Bagaimanakah Intervensi Pelbagai Faktor Bagi Pesakit Yang Menghidapi Penyakit Buah Pinggang Diabetik Dengan Diabetes Jenis 2?

Intervensi multifaktorial mempunyai kesan yang signifikan terhadap penyakit buah pinggang diabetes pada pesakit diabetes jenis 2

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9dan Kumpulan Kajian J-DOIT3

¹ Jabatan Perubatan Diabetik Molekul, Pusat Penyelidikan Diabetes, Pusat Kesihatan dan Perubatan Global Kebangsaan, Tokyo, Jepun;²Jabatan Diabetes dan Penyakit Metabolik, Sekolah Siswazah Perubatan, Universiti Tokyo, Tokyo, Jepun;³Jabatan Metabolisme dan Endokrinologi, Sekolah Siswazah Perubatan Universiti Juntendo, Tokyo, Jepun;⁴Jabatan Nefrologi dan Endokrinologi, Sekolah Siswazah Perubatan, Universiti Tokyo, Tokyo, Jepun;⁵ Jabatan Sains dan Kejuruteraan Bersepadu untuk Masyarakat Lestari, Universiti Chuo, Tokyo, Jepun;⁶Jabatan Diabetes, Metabolisme dan Endokrinologi, Hospital Ichikawa, Universiti Kesihatan dan Kebajikan Antarabangsa, Chiba, Jepun;⁷Jabatan Endokrinologi dan Diabetes, Universiti Perubatan Saitama, Saitama, Jepun;⁸Jabatan Pencegahan Diabetes dan Penyakit Berkaitan Gaya Hidup, Sekolah Siswazah Perubatan, Universiti Tokyo, Tokyo, Jepun; dan 9 Hospital Toranomon, Tokyo, Jepun.

KATA KUNCI: diabetes; hemodialisis; mikroalbuminuria

Untuk menilai kesan acampur tangan pelbagai faktorpada permulaan dan perkembangan diabetespenyakit buah pinggangpada pesakit dengan jenis 2kencing manis, kami menganalisis kesan dipergiatkancampur tangan pelbagai faktordengan pengukuhan langkah demi langkah bagi ubat-ubatan dan pengubahsuaian gaya hidup (sasaran rawatan terapi intensif; HbA1c di bawah 6.2 peratus , tekanan darah di bawah 120/75 mmHg, kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah di bawah 80 mg/dL) berbanding dengan penjagaan standard berasaskan garis panduan ( sasaran rawatan terapi konvensional: HbA1c di bawah 6.9 peratus , tekanan darah di bawah 130/80 mmHg, kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah di bawah 120 mg/dL) pada pesakit diabetespenyakit buah pinggang. Seramai 2540 pesakit yang layak di Jepun Diabetes Optimal

Rawatan Bersepadu untuk tiga faktor risiko utama penyakit kardiovaskular (J-DOIT3) kohort secara rawak diberikan kepada terapi intensif (1269) dan terapi konvensional (1271) dan dirawat selama median 8.5 tahun. Ukuran hasil buah pinggang yang telah ditetapkan adalah komposit perkembangan daripada normoalbuminuria kepada mikroalbuminuria atau perkembangan daripada normoalbuminuria kepada makroalbuminuria atau perkembangan daripada mikroalbuminuria kepada makroalbuminuria, tahap kreatinin serum meningkat dua kali ganda atau lebih berbanding dengan garis dasar, atau kegagalan buah pinggang. Analisis utama telah dijalankan ke atas populasi yang berniat untuk merawat. Perubahan dalam anggaran kadar penapisan glomerular dan albuminuria juga dianalisis. Sejumlah 438

kejadian buah pinggang berlaku (181 dalam kumpulan terapi intensif dan 257 dalam kumpulan terapi konvensional). Terapi intensif dikaitkan dengan pengurangan 32 peratus yang ketara dalam kejadian buah pinggang berbanding terapi konvensional dan dikaitkan dengan perubahan dalam HbA1c pada satu tahun dari permulaan kajian. Oleh itu, analisis yang telah ditetapkan menunjukkan bahawa dipergiatkancampur tangan pelbagai faktordengan ketara mengurangkan permulaan dan perkembangan diabetespenyakit buah pinggangberbanding penjagaan yang disyorkan pada masa ini.

Bagaimanakah intervensi Multifaktorial untuk pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang diabetes dengan diabetes jenis 2?

Diabetes jenis 2dikaitkan dengan komplikasi vaskular yang mengurangkan jangka hayat dan menjejaskan kualiti hidup.1 Pengurangan tahap glukosa mengurangkan risiko komplikasi mikrovaskular, seperti diabetespenyakit buah pinggang(DKD) dan penyakit mata diabetik.2–5 Walaupun kejadian DKD peringkat akhir dan kematian yang berkaitan semakin berkurangan, mungkin disebabkan oleh kemajuan dalam rawatan hiperglikemia,6,7 sebilangan besar pesakit diabetes masih menjalani hemodialisis. atau pemindahan buah pinggang setiap tahun di Jepun dan negara lain.6,8 Sebaliknya, kawalan tekanan darah (BP) juga ditunjukkan sebagai penting untuk pencegahan DKD,9,10 dan pengurusan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah berasaskan stesen (LDL-C) juga ditunjukkan untuk mengurangkan risiko albuminuria.11 Sesungguhnya, dalam Kajian Steno{13}},campur tangan pelbagai faktoruntuk glycemia, BP, dan LDL-C membawa kepada pengurangan dalam bilangan pesakit diabetes dan mikroalbuminuria yang berkembang menjadi nefropati.12 Walau bagaimanapun, saiz kajian adalah kecil dan parameter individu tidak cukup dikawal berbanding dengan yang disyorkan oleh garis panduan semasa.13, 14 Tambahan pula, masih tidak jelas sejauh mana keberkesanan campur tangan multifaktorial dalam mencegah perkembangan DKD di kalangan mereka yang tidak mempunyai DKD yang sedia ada. Oleh itu, percubaan terkawal rawak, Kajian Rawatan Bersepadu Jepun Diabetes Optimal untuk 3 faktor risiko utama penyakit kardiovaskular (J-DOIT3)15,16 telah dijalankan untuk membandingkan keberkesanan dan keselamatan agresif.campur tangan pelbagai faktoruntuk glukosa, BP, dan LDL-C yang bertujuan untuk mencapai sasaran semasa yang disyorkan oleh garis panduan Jepun13 untuk pencegahan komplikasi vaskular dan kematian pada pesakit dengan jenis 2kencing manis. Kami baru-baru ini melaporkan bahawa terapi intensif mengurangkan hasil buah pinggang semua ukuran hasil sekunder sebanyak 32 peratus .17 Laporan ini membentangkan analisis terperinci tentang kesan terapi intensif terhadap penindasan hasil buah pinggang dalam kajian.

Rajah 1|Pendaftaran, rawak, dan susulan peserta. Dua pesakit dalam kumpulan terapi intensif telah dikeluarkan kerana satu sepadan dengan kriteria pengecualian dalam tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah dan satu lagi tidak sepadan dengan kriteria kemasukan dalam ubat pada peringkat awal sebaik selepas rawak. Kedua-duanya dikecualikan daripada keseluruhan kajian.

1. KEPUTUSAN

1.1 Pesakit

Mulai 16 Jun, 2006, hingga 31 Mac 2009, sejumlah 2542 pesakit (11 peratus dengan sejarah penyakit kardiovaskular) secara rawak ditugaskan untuk terapi intensif atau terapi konvensional (Rajah 1). ). Selepas semakan buta terhadap semua pesakit, 2 pesakit yang tidak layak telah dikeluarkan daripada semua analisis (Rajah 1).17 1269 pesakit yang menerima terapi intensif dan 1271 pesakit yang menerima terapi konvensional mempunyai ciri yang sama pada peringkat awal, kecuali status merokok, yang ditunjukkan sebagai lebih teruk dalam kumpulan terapi intensif berbanding kumpulan terapi konvensional (Jadual 1).17 Kami mendapati bahawa 20.4 peratus dan 3.0 peratus daripada pesakit dalam kumpulan terapi intensif masing-masing mempunyai mikroalbuminuria dan makroalbuminuria, begitu juga 19.0 peratus dan 3.7 peratus daripada mereka. dalam kumpulan terapi konvensional, masing-masing. Purata anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) ialah 82.3 ml/min setiap 1.73m²dan 82.2 ml/min setiap 1.73m²dalam kumpulan terapi intensif dan terapi konvensional (Jadual 1). Pesakit yang ditunjukkan mempunyai eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Bagaimanakah intervensi Multifaktorial untuk pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang diabetes dengan diabetes jenis 2

Jadual 1|Ciri garis dasar.

BMI, indeks jisim badan; CVD, penyakit kardiovaskular; eGFR, anggaran kadar penapisan glomerular; HbA1c, hemoglobin terglikasi; HDL, lipoprotein berketumpatan tinggi; LDL, lipoprotein berketumpatan rendah. Peruntukan dinamik dilakukan secara rawak diselaraskan untuk umur, nisbah lelaki-ke-perempuan, sejarah CVD, dan HbA1c. Data ialah median (julat antara kuartil), n ( peratus ), atau min±SD. Untuk menukar nilai glukosa kepada milimol seliter, darab dengan 0.05551. Untuk menukar nilai kolesterol kepada milimol seliter, darab dengan 0.02586. Untuk menukar nilai bagi trigliserida kepada milimol seliter, darab dengan 0.01129.

Jadual 2|Rawatan stepwise multifaktorial dalam kumpulan terapi intensif.

Jadual 3|Kawalan faktor risiko semasa intervensi.

darab dengan 0.01129.

1.2 Hasil buah pinggang

Sebanyak 438 kejadian buah pinggang berlaku sebagai peristiwa permulaan atau perkembangan DKD dari masa ke pertama semasa tempoh intervensi (181 dalam kumpulan terapi intensif dan 257 dalam kumpulan terapi konvensional; 19.9 setiap 10{{17 }}0 orang-tahun lwn. 29.2 setiap 1000 orang-tahun) dan terapi intensif, berbanding dengan terapi konvensional, dikaitkan dengan 32 peratus yang ketara pengurangan risiko relatif dalam kejadian buah pinggang (nisbah bahaya [HR]: 0.68; 95 peratus selang keyakinan [CI]: 0.56 hingga 0.82; P < {{74="" }}.0001)="" (rajah="" 2a).="" bilangan="" yang="" diperlukan="" untuk="" merawat="" ialah="" 16.8="" (95="" peratus="" ci:="" 7.90="" hingga="" 25.72)="" pada="" 8="" tahun.="" kemajuan="" kepada="" mikroalbuminuria="" berlaku="" pada="" 139="" pesakit="" dalam="" kumpulan="" terapi="" intensif="" dan="" 197="" dalam="" kumpulan="" terapi="" konvensional="" (15.2="" setiap="" 1000="" orang-tahun="" vs.="" 22.3="" setiap="" 1000="" orang-tahun),="" menyumbang="" 30.9="" peratus="" pengurangan="" risiko="" relatif="" yang="" ketara="" dalam="" kumpulan="" terapi="" intensif="" (hr:="" 0.69;="" 95="" peratus="" ci:="" 0.56="" hingga="" 0.86;="" p="">< 0.0001)="" (nombor="" yang="" diperlukan="" untuk="" merawat="" pada="" 8="" tahun:="" 20.2;="" 95="" peratus="" ci:="" 8.43="" hingga="" 31.87),="" sedangkan="" tiada="" perbezaan="" dalam="" perkembangan="" kepada="" makroalbuminuria="" (31="" berbanding="" 38;="" 3.4="" setiap="" 1000="" orang-tahun="" berbanding="" 4.3="" setiap="" 1000="" orang-tahun)="" antara="" kumpulan="" (hr:="" 0.78;="" 95="" peratus="" ci:="" 0.49="" hingga="" 1.25;="" p="" ¼="" 0.30).="" penggandaan="" kreatinin="" serum="" berlaku="" pada="" 11="" pesakit="" dalam="" kumpulan="" terapi="" intensif="" dan="" 22="" dalam="" kumpulan="" terapi="" konvensional="" (1.2="" setiap="" 1000="" orang-tahun="" berbanding="" 2.5="" setiap="" 1000="" orang-tahun),="" menyumbang="" 50.6="" peratus="" pengurangan="" risiko="" relatif="" dalam="" kumpulan="" terapi="" intensif="" (hr:="" 0.49;="" 95="" peratus="" ci:="" 0.24="" hingga="" 1.02;="" p="" ¼="" 0.05)="" (nombor="" yang="" diperlukan="" untuk="" merawat="" pada="" 8="" tahun:="" 80.3;="" 95="" peratus="" ci:="" 9.68="" hingga="" 151.03)="" (rajah="" 2b).="" terapi="" penggantian="" buah="" pinggang="" tidak="" berlaku="" dalam="" kedua-dua="" kumpulan="" sebagai="" peristiwa="" masa="" ke="" pertama,="" tetapi="" 5="" kejadian="" hemodialisis="" berlaku="" dalam="" kumpulan="" terapi="" konvensional="" sahaja="" semasa="" tempoh="" intervensi.="" tiada="" kematian="" akibat="" penyakit="" buah="" pinggang="" dalam="" kedua-dua="">

Penyakit buah pinggang kencing manis dengan diabetes jenis 2

Remisi, yang ditakrifkan sebagai perubahan daripada makroalbuminuria kepada mikroalbuminuria atau normoalbuminuria atau daripada mikroalbuminuria kepada normoalbuminuria, diketahui boleh dicapai melalui pendekatan multifaktorial.20–22 Dalam percubaan ini, remisi berlaku dalam 89 daripada 297 pesakit dengan nefropati (3 0.0 peratus ) dalam kumpulan terapi intensif dan 47 daripada 289 pesakit dengan nefropati (16.3 peratus ) dalam kumpulan terapi konvensional pada penghujung intervensi, dengan itu menyumbang kepada perbezaan yang ketara (P < 0.001).

Analisis regresi Cox menggunakan data asas mendedahkan bahawa usia yang lebih tua, HbA1c yang lebih tinggi, status merokok, trigliserida serum yang lebih tinggi, dan eGFR yang lebih rendah dikaitkan dengan peningkatan yang ketara dalam risiko relatif hasil buah pinggang (Jadual 4). Untuk menentukan kesan setiap komponen rawatan pada hasil buah pinggang, analisis regresi Cox tambahan dilakukan menggunakan data pada 1 tahun selepas permulaan campur tangan, yang menunjukkan bahawa HbA1c sahaja secara signifikan dikaitkan dengan risiko hasil buah pinggang (Jadual). 5) selepas pelarasan untuk faktor risiko pada peringkat awal (ketinggian 1 peratus dalam HbA1c membawa kepada peningkatan 21 peratus dalam hasil buah pinggang).

1.3 Fungsi buah pinggang

Untuk menilai kesan terapi intensif ke atas fungsi buah pinggang, kami memeriksa cerun eGFR untuk 3 tahun pertama intervensi di mana perhatian yang semakin meningkat telah ditumpukan baru-baru ini dalam anggaran penurunan fungsi buah pinggang, 23-25 ​​dengan memberi tumpuan kepada perubahan semasa yang pertama. 3 tahun selepas rawak. Analisis model campuran mendedahkan bahawa terapi intensif tidak dikaitkan dengan cerun eGFR apabila diselaraskan dengan tempoh susulan dan ciri asas (Jadual 6, Rajah 3a). Pada pesakit dengan eGFR asas<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m², bagaimanapun, kumpulan terapi intensif menunjukkan perubahan yang lebih kecil dalam cerun eGFR dan hampir tiada pengurangan dalam eGFR dalam tempoh 3 tahun pertama, dan kewujudan albuminuria dikaitkan dengan pengurangan cerun eGFR dalam tempoh tersebut (Jadual 7, Rajah 3b).

Untuk menganalisis lebih lanjut faktor yang mempengaruhi penurunan eGFR dalam percubaan ini, kami juga menilai fungsi buah pinggang dengan menganggarkan purata perubahan tahunan dalam eGFR semasa tempoh intervensi dan mendapati tiada perbezaan antara 2 kumpulan dari masa ke masa (Tambahan Rajah S1A) tetapi nilai purata eGFR antara mereka yang mempunyai eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²menurun dengan lebih perlahan dalam kumpulan terapi intensif berbanding kumpulan terapi konvensional (Rajah Tambahan S1B dan C); pekali regresi untuk penurunan eGFR dengan terapi intensif seperti yang dilaraskan oleh garis dasar eGFR ialah 0.58 (95 peratus CI: - 0.00 kepada 1.12; P=0. 05). Menggunakan data asas, analisis regresi berganda untuk perubahan tahunan eGFR yang dikira oleh setiap pesakit mendedahkan bahawa eGFR yang lebih tinggi, umur yang lebih tua, HbA1c yang lebih tinggi, SBP yang lebih tinggi, dan mikro- atau makroalbuminuria dikaitkan dengan penurunan yang lebih cepat dalam eGFR (Jadual 8). ). Menggunakan data pada 1 tahun selepas permulaan campur tangan, analisis regresi berganda post hoc pesakit dengan eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²pada garis dasar menunjukkan bahawa SBP yang lebih tinggi dan DBP yang lebih rendah secara signifikan dikaitkan dengan pengurangan dalam eGFR (Jadual 9)

1.4 Keselamatan

Insiden kejadian buruk yang telah ditetapkan sebelum ini dilaporkan,17, dan peristiwa tersebut diringkaskan dalam Jadual 10. Secara ringkasnya, tiada perbezaan ditemui antara 2 kumpulan dalam kejadian kejadian buruk atau kesan sampingan yang teruk termasuk yang berkaitan dengan fungsi buah pinggang, kencing. saluran, dan elektrolit, kecuali hipoglikemia dan beberapa penemuan makmal.

2. PERBINCANGAN

Pesakit dengandiabetes jenis 2komorbid dengan hipertensi dan/atau dislipidemia yang sedang menerima dipergiatkancampur tangan pelbagai faktoruntuk glukosa, BP, dan lipid dalam J-DOIT3 dikaitkan dengan kadar rendah hasil buah pinggang yang telah ditetapkan, dan penurunan HbA1c ditunjukkan sebagai faktor penyumbang utama kepada pengurangan DKD. Sebaliknya, kawalan BP yang ketat dikaitkan dengan penurunan fungsi buah pinggang yang lebih perlahan hanya pada mereka yang mengalami penurunan eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) pada garis dasar.

Terapi intensif dikaitkan dengan penurunan dalam semua komponen individu hasil buah pinggang, walaupun terdapat beberapa potensi risiko bersaing. Memandangkan komponen utama hasil buah pinggang dalam percubaan ini adalah perkembangan kepada mikroalbuminuria, perlu diperhatikan bahawa terapi intensif juga membawa kepada pengurangan 50 peratus dalam penggandaan kreatinin serum, yang ditunjukkan lebih berkait rapat dengan perkembangan peringkat akhir. penyakit buah pinggang (ESRD). Analisis regresi Cox

mendedahkan bahawa antara faktor risiko DKD yang diketahui, perbezaan 1 peratus dalam HbA1c pada 1 tahun selepas permulaan campur tangan dikaitkan dengan ketara dengan peningkatan 21 peratus dalam hasil buah pinggang. Dalam percubaan ini pesakit yang BPnya ditunjukkan

dikawal secara relatifnya, kawalan glukosa diandaikan sebagai faktor utama yang menyumbang kepada pengurangan hasil buah pinggang. Satu lagi penanda ramalan untuk ESRD, penurunan eGFR dikaitkan dengan kedua-dua peningkatan dalam SBP dan penurunan dalam DBP

pada mereka yang mempunyai eGFR rendah pada garis dasar. Data ini menunjukkan bahawa kawalan BP yang ketat adalah penting untuk pencegahan perubahan aterosklerotik dan penurunan DBP adalah faktor risiko untuk perkembangan ESRD di kalangan pesakit DKD. Oleh itu, ia berkemungkinan begitu ketat

Kawalan glisemik adalah penting untuk mencegah perkembangan mikroalbuminuria atau nefropati diabetik klasik, manakala kawalan BP yang ketat boleh digunakan dengan berkesan untuk mengurangkan perkembangan DKD di kalangan pesakit diabetes dan penyakit buah pinggang kronik yang sedia ada.

Jadual 4|Regresi Cox untuk hasil buah pinggang (faktor pada garis dasar)

BMI, indeks jisim badan; CI, selang keyakinan; CVD, penyakit kardiovaskular; eGFR, anggaran kadar penapisan glomerular; HbA1c, hemoglobin terglikasi; HDL, lipoprotein berketumpatan tinggi; LDL, lipoprotein berketumpatan rendah. Regresi Cox untuk hasil buah pinggang yang termasuk faktor peruntukan dan faktor yang telah ditetapkan pada garis dasar. Kategori yang dirujuk ditunjukkan di sebelah kiri.

penyakit buah pinggang kencing manis dengan diabetes jenis 2

Kami juga menganggarkan cerun eGFR untuk 3 tahun pertama, yang baru-baru ini diiktiraf sebagai penanda pengganti ESRD.23–25 Agak menarik, kecerunan dalam kumpulan pesakit terapi intensif dengan eGFR rendah (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) pada peringkat awal adalah jauh lebih lembut berbanding pesakit kumpulan terapi konvensional dengan tahap eGFR yang sama pada peringkat awal, dan oleh itu susulan lanjut untuk kohort ini mungkin mendedahkan kesan terapi intensif terhadap perlindungan ESRD.

Walaupun penggunaan sekatan sistem renin-angiotensin adalah lebih tinggi sedikit dalam kumpulan terapi intensif berbanding kumpulan terapi konvensional, perbezaannya adalah sangat kecil. Perencat SGLT2 baru-baru ini telah ditunjukkan mempunyai kesan perlindungan terhadap perkembangan DKD termasuk penurunan eGFR.26–29 Dalam percubaan ini, apabila perencat SGLT2 jarang digunakan, kesannya mungkin boleh diabaikan. Sekali lagi, manakala GLP- 1R agonis liraglutide dan semaglutide juga telah ditunjukkan untuk menyekat permulaan makroalbuminuria,30,31 memandangkan kira-kira hanya 4 peratus pesakit dalam kedua-dua kumpulan menerima GLP-1R agonis dalam percubaan ini, kesannya juga mungkin agak terhad. Tambahan pula, walaupun tahap LDL-C serum pada 1 tahun selepas permulaan campur tangan tidak dikaitkan dengan hasil buah pinggang fungsi buah pinggang, penggunaan statin, yang juga diketahui mengurangkan albuminuria, adalah lebih besar dalam kumpulan terapi intensif dan mungkin telah menyumbang kepada insiden mikroalbuminuria yang lebih rendah dalam kumpulan terapi intensif.11

Intervensi pelbagai faktortelah terbukti berkesan untuk penindasan DKD dalam percubaan Steno-2 di mana terapi intensif mengurangkan bilangan pesakit yang meningkat kepada DKD sebanyak 73 peratus dalam tempoh 3.8 tahun32 dan 61 peratus dalam tempoh 7.8 tahun.12 Sebaliknya, dalam Kajian Inggeris-Denmark-Belanda tentang Rawatan Intensif Pada Orang dengan Diabetes yang Dikesan Skrin dalam Penjagaan Utama (TAMBAHAN)-percubaan Eropah, di mana 3057 pesakit baru didiagnosis dengan jenis 2kencing manistelah didaftarkan untuk menilai kesan acampur tangan pelbagai faktorpada komplikasi kardiovaskular,33 kedua-dua terapi intensif dan terapi konvensional mencapai kawalan yang menggalakkan terhadap glikemia, BP, dan lipid, di mana terapi intensif, berbanding terapi konvensional, dikaitkan dengan pengurangan tidak ketara sebanyak 13 peratus dalam perkembangan kepada mikroalbuminuria selama 5 tahun.34 Oleh itu, nampaknya isu berikut masih perlu ditangani: (i) Kajian Steno-2 bersaiz terlalu kecil (termasuk hanya 160 pesakit), dan penemuan kajiannya perlu disahkan oleh banyak kajian berskala besar, tetapi kajian TAMBAHAN-Eropah gagal mengesahkan penemuan ini. (ii) Manakala populasi Asia diketahui lebih terdedah kepada DKD berbanding orang di negara Eropah dan Amerika Utara35,36 dan kajian pemerhatian telah mencadangkan kesan berfaedah daripada

campur tangan pelbagai faktormengenai DKD dalam populasi Asia,21,22,37 masih tidak jelas sama ada campur tangan pelbagai faktor akan berkesan di Asia seperti di Kaukasia, seperti yang ditunjukkan dalam percubaan Steno-2. (iii) Memandangkan kawalan glisemik (min HbA1c: 7.9 peratus dengan terapi intensif berbanding 9.0 peratus dengan terapi konvensional) dan kawalan BP (min BP sistolik: 132 mm Hg dengan terapi intensif berbanding 146 mm Hg dengan terapi konvensional) telah ditunjukkan tidak mencapai sasaran yang disyorkan oleh garis panduan semasa dalam percubaan Steno{11}},12 masih perlu dijelaskan sama ada lebih ketatcampur tangan pelbagai faktordaripada yang disyorkan dalam garis panduan mungkin berkesan untuk pencegahan DKD. Dan (iv) memandangkan semua pesakit menghidap diabetes dan DKD (microalbuminuria) pada peringkat awal dalam percubaan Steno-2, campur tangan pelbagai faktor sepatutnya telah dinilai untuk kesannya terhadap permulaan DKD. Sebaliknya, kajian J-DOIT3 berjaya mengesahkan kesan acampur tangan pelbagai faktormengenai penindasan DKD dalam populasi pesakit Jepun 16 lebih besar bilangannya berbanding dalam percubaan Steno-2 yang juga dianggap lebih terdedah kepada DKD. Lebih penting lagi, terapi konvensional dalam kajian ini membawa kepada kawalan glikemia, BP, dan lipid yang menggalakkan dan mencapai sasaran yang disyorkan oleh garis panduan semasa, 13 manakala terapi intensif pergi lebih jauh dan mengurangkan hasil buah pinggang sebanyak 32 peratus tanpa menyebabkan kesan buruk yang serius, menunjukkan bahawa garis panduan semasa untuk pencegahan DKD mungkin perlu disemak untuk semakan. Sekali lagi, sedangkan manfaat intervensi multifaktorial terhadap pembangunan DKD tidak dijelaskan oleh kajian TAMBAHAN-Eropah, J-DOIT3, di mana perkembangan kepada mikroalbuminuria atau permulaan DKD merupakan komponen utama hasil buah pinggang, jelas menunjukkan pentingnya kawalan ketat terhadap glikemia, BP, dan lipid pada peringkat awal diabetes, menunjukkan bahawa terapi intensif membawa kepada pengurangan 31 peratus yang ketara dalam bahagian pesakit yang mengalami mikroalbuminuria.

Jadual 5|Regresi Cox untuk hasil buah pinggang (faktor pada 1 tahun)

Rajah 3|Anggaran cerun kadar penapisan glomerular (eGFR) semasa 3 tahun pertama intervensi. Data ditunjukkan dalam purata cerun eGFR±SD (a) semua pesakit (b) dan mereka yang mempunyai eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, selang keyakinan.

Sementara itu, percubaan ini mempunyai sekurang-kurangnya beberapa had. Pertama, hanya 23 peratus pesakit dengan mikro atau makroalbuminuria dan kira-kira 8 peratus pesakit dipadankan untuk penyakit buah pinggang kronik oleh kriteria eGFR dalam kajian. Ini mungkin sebab utama mengapa komponen utama hasil buah pinggang percubaan ini adalah perkembangan mikroalbuminuria. Kedua, manakala terapi intensif menekan penggandaan kreatinin serum sebanyak 51 peratus, perbezaan antara 2 kumpulan adalah kecil kerana insidennya yang rendah. Oleh itu, kesan terapi intensif terhadap penurunan eGFR perlu disahkan dalam percubaan klinikal yang lebih besar yang melibatkan pesakit dengan DKD lanjutan. Ketiga, walaupun GLP-1R agonis30 dan perencat SGLT226,27, 28,38 ditunjukkan mempunyai kesan renoprotektif dan terutamanya perencat SGLT2 terbukti mempunyai potensi untuk melambatkan penurunan eGFR, yang menyebabkan kelas ubat ini disyorkan bagi pesakit komorbid dengan DKD dalam garis panduan semasa, 39 hanya sebahagian kecil pesakit yang terdedah kepada ubat-ubatan ini. Keempat, untuk mencapai dan mengekalkan sasaran ketat HbA1c, BP, dan LDL-C, pesakit dalam kumpulan terapi intensif melawat klinik lebih kerap daripada kumpulan terapi konvensional, dan dengan itu selain perbezaan dalam kawalan faktor-faktor ini , hubungan yang kerap dengan profesional penjagaan kesihatan mungkin mempunyai kesan yang baik terhadap perlindungan kemajuan DKD dalam percubaan ini.

Kesimpulannya, acampur tangan pelbagai faktorbertujuan untuk mencapai kawalan yang lebih baik daripada itu dengan sasaran yang disyorkan oleh garis panduan semasa, berbanding dengan standard penjagaan yang ditetapkan oleh garis panduan, dengan ketara mengurangkan permulaan atau perkembangan DKD pada pesakit dengan jenis 2kencing manis.

Jadual 6|Pemodelan campuran untuk cerun eGFR dalam tempoh 3 tahun pertama.

BMI, indeks jisim badan; CI, selang keyakinan; CVD, penyakit kardiovaskular; eGFR, anggaran kadar penapisan glomerular; HbA1c, hemoglobin terglikasi; HDL, lipoprotein berketumpatan tinggi; LDL, lipoprotein berketumpatan rendah. Pemodelan campuran untuk cerun eGFR dalam 3 tahun pertama campur tangan dalam pesakit dengan eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²pada garis dasar menggunakan faktor yang telah ditetapkan pada garis dasar. Kategori yang dirujuk ditunjukkan di sebelah kiri.

3. KAEDAH

3.1 Reka bentuk kajian

Kajian multicenter, label terbuka, rawak, kumpulan selari ini mengkaji keberkesanan terapi multifaktorial intensif dalam mencegah perkembangan dan perkembangan komplikasi diabetes pada pesakit dengan jenis 2kencing manis(Pengecam ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Rasional dan reka bentuk kajian, sertacampur tangan pelbagai faktorbekerja, dilaporkan sebelum ini.15,17 Secara ringkas, di 81 institusi, yang mempunyai klinik penjagaan diabetes dengan pakar dan pendidik diabetes di Jepun, kami merekrut pesakit dengan jenis 2kencing manis(45 hingga 69 tahun) dengan hipertensi atau dislipidemia atau kedua-duanya dan tahap HbA1c 6.9 peratus atau lebih tinggi yang dirawat dengan salah satu daripada yang berikut: diet dan senaman sahaja; terapi diet dan senaman ditambah 1 ubat antidiabetik oral; atau terapi diet dan senaman ditambah perencat a-glucosidase dan ubat antidiabetik oral yang lain. Butiran kriteria kemasukan dan pengecualian diterangkan dalam Lampiran Tambahan. Protokol kajian telah diluluskan oleh jawatankuasa etika setiap institusi yang mengambil bahagian. Semua pesakit memberikan persetujuan bertulis secara bertulis. Pesakit ditugaskan pada nisbah 1:1 dengan kaedah pengecilan pengimbangan dinamik40 menggunakan jantina, umur, tahap HbA1c, dan sejarah penyakit kardiovaskular sebagai faktor stratifikasi untuk menerima terapi konvensional untuk HbA1c, BP, dan lipid seperti yang dinyatakan dalam garis panduan Jepun ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Prosedur rawatan

Pesakit dalam kumpulan terapi konvensional telah dirawat mengikut garis panduan Jepun, 13 adalah sasaran HbA1c, BP, dan LDL-C adalah sama seperti dalam percubaan ini. Untuk kawalan glisemik, tiada algoritma ubat tetapi ia harus dipilih dalam kombinasi dengan diet dan senaman berdasarkan pertimbangan patogenesis pesakit, umur, persekitaran sosial, dan sebagainya. Untuk kawalan BP, rawatan lini pertama mula menggunakan penyekat reseptor angiotensin II, perencat enzim penukar angiotensin, atau penyekat saluran Ca jika BP tidak mencapai sasaran selepas pengubahsuaian gaya hidup. Untuk kawalan LDL-C, penggunaan statin disyorkan jika tahap LDL-C tidak mencapai sasaran dengan terapi diet. Dalam kumpulan terapi intensif, semua

pesakit mengekalkan terapi antidiabetik prapendaftaran mereka, bersama dengan terapi diet dan senaman yang telah ditetapkan. Jika mereka gagal mencapai tahap HbA1c<6.2% or="">1.0 peratus pengurangan HbA1c dalam masa 3 bulan, rawatan dipergiatkan dalam langkah-langkah dengan menggunakan ubat antidiabetik dalam 4 kelas, seperti yang diterangkan sebelum ini15 dan ditunjukkan dalam Jadual 2. Semua pesakit dalam kumpulan terapi intensif menerima meter glukosa darah untuk pemantauan diri.

Jadual 7|Pemodelan campuran untuk cerun eGFR dalam tempoh 3 tahun pertama, pada pesakit dengan eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²pada garis dasar

Jadual 8|Regresi berbilang untuk perubahan tahunan eGFR (faktor pada garis dasar)

Jadual 9|Regresi berganda untuk perubahan tahunan eGFR (faktor pada 1 tahun), pada pesakit dengan eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²pada garis dasar

Jadual 10|Kejadian buruk

ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartat aminotransferase; CPK, kreatin fosfokinase. Nilai ialah n ( peratus ) dan n. Kejadian buruk adalah tanpa mengira hubungan sebab akibat dengan rawatan penyiasatan. Analisis statistik dilakukan dengan ujian tepat Fisher. b Hipoglikemia teruk ditakrifkan sebagai hipoglikemia yang memerlukan bantuan orang lain dan/atau kemasukan ke hospital. CAS sebahagian daripada pengawasan aktif, doktor yang bertanggungjawab mengumpul data pada setiap lawatan mengenai mana-mana daripada 4 gejala.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg selepas 3 bulan, pesakit diberi ubat antihipertensi secara berperingkat (rawatan lini pertama: penghalang reseptor angiotensin II atau perencat enzim penukar angiotensin) untuk memastikan matlamat rawatan dicapai dalam 3 hingga 6 bulan, seperti yang diterangkan sebelum ini15 dan ditunjukkan dalam Jadual 2. Semua pesakit dalam kumpulan terapi intensif menerima sphygmomanometer pada kemasukan kajian.

Semua pesakit mengekalkan rawatan lipid prapendaftaran mereka, bersama dengan terapi diet dan senaman. Jika matlamat kawalan lipid tidak dicapai dalam tempoh 3 bulan, pesakit telah ditetapkan ubat penurun lipid (rawatan lini pertama: statin intensiti tinggi), seperti yang diterangkan sebelum ini15 dan ditunjukkan dalam Jadual 2. Dalam kedua-dua kumpulan, semua pesakit yang mempunyai sejarah komplikasi makrovaskular menerima terapi antiplatelet dan/atau antikoagulan, seperti aspirin dan warfarin dos rendah, mengikut garis panduan Jepun. Semua pesakit diminta untuk mematuhi perubahan gaya hidup, seperti yang diterangkan sebelum ini.15

Pesakit diminta melawat klinik setiap bulan dan sampel darah diambil untuk mengukur data makmal termasuk glukosa darah dan HbA1c pada setiap lawatan, tetapi mereka yang berada dalam kumpulan terapi konvensional dibenarkan melawat kurang kerap, sehingga setiap 3 bulan. Pada setiap lawatan, pesakit dimaklumkan tentang keputusan HbA1c, BP, dan data lipid dan dididik oleh doktor yang bertanggungjawab dan pendidik diabetes dan dirawat untuk mencapai sasaran. Pengukuran albumin kencing, elektrokardiogram, dan X-ray dada diambil setiap 6 bulan. Semua data biokimia diukur di makmal setiap institusi.

3.3 Hasil utama

Langkah-langkah hasil utama adalah masa untuk kejadian pertama mana-mana kejadian makrovaskular komposit (infarksi miokardium, pembedahan pintasan arteri koronari, angioplasti koronari transluminal perkutaneus, strok, endarterektomi karotid, angioplasti serebral transluminal perkutaneus, dan stenting arteri karotid) dan semua punca. kematian seperti yang ditentukan oleh Jawatankuasa Penilaian Titik Akhir yang buta terhadap tugasan kumpulan, seperti yang diterangkan sebelum ini.15,17

3.4 Hasil buah pinggang

Hasil buah pinggang ditakrifkan sebagai permulaan atau perkembangan nefropati yang ditakrifkan sebagai perkembangan daripada normoalbuminuria (albumin kencing).<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Analisis post hoc telah dijalankan untuk menilai terapi intensif untuk kesannya terhadap eGFR dalam semua kumpulan dan juga dalam subkumpulan pesakit yang didapati mempunyai penyakit buah pinggang kronik (ditakrifkan sebagai eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Bagaimanakah intervensi Multifaktorial untuk pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang diabetes dengan diabetes jenis 2?

3.5 Pertimbangan statistik

Semua analisis pengesahan hasil utama dan sekunder telah dijalankan mengikut pelan analisis statistik yang telah ditetapkan dan prinsip niat untuk merawat menggunakan SAS (versi 9.4, Institut SAS, Cary, NC). Masa kepada peristiwa pertama hasil diringkaskan sebagai perkadaran kumulatif dengan kaedah Kaplan-Meier dan dibandingkan dengan menggunakan ujian peringkat log. HR yang mewakili kesan rawatan dianggarkan oleh analisis regresi Cox dengan kesan rawatan sebagai satu-satunya kovariat.

Dengan faktor stratifikasi dan faktor prognostik penting lain (indeks jisim badan, status merokok, tempoh diabetes, glukosa plasma puasa, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C, dan trigliserida) sebagai kovariat, analisis regresi Cox dijalankan untuk menilai sensitiviti dan regresi Cox post hoc telah dijalankan sebagai analisis mercu tanda menggunakan faktor-faktor yang digunakan pada 1 tahun selepas permulaan intervensi (mengabaikan peristiwa sebelum 1 tahun). Analisis model campuran penerokaan pasca hoc

untuk langkah berulang dengan pintasan rawak dan cerun juga telah dijalankan untuk menilai cerun eGFR.

4. PENDEDAHAN

KU melaporkan yuran peribadi daripada Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical; geran daripada Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical. TS melaporkan yuran peribadi daripada Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical; geran daripada Boehringer Ingelheim, MSD, dan Novo Nordisk.

YOk melaporkan yuran peribadi daripada Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical. KM melaporkan geran daripada NTT Docomo. MNa melaporkan yuran peribadi daripada AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Toyofi, Ono Pharmaceutical , dan Takeda Pharmaceutical; geran daripada Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku dan Takeda Pharmaceutical. Yoh melaporkan yuran peribadi daripada Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Yayasan Penyelidikan Kesihatan Awam, Sanofi, Shionogi, Satcom dan Taisho Toyama Pharmaceutical; geran daripada Eisai, Sistem Ahli Perubatan, dan Yakult Honsha. tiada melaporkan yuran peribadi daripada MSD dan Novo Nordisk; geran daripada Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical dan Teijin. TK melaporkan yuran peribadi daripada Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Pharma Toyama Pharmaceutical, dan Takeda Pharmaceutical; geran daripada Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical; yang lain daripada AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk dan Ono Pharmaceutical. Tiada potensi lain

kepentingan bersaing yang berkaitan dengan kerja ini dilaporkan. Penulis dan penyiasat yang mengambil bahagian dari Kumpulan Kajian J-DOIT3 mengisytiharkan dualiti kepentingan juga kepada institusi penjagaan kesihatan mereka

5. PENGHARGAAN

Percubaan ini disokong oleh Kementerian Kesihatan, Buruh dan Kebajikan, Agensi Penyelidikan dan Pembangunan Perubatan Jepun, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical dan Takeda Pharmaceutical

Percubaan J-DOIT3 adalah dimulakan oleh penyiasat, dan reka bentuk kajian, kelakuan, dan analisis/tafsiran data adalah bebas daripada sumber pembiayaan. Semua data kajian telah dikumpul dan disimpan oleh penyiasat dan tidak disediakan kepada sumber pembiayaan.

Kami merakamkan ucapan terima kasih kepada pesakit; pakar diabetes, jururawat, dan profesional penjagaan kesihatan di 81 institusi yang mengambil bahagian; dan ahli jawatankuasa. Kami juga menunjukkan penghargaan ikhlas kami kepada Dr. Yasuhiko Iwamoto, presiden Yayasan Diabetes Jepun, agensi pembiayaan.

6. SUMBANGAN PENULIS

KU mereka bentuk protokol, mengemudi kajian, menyelidik data, dan menulis manuskrip. TS mengemudi kajian, menyelidik data, dan menulis manuskrip. YOk dan KM mengemudi kajian dan menyelidik data. Yoh, MNO dan TK mereka bentuk protokol, mengemudi kajian, menyelidik data dan menyemak/mengedit manuskrip. MNa menyemak/menyunting manuskrip. TK adalah penjamin kerja ini dan bertanggungjawab ke atas integriti data dan ketepatan analisis data.

7. BAHAN TAMBAHAN

Fail Tambahan (PDF)

Rajah S1. Perubahan tahunan dalam eGFR kumpulan terapi intensif dan kumpulan terapi konvensional.

Jadual S1. Ubat-ubatan.

Lampiran Tambahan

RUJUKAN

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus, glukosa puasa, dan risiko kematian khusus sebab. N Engl J Med. 2011;364:829–841.

2. Kumpulan Penyelidikan Percubaan Kawalan Diabetes dan Komplikasi. Kesan rawatan intensif diabetes terhadap perkembangan dan perkembangan komplikasi jangka panjang dalam diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin. N Engl J Med. 1993;329:977–986.

3. Kumpulan Kajian Prospektif Diabetes UK (UKPDS). Kawalan glukosa darah intensif dengan sulfonilurea atau insulin berbanding dengan rawatan konvensional dan risiko komplikasi pada pesakit dengan jenis 2kencing manis(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Terapi insulin intensif menghalang perkembangan komplikasi mikrovaskular diabetes dalam pesakit Jepun dengan diabetes mellitus yang tidak bergantung kepada insulin: kajian prospektif 6-tahun rawak. Amalan Klinik Res Diabetes. 1995;28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Kawalan glukosa darah yang intensif dan hasil vaskular pada pesakit diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Perubahan dalam komplikasi berkaitan diabetes di Amerika Syarikat, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Punca kematian pesakit Jepun yang menghidap diabetes berdasarkan hasil tinjauan 45,708 kes semasa 2001-2010: laporan Jawatankuasa Punca Kematian dalam Diabetes Mellitus. Diabetol Int. 2017;8:117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. Anggaran penurunan kadar penapisan glomerular dan risiko penyakit buah pinggang peringkat akhir dalam jenis 2kencing manis. PLoS One. 2018;13:e0201535.

9. Kumpulan Kajian Bakal Diabetes UK. Keberkesanan atenolol dan captopril dalam mengurangkan risiko komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular dalam diabetes jenis 2: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Kesan gabungan tetap perindopril dan indapamide pada hasil makrovaskular dan mikrovaskular pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 (percubaan ADVANCE): percubaan terkawal rawak. Lancet. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X, et al. Keberkesanan statin pada pesakit dengan nefropati diabetik: meta-analisis ujian terkawal rawak. Lipid Kesihatan Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Campur tangan pelbagai faktordan penyakit kardiovaskular pada pesakit diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Garis panduan amalan berasaskan bukti untuk rawatan diabetes di Jepun 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. Persatuan Diabetes Amerika. 10. Penyakit Kardiovaskular dan Pengurusan Risiko: Piawaian Penjagaan Perubatan dalam Diabetes-2019. Penjagaan Diabetes. 2019;42(bekalan 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Reka bentuk dan rasional untuk kajian Rawatan Bersepadu Optimum Diabetes Jepun untuk 3 faktor risiko utama penyakit kardiovaskular (J-DOIT3): percubaan kumpulan berbilang pusat, label terbuka, rawak dan selari. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Memerangi diabetes dan obesiti di Jepun. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Kesan yang dipergiatkancampur tangan pelbagai faktormengenai hasil kardiovaskular dan kematian dalam diabetes jenis 2 (J-DOIT3): percubaan terkawal rawak label terbuka. Lancet Diabetes Endokrinol. 2017;5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Kesan penurunan glukosa intensif dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Kawalan glukosa dan komplikasi vaskular pada veteran dengan diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2009;360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Remisi kepada normoalbuminuria semasa rawatan multifaktorial mengekalkan fungsi buah pinggang pada pesakit diabetes jenis 2 dan mikroalbuminuria. Pemindahan Dail Nephrol. 2004;19:2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, et al. Faktor-faktor yang dikaitkan dengan remisi mikroalbuminuria yang kerap pada pesakit dengan jenis 2kencing manis. kencing manis. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Persatuan antara remisi makroalbuminuria dan pemeliharaan fungsi buah pinggang pada pesakit diabetes jenis 2 dengan proteinuria yang terang-terangan. Penjagaan Diabetes. 2013;36:3227– 3233.

23. Gram ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Menilai cerun kadar penapisan glomerular sebagai titik akhir pengganti untuk ESKD dalam ujian klinikal: meta-analisis peserta individu bagi data pemerhatian. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, et al. Prestasi cerun GFR sebagai titik akhir pengganti untuk perkembangan penyakit buah pinggang dalam ujian klinikal: simulasi statistik. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1756– 1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. Cerun GFR sebagai titik akhir pengganti untuk perkembangan penyakit buah pinggang dalam ujian klinikal: meta-analisis kesan rawatan ujian terkawal rawak. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflflozin dan perkembangan penyakit buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflflozin dan kejadian kardiovaskular dan buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, MP Bonaca, et al. Dapagliflflozin dan hasil kardiovaskular dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflflozin dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dan nefropati. N Engl J Med. 2019;380:2295– 2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide dan hasil buah pinggang dalam jenis 2kencing manis.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Hasil semaglutide dan kardiovaskular pada pesakit dengan diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2016;375:1834– 1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Dipergiatkancampur tangan pelbagai faktorpada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 dan mikroalbuminuria: kajian rawak jenis Steno 2. Lancet. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Kesan terapi pelbagai faktor intensif awal pada 5-hasil kardiovaskular tahun dalam individu dengandiabetes jenis 2dikesan melalui pemeriksaan (TAMBAHAN-Eropah): percubaan rawak kelompok. Lancet. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ, et al. Kesan terapi multifaktorial awal berbanding dengan penjagaan rutin pada hasil mikrovaskular pada 5 tahun pada orang dengan diabetes yang dikesan skrin: percubaan terkawal rawak: Kajian TAMBAHAN-Eropah. Penjagaan Diabetes. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Perbezaan kaum/etnik dalam prevalens proteinuria dan diabetes bukan proteinurikpenyakit buah pinggang. Penjagaan Diabetes. 2013;36:1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Penghidap kencing manispenyakit buah pinggang: perbezaan di seluruh dunia prevalens dan faktor risiko. J Ethnopharmacol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Pencegahan nefropati diabetik dengan kawalan sasaran yang ketat dalam populasi Asia dengan diabetes mellitus jenis 2: analisis prospektif 4-tahun. Arch Intern Med. 2010;170:155– 161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Inhibitor SGLT2 untuk pencegahan primer dan sekunder hasil kardiovaskular dan buah pinggang dalam jenis 2kencing manis: tinjauan sistematik dan meta-analisis ujian hasil kardiovaskular. Lancet. 2019;393:31–39. 39. Persatuan Diabetes Amerika. 9. Pendekatan Farmakologi untuk Rawatan Glisemik: Piawaian Penjagaan Perubatan dalam Diabetes-2019. Penjagaan Diabetes. 2019;42(bekalan 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Tugasan rawatan berurutan dengan mengimbangi faktor prognostik dalam percubaan klinikal terkawal. Biometrik. 1975;31:103–115.

Daripada: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Hak Cipta ª 2020, International Society of Nephrology. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini ialah artikel akses terbuka di bawah lesen CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Surat menyurat: Takashi Kadowaki, Jabatan Diabetes dan Penyakit Metabolik, Sekolah Siswazah Perubatan, Universiti Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Jepun. E-mel: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; atau Takashi Kadowaki, Hospital Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokyo 105-8470 Jepun. E-mel: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Diterima 9 November 2019; disemak pada 5 Ogos 2020; diterima 13 Ogos 2020; diterbitkan dalam talian 4 September 2020