadap kesihatan mental dan gangguan tidur di Itali. Int. J. Alam Sekitar. Res. Kesihatan Awam 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Penilaian kebimbangan menyatakan mengikut penarafan. Br. J. Med. Psikol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Skala penilaian untuk kemurungan. J. Neurol. Pembedahan saraf. Psikiatri 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: glosari istilah untuk pengimejan toraks. Radiologi 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Ciri klinikal pesakit yang dijangkiti novel coronavirus 2019 di Wuhan, China. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Gangguan kebimbangan umum, gejala kemurungan dan kualiti tidur semasa wabak COVID-19 di China: tinjauan keratan rentas berasaskan web. Psikiatri Re. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Sindrom pernafasan akut yang teruk: ciri sejarah, epidemiologi dan klinikal. Jangkitan. Dis. Clin. Am Utara. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Kekurangan magnesium kronik dan penyakit manusia; masa untuk penilaian semula? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Pembelajaran mesin yang diselia untuk menguraikan persatuan kompleks antara biomarker neuro-imun dan kualiti hidup dalam skizofrenia. Metab. Otak Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Dalam Skizofrenia, Kemurungan, Kebimbangan, dan gejala Fisiosomatik sangat berkaitan dengan gejala psikotik dan pengujaan, kemerosotan dalam ingatan episodik, dan peningkatan pengeluaran katabolit triptofan neurotoksik: kajian multivariat dan pembelajaran mesin. Neurotoks. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Hasil klinikal yang buruk di kalangan pesakit radang paru-paru dengan gangguan kemurungan. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. Kesan psikologi kuarantin-19 COVID pada orang dewasa muda Yunani: faktor risiko dan peranan perlindungan rutin harian dan altruisme. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Kajian naratif penyakit coronavirus 2019 (COVID-19): ciri klinikal, epidemiologi dan manifestasi sistemik. Intern. Muncul. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. CT Dada dalam COVID-19: perkara yang perlu diketahui oleh ahli radiologi. Radiografi 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mengantara penumpahan ektodomain terkawal reseptor sindrom pernafasan akut teruk-coronavirus (SARS-CoV), enzim penukar angiotensin-2 (ACE2). J. Biol. Kimia. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Penjelasan mekanistik tentang cara pengaktifan imun, keradangan, dan laluan tekanan oksidatif dan nitrosatif yang dimediasi sel serta sekuel dan bersamaan mereka memainkan peranan dalam patofisiologi kemurungan unipolar. Neurosci. Biobehav. Wahyu 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Perlindungan paru-paru vs. penyelesaian jangkitan: interleukin 10 yang disyaki melakukan dua urusan dalam COVID-19. Depan. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Ciri membujur tindak balas limfosit dan profil sitokin dalam darah periferi pesakit yang dijangkiti SARS-CoV-2. EBioPerubatan 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Indeks klinikal dan biokimia daripada 2019-pesakit yang dijangkiti nCoV dikaitkan dengan beban virus dan kecederaan paru-paru. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID{1}} kecederaan paru-paru dan edema pulmonari altitud tinggi. Persamaan palsu dengan implikasi berbahaya. Ann. Am. Thorac. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Corak preskripsi kebangsaan antidepresan dalam rawatan orang dewasa dengan kemurungan utama di AS antara 1996 dan 2015: wakil penduduk analisis berasaskan tinjauan. Depan. Psikiat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Pengaktifan laluan RAGE-NF-kappaB sebagai tindak balas kepada tekanan oksidatif dalam distrofi otot facioscapulohumeral. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Kajian semula mengenai tindak balas fasa akut dalam kemurungan utama. Rev. Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Dalam skizofrenia, sindrom keletihan kronik dan gejala seperti fibromyalgia didorong oleh pecahan paraselular. laluan dengan peningkatan zonulin dan neurotoksisiti berkaitan pengaktifan imun. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Gangguan imun semasa kemurungan utama: ekspresi terkawal reseptor interleukin-2 . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Sistem refleks pengawalseliaan imun (CIRS) pampasan dalam kemurungan dan gangguan bipolar. Mol. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Hubungan antara aktiviti interleukin-6, fasa akut protein, dan fungsi paksi hipotalamus-pituitari-adrenal dalam kemurungan yang teruk. Psikiat. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Sindrom keletihan kronik: harvey dan model psikososial Wessely (bio) berbanding model bio (psikososial) berdasarkan laluan tekanan keradangan dan oksidatif dan nitrosatif. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': kajian keratan rentas simptom yang berterusan, biomarker dan keabnormalan pengimejan selepas dimasukkan ke hospital untuk COVID-19. Thorax 76, 396–398.