Heterogeniti Diabetes: Sel-B, Fenotip, Dan Perubatan Ketepatan: Prosiding Simposium Antarabangsa Institut Pemakanan, Metabolisme dan Diabetes Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada dan Institut Kebangsaan Diabetes dan Penyakit Penghadaman dan Buah Pinggang Institut Kesihatan AS.

Abstrak

Seratus tahun telah berlalu sejak penemuan insulin-satu pencapaian yang mengubah diabetes daripada penyakit maut kepada keadaan kronik yang boleh diurus. Dekad sejak pencapaian penting itu telah membawa inovasi dan kemajuan yang lebih pesat dalam penyelidikan diabetes dan penjagaan klinikal. Untuk meraikan kerja penting abad yang lalu dan membantu merangka kursus untuk kesinambungannya ke seterusnya, Institut Pemakanan, Metabolisme dan Diabetes Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada dan Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan Institut Kesihatan AS. Penyakit Buah Pinggang baru-baru ini mengadakan simposium antarabangsa bersama, menghimpunkan kohort penyelidik dengan pelbagai minat dan latar belakang dari kedua-dua negara dan seterusnya untuk membincangkan usaha kolektif mereka untuk lebih memahami kepelbagaian diabetes dan dengan itu mendapatkan pandangan untuk memaklumkan arah baharu dalam rawatan dan pencegahan diabetes . Artikel ini meringkaskan prosiding simposium itu, yang merangkumi penyelidikan canggih ke dalam pelbagai aspek biologi pulau kecil, kepelbagaian fenotip diabetes, dan keadaan semasa serta prospek perubatan ketepatan dalam diabetes.

Klik di sini untuk mengetahui apakah itu Cistanche

pengenalan

Sudah 100 tahun sejak penemuan insulin—tanpa mempersoalkan salah satu pencapaian perubatan yang paling berkesan pada abad ke-20. Sebelum Frederick G. Banting dan rakan-rakannya membuat penemuan penting ini, diabetes membawa maut, meragut nyawa orang yang menghidapinya dalam tempoh beberapa bulan hingga beberapa tahun. Walau bagaimanapun, pengasingan dan pengekstrakan insulin, dan pengkomersilan seterusnya, mengubah diabetes kepada keadaan kronik yang boleh diurus seperti hari ini, lebih-lebih lagi apabila kemajuan terapeutik, teknologi dan penyelidikan klinikal dalam diabetes terus meningkatkan pengurusan diabetes.

Malah, walaupun penemuan insulin mengubah landskap diabetes selama-lamanya, seseorang boleh berhujah dengan munasabah bahawa era moden pengurusan diabetes hanya benar-benar bermula pada suku akhir abad yang lalu. Sebagai contoh, siapa yang dapat membayangkan pada tahun 1976— lebih daripada 50 tahun selepas kemunculan insulin—bahawa ujian hemoglobin terglikasi (HbA1c), yang pertama kali dilakukan pada masa itu ke atas lima pesakit yang dirawat di hospital dengan diabetes (1), akan menjadi ujian standard emas. untuk menilai diabetes, menentukan petunjuk terapeutik, dan juga mendiagnosis diabetes? Laporan awal yang menerangkan ujian HbA1c menyatakan bahawa "kepekatan hemoglobin A1c nampaknya mencerminkan purata kepekatan gula dalam darah yang terbaik sepanjang minggu hingga bulan sebelumnya" dan bahawa "pemantauan berkala paras hemoglobin A1c menyediakan cara yang berguna untuk mendokumenkan tahap kawalan glukosa. metabolisme dalam pesakit diabetes" (1). Sejak penerbitan artikel penting itu, kemajuan translasi dari segi aplikasi klinikal pengukuran HbA1c dan hasil penambahbaikan dalam pengurusan perubatan diabetes telah mengagumkan dan telah berlaku pada kadar yang lebih cepat.

Begitu banyak yang telah berlaku sehingga sukar untuk mempercayai bahawa hanya pada tahun 1993—kurang daripada 30 tahun yang lalu—apabila keputusan Kawalan Diabetes dan Percubaan Komplikasi diterbitkan (2) dan dunia memahami sepenuhnya kedua-dua kepentingan penting untuk mencapai hampir- kawalan glisemik normal dan nilai besar ujian HbA1c dalam memantau usaha itu. Kurang daripada 20 tahun yang lalu, pada tahun 2002, kami mengetahui daripada kajian penyelidikan Program Pencegahan Diabetes (3) bahawa permulaan diabetes jenis 2 boleh ditangguhkan atau dielakkan melalui pengubahsuaian gaya hidup atau farmakoterapi. Dan, kurang daripada 3 tahun yang lalu, satu lagi kajian penting telah diterbitkan, yang ini melaporkan bahawa kursus teplizumab antibodi anti-CD3 boleh melambatkan perkembangan diabetes jenis 1 klinikal dalam individu berisiko tinggi (4). Ini semua adalah pencapaian penyelidikan utama yang mengubah lagi perjalanan pengurusan diabetes.

Herba Cistanche

Penemuan penting lain juga berlaku berturut-turut. Kelas ubat baharu—khususnya perencat kotransporter 2 natrium–glukosa dan agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon—telah datang ke pasaran, menawarkan faedah kardiovaskular dan renoprotektif melebihi kesan glisemiknya seperti yang dinilai oleh HbA1c (5). Terdapat juga kemajuan besar dalam pembedahan bariatrik, dan Piawaian Penjagaan Perubatan dalam Diabetes Persatuan Diabetes Amerika (ADA) kini merangkumi panduan mengenai peranannya dalam rawatan pesakit yang sesuai dengan diabetes jenis 2 (6). Teknologi juga telah menyumbang secara signifikan kepada pengurusan diabetes yang lebih baik, dengan kemajuan mengagumkan yang dibuat dalam pemantauan glukosa berterusan (7) dan kemunculan sistem penghantaran insulin gelung tertutup hibrid yang tersedia secara komersial (8). Terdapat juga pengembangan dalam pangkalan pengetahuan yang menyokong penjagaan, pendidikan dan sokongan diabetes, menekankan bahawa tidak ada diet "satu saiz-sesuai-semua" untuk individu yang menghidap diabetes (9), menyedari bahawa pesakit harus berada di pusat kitaran membuat keputusan klinikal untuk pengurusan diabetes (10), dan menekankan keperluan untuk mengurangkan ketidaksamaan dalam pengagihan penentu sosial kesihatan dan penyediaan penjagaan perubatan (11).

Kesemua perkembangan ini telah memaklumkan strategi yang disyorkan pada masa ini untuk menguruskan diabetes, seperti yang ditunjukkan dalam garis panduan daripada pelbagai organisasi profesional, termasuk Piawaian Penjagaan Perubatan ADA dalam Diabetes. Secara kolektif, kemajuan ini telah membawa kita kepada pendekatan rawatan yang lebih individu hari ini. Dengan menggunakan diabetes jenis 2 sebagai contoh, kami kini digalakkan untuk mendasarkan pemilihan terapi farmakologi berdasarkan kehadiran atau ketiadaan komorbiditi seperti penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan penyakit buah pinggang kronik yang bebas daripada HbA1c pesakit—perubahan berdasarkan bukti penyelidikan klinikal setakat ini . Di samping itu, pembekal juga digalakkan untuk mengambil kira kepentingan relatif status berat badan setiap pesakit, risiko hipoglikemia, dan kekangan kewangan (12).

Walau bagaimanapun, pengesyoran yang lebih individu ini, walaupun tidak ternilai, secara amnya tidak dianggap sebagai "perubatan ketepatan," yang boleh ditakrifkan sebagai "pendekatan baru untuk pencegahan dan rawatan penyakit yang mengambil kira variasi orang dalam gen, persekitaran dan gaya hidup" ( 13). Pada asasnya, perubatan ketepatan ialah proses mengaplikasikan sains biologi untuk memadankan terapi yang paling sesuai kepada orang yang paling sesuai pada masa yang paling sesuai. Apabila kita memasuki abad kedua penjagaan diabetes sejak penemuan insulin, ubat ketepatan benar-benar mewakili sempadan seterusnya untuk diabetes, dan pada tahun-tahun akan datang, penyelidikan diabetes akan semakin tertumpu untuk meneruskan pendekatan ini.

Cistanche tubulosa

Pada tahun 2013, Franks et al. (14) melaporkan bahawa masa depan penyelidikan tentang cara terbaik untuk menstratifkan ubat diabetes akan memerlukan pemahaman penuh tentang interaksi semua unsur nongenetik yang mungkin terdedah kepada orang (pemakanan, aktiviti fizikal, tidur, tekanan, dll.) dengan kuantiti yang boleh diukur. unsur fisiom kita (cth, genom, proteom, dan metabolom). Hanya dengan cara ini terapi ketepatan akan menjadi sebahagian rutin pengurusan perubatan untuk semua orang yang menghidap diabetes, kerana ia kini hanya untuk mereka yang mempunyai bentuk penyakit monogenik yang jarang berlaku yang mana faktor fisiognomik telah dijelaskan dengan lebih lengkap.

Untuk meraikan penyempurnaan abad pertama inovasi diabetes dan menyambut era baharu di mana perubatan ketepatan pasti akan berkembang, Institut Pemakanan, Metabolisme dan Diabetes (CIHRINMD) Institut Penyelidikan Kesihatan Kanada (CIHRINMD) dan Institut Kesihatan Nasional AS. Institut Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Buah Pinggang (NIH-NIDDK) baru-baru ini mengadakan simposium bersama. Bertajuk "Heterogeniti Diabetes: Sel b, Fenotip dan Perubatan Ketepatan," kerjasama pertama antara institut penyelidikan diabetes utama Kanada dan AS mengumpulkan penyelidik dari kedua-dua negara dan seterusnya secara maya untuk membincangkan cabaran dan peluang dalam usaha mereka. untuk lebih memahami kepelbagaian diabetes dan dengan itu mendapatkan pandangan yang boleh mencatatkan hala tuju baharu dalam rawatan dan pencegahan.

Artikel ini meringkaskan prosiding simposium itu.

Kapsul Cistanche dan pil Cistanche

Kesimpulan

Semasa kami mengakhiri sambutan ulang tahun ke-100 penemuan insulin, kami berterima kasih atas banyak kemajuan teknologi, terapeutik dan penyelidikan terkini yang telah menyumbang kepada peningkatan kualiti hidup bagi penghidap diabetes dan meningkatkan peluang mereka untuk hidup bebas daripada kemusnahan. komplikasi. Kami kini tahu bahawa kami boleh mencegah kedua-dua diabetes jenis 1 dan jenis 2, dan kami berada pada saat yang menarik dengan terapi penggantian sel. Inovasi diabetes abad pertama telah meletakkan kami sebagai komuniti saintifik untuk memulakan era baharu di mana perubatan ketepatan akan berkembang. Sama pentingnya dengan penemuan insulin untuk pengurusan diabetes 100 tahun yang lalu, begitu juga dengan perubatan ketepatan, kerana ia membawa kita kepada pencapaian penting pada abad yang akan datang.

Simposium ini menguatkan kepercayaan kami pada masa depan di mana janji perubatan peribadi akan direalisasikan sepenuhnya. Perbincangan sepanjang simposium ini menekankan bahawa langkah seterusnya akan memerlukan klasifikasi diagnostik diabetes yang lebih tepat, pengenalpastian subtipe yang lebih terperinci, dan penjelasan yang lebih tentang heterogeniti corak rawatan. Walau bagaimanapun, peserta simposium juga menyedari dengan jelas bahawa, tanpa mengira kemajuan teknologi, keutamaan pesakit individu masih perlu dipertimbangkan, dan pesakit harus dan akan kekal di pusat penjagaan diabetes. Pepatah biasa bahawa "perubatan adalah seni, bukan sains" sangat relevan dengan perubatan ketepatan, kerana kejayaan dan kegunaan utama pendekatan ini akan bergantung pada pemahaman kedua-dua pembekal dan penerimaan dan interaksi pesakit. Kami percaya bahawa pembangunan lanjut dan pengembangan perubatan ketepatan adalah sempadan baharu bagi inovasi diabetes abad akan datang ini.

rujukan

1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Korelasi peraturan glukosa dan hemoglobin A1c dalam diabetes mellitus. N Engl J Med 1976;295:417–420

2. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al.; Kumpulan Penyelidikan Percubaan Kawalan Diabetes dan Komplikasi. Kesan rawatan intensif diabetes terhadap perkembangan dan perkembangan komplikasi jangka panjang dalam diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin. N Engl J Med 1993;329:977–986

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Kumpulan Penyelidikan Program Pencegahan Diabetes. Pengurangan dalam kejadian diabetes jenis 2 dengan campur tangan gaya hidup atau metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al.; Kumpulan Kajian TrialNet Diabetes Jenis 1. Antibodi anti-CD3, teplizumab, dalam saudara yang berisiko untuk diabetes jenis 1 [pembetulan yang diterbitkan muncul dalam N Engl J Med 2020;382:586]. N Engl J Med 2019;381:603–613

5. Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A, et al. Hasil kardiovaskular dan buah pinggang dengan perencat SGLT-2 berbanding agonis reseptor GLP-1 pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik: semakan sistematik dan meta-analisis rangkaian. Cardiovasc Diabetol 2021;20:14

6. Persatuan Diabetes Amerika. 8. Pengurusan obesiti untuk rawatan diabetes jenis 2: Standard Penjagaan Perubatan dalam Diabetes—2021. Penjagaan Diabetes 2021;44(Bekalan 1):S100–S110

7. Rodbard D. Pemantauan glukosa berterusan: kajian semula kajian terbaru yang menunjukkan hasil glisemik yang lebih baik. Diabetes Technol Ther 2017;19(Bekalan 3): S25–S37

8. Dovc K, Battelino T. Sistem penyampaian insulin gelung tertutup pada kanak-kanak dan remaja dengan diabetes jenis 1. Expert Opin Drug Deliv 2020; 17:157–166

9. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Terapi pemakanan untuk orang dewasa yang menghidap diabetes atau pradiabetes: laporan konsensus. Penjagaan Diabetes 2019;42:731–754

10. Persatuan Diabetes Amerika. 4. Penilaian perubatan komprehensif dan penilaian komorbiditi: Standard Penjagaan Perubatan dalam Diabetes—2021. Penjagaan Diabetes 2021;44(Bekalan 1):S40–S52

11. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Penentu sosial kesihatan dan diabetes: kajian saintifik. Penjagaan Diabetes 2020;44:258–279

12. Persatuan Diabetes Amerika. 9. Pendekatan farmakologi untuk rawatan glisemik: Piawaian Penjagaan Perubatan dalam Diabetes—2021. Penjagaan Diabetes 2021;44(Bekalan 1):S111–S124

13. Perpustakaan Perubatan Negara. Apakah ubat ketepatan? Diakses pada 23 Julai 2021. Tersedia daripada https://ghr.nlm.nih.gov/primer/ precisionmedicine/definition

14. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Interaksi persekitaran gen dan rawatan gen dalam diabetes jenis 2: kemajuan, perangkap dan prospek. Penjagaan Diabetes 2013;36:1413–1421

15. Noguchi GM, Huising MO. Mengintegrasikan input yang membentuk pelepasan hormon pulau kecil pankreas. Nat Metab 2019;1:1189–1201

16. Huising MO. Peraturan paracrine rembesan insulin. Diabetologia 2020;63:2057–2063

17. van der Meulen T, Donaldson CJ, C aceres E, et al. Urocortin3 mengantara kawalan maklum balas negatif yang bergantung kepada somatostatin terhadap rembesan insulin. Nat Med 2015;21:769–776

18. Blum B, Hrvatin S, Schuetz C, Bonal C, Rezania A, Melton DA. Kematangan sel beta berfungsi ditandai dengan peningkatan ambang glukosa dan oleh ekspresi urocortin 3. Nat Biotechnol 2012;30:261–264

19. Croze ML, Flisher MF, Guillaume A, et al. Isyarat perencatan reseptor asid lemak bebas 4 dalam sel delta mengawal rembesan hormon pulau kecil dalam tikus. Mol Metab 2021;45:101166

20. Benninger RKP, Hodson DJ. Pemahaman baru tentang heterogeniti sel b dan fungsi pulau kecil in situ. Diabetes 2018;67:537–547

21. Ahli Parlimen Dybala, Hara M. Heterogeniti pulau pankreas manusia. Diabetes 2019;68: 1230–1239

22. Johnston NR, Mitchell RK, Haythorne E, et al. Hab sel beta menentukan tindak balas pulau kecil pankreas kepada glukosa. Metab Sel 2016;24:389–401

23. van der Meulen T, Mawla AM, DiGruccio MR, et al. Sel beta dara kekal sepanjang hayat di ceruk neogenik dalam pulau kecil pankreas. Metab Sel 2017;25:911–926.e6

24. Westacott MJ, Ludin NWF, Benninger RKP. Subpopulasi sel b tersusun secara ruang mengawal dinamik elektrik merentasi pulau Langerhans. Biophys J 2017;113:1093–1108

25. Kravets V, Dwelet JM, Schleicher WE, et al. Seni bina fungsional pulau kecil pankreas: sel responder pertama memacu tindak balas fasa pertama [Ca21]. bioRxiv. 24 Disember 2020 [pracetak]. DOI: 10.1101/2020.12.22.424082v1

26. Tong X, Dai C, Walker JT, et al. Pengumpulan titisan lipid dalam pulau pankreas manusia bergantung kepada kedua-dua umur penderma dan kesihatan. Diabetes 2020;69:342–354

27. Brissova M, Shostak A, Fligner CL, et al. Pulau kecil manusia mempunyai saluran darah yang lebih sedikit daripada pulau kecil tikus dan ketumpatan struktur vaskular pulau kecil meningkat dalam diabetes jenis 2. J Histochem Cytochem 2015;63:637–645

28. Murakami T, Hitomi S, Ohtsuka A, Taguchi T, Fujita T. Sistem portal insulin-acinar pankreas pada manusia, tikus, dan beberapa mamalia lain: mengimbas mikroskop elektron bagi tuangan vaskular. Microsc Res Tech 1997;37:478–488

29. Almac¸a J, Weitz J, Rodriguez-Diaz R, Pereira E, Caicedo A. Pericyte pulau kecil pankreas mengawal diameter kapilari dan aliran darah tempatan. Metab Sel 2018;27:630–644.e4

30. Baskin DG. Perspektif sejarah tentang pengenalpastian jenis sel dalam pulau pankreas Langerhans dengan teknik pewarnaan dan histokimia. J Histochem Cytochem 2015;63: 543–558

31. Rickels MR, Norris AW, Hull RL. Kisah dua pankreas: patologi eksokrin dan disfungsi endokrin. Diabetologia 2020;63:2030–2039

32. Hull RL, Gibson RL, McNamara S, et al. Imunoreaktiviti islet interleukin-1b ialah ciri awal fibrosis kistik yang mungkin menyumbang kepada kegagalan sel B. Penjagaan Diabetes 2018;41:823–830

33. Bogdani M, Blackman SM, Ridaura C, Bellocq JP, Powers AC, Aguilar-Bryan L. Keabnormalan struktur dalam pulau kecil daripada kanak-kanak yang sangat muda dengan cystic fibrosis boleh menyumbang kepada diabetes yang berkaitan dengan cystic fibrosis. Sci Rep 2017;7:17231

34. Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G, et al. Diabetes berkaitan fibrosis kistik disebabkan oleh kehilangan dan keradangan pulau kecil. JCI Insight 2018;3:e98240

35. Moon JS, Menang KC. Disfungsi sel a pankreas dalam diabetes jenis 2: kanak-kanak tua di blok. Diabetes Metab J 2015;39:1–9

36. Camunas-Soler J, Dai XQ, Hang Y, et al. Patch-seq menghubungkan transkriptom sel tunggal kepada disfungsi pulau kecil manusia dalam diabetes. Metab Sel 2020;31:1017–1031.e4

37. Dai XQ, Camunas-Soler J, Briant LJB, et al. Kemerosotan heterogen fungsi sel a dalam diabetes jenis 2 dikaitkan dengan keadaan kematangan sel. bioRxiv. 8 April 2021 [pracetak]. DOI: 10.1101/ 2021.04.08.435504

38. Gorn L, Faradji RN, Messinger S, et al. Kesan pemindahan pulau kecil terhadap kawalan glisemik seperti yang dibuktikan oleh sistem pemantauan glukosa berterusan. J Diabetes Sci Technol 2008;2:221–228

39. Latres E, Finan DA, Greenstein JL, Kowalski A, Kieffer TJ. Menavigasi dua jalan ke normalisasi glukosa dalam diabetes: peranti penghantaran insulin automatik dan terapi sel. Metab Sel 2019;29:545–563

40. Naftanel MA, Harlan DM. Pemindahan pulau kecil pankreas. PLoS Med 2004;1:e58; kuiz e75

41. McCall M, Shapiro AMJ. Kemas kini mengenai pemindahan pulau kecil. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007823

42. Krentz NAJ, van Hoof D, Li Z, et al. Fosforilasi NEUROG3 menghubungkan pembezaan endokrin kepada kitaran sel dalam progenitor pankreas. Sel Dev 2017;41:129–142.e6

43. Krentz NAJ, Lee MYY, Xu EE, et al. Pemprofilan transkriptom sel tunggal tetikus dan progenitor pankreas yang diperolehi hESC. Laporan Sel Stem 2018;11:1551–1564

44. Balboa D, Barsly T, Lithovius V, et al. Kematangan fungsional, metabolik dan transkrip sel beta yang diperolehi oleh sel stem. bioRxiv. 1 April 2021 [pracetak]. DOI: 10.1101/ 2021.03.31.437748

45. Nair GG, Liu JS, Russ HA, et al. Menyusun semula pengelompokan sel endokrin dalam kultur menggalakkan kematangan sel b yang berasal dari sel stem manusia. Nat Cell Biol 2019;21:263–274

46. ​​Veres A, Faust AL, Bushnell HL, et al. Memetakan identiti selular semasa pembezaan sel b in vitro manusia. Alam 2019:569:368–373

47. Bonner-Weir S, Orci L. Perspektif baru mengenai mikrovaskulatur pulau Langerhans dalam tikus. Diabetes 1982;31:883–889

48. Reinert RB, Cai Q, Hong JY, et al. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular menyelaraskan pemuliharaan pulau kecil melalui perancah vaskular. Pembangunan 2014;141:1480–1491

49. Lin RZ, Moreno-Luna R, Li D, Jaminet SC, Greene AK, Melero-Martin JM. Sel pembentuk koloni endothelial manusia berfungsi sebagai mediator trofik untuk pengukiran sel stem mesenchymal melalui isyarat paracrine. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 10137–10142

50. Lin RZ, Lee CN, Moreno-Luna R, et al. Hos neutrofil bukan keradangan menjadi pengantara penggabungan rangkaian vaskular bioengineered. Nat Biomed Eng 2017;1:0081

51. Wang K, Lin RZ, Hong X, et al. Pembezaan teguh sel stem pluripotent manusia ke dalam sel endothelial melalui modulasi temporal ETV2 dengan mRNA yang diubah suai. Sci Adv 2020;6: eaba7606

52. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E, et al. Organoid seperti pulau kecil manusia yang mengelak imun memperbaiki diabetes. Alam Semula Jadi 2020;586:606–611

53. Pedraza E, Brady AC, Fraker CA, et al. Perancah PDMS tiga dimensi makroporous untuk pemindahan pulau kecil ekstrahepatik. Pemindahan Sel 2013;22:1123–1135

54. Tomei AA, Manzoli V, Fraker CA, et al. Reka bentuk peranti dan pengoptimuman bahan salutan konformal untuk pulau kecil Langerhans. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:10514–10519

55. Koronel MM, Geusz R, Stabler CL. Mengurangkan tekanan hipoksik pada pulau pankreas melalui biomaterial penjanaan oksigen in situ. Biobahan 2017;129:139–151

56. Stabler CL, Li Y, Stewart JM, Keselowski BG. Kejuruteraan biomaterial imunomodulator untuk diabetes jenis 1. Nat Rev Mater 2019;4:429–450

57. Moya ML, Hsu YH, Lee AP, Hughes CCW, George SC. Rangkaian kapilari manusia yang diserap secara in vitro. Tisu Eng Bahagian C Kaedah 2013;19: 730–737

58. Oram RA, Sims EK, Evans-Molina C. Sel beta dalam diabetes jenis 1: jisim dan fungsi; tidur atau mati? Diabetologia 2019;62:567–577

59. Tersey SA, Nishiki Y, Templin AT, et al. Tekanan retikulum endoplasma sel b islet mendahului permulaan diabetes jenis 1 dalam model tetikus diabetes bukan obes. Diabetes 2012;61:818–827

60. Marhfour I, Lopez XM, Lefkaditis D, et al. Ungkapan penanda tekanan retikulum endoplasma di pulau kecil pesakit diabetes jenis 1. Diabetologia 2012;55:2417–2420

61. Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Penghapusan sasaran sel beta senescent menghalang diabetes jenis 1. Metab Sel 2019;29:1045–1060.e10

62. Herold KC, Gitelman S, Greenbaum C, et al.; Rangkaian Toleransi Imun Kumpulan Kajian ITN007AI. Rawatan pesakit diabetes jenis 1 yang baru bermula dengan satu kursus anti-CD3 mAb Teplizumab mengekalkan pengeluaran insulin sehingga 5 tahun. Clin Immunol 2009;132:166–173

63. Jawatankuasa Penulisan bagi Kumpulan Kajian Insulin Oral TrialNet Diabetes Jenis 1; Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ. Kesan insulin oral terhadap pencegahan diabetes dalam saudara pesakit diabetes jenis 1: percubaan klinikal rawak. JAMA 2017;318: 1891–1902

64. Linsley PS, Greenbaum CJ, Nepom GT. Mendedahkan laluan kepada terapi yang diperibadikan dalam diabetes jenis 1. Diabetes 2021;70:831–841

65. Evans-Molina C, Sims EK, DiMeglio LA, et al.; Kumpulan Kajian TrialNet Diabetes Jenis 1. b Disfungsi sel wujud lebih daripada 5 tahun sebelum diagnosis diabetes jenis 1. JCI Insight 2018;3:e120877

66. Sims EK, Bahnson HT, Nyalwidhe J, et al.; Kumpulan Kajian Baki C-peptida Pertukaran T1D. Rembesan proinsulin adalah ciri berterusan diabetes jenis 1. Penjagaan Diabetes 2019;42:258–264

67. Rodriguez-Calvo T, Chen YC, Verchere CB, et al. Pemprosesan dan rembesan prohormon sel b yang diubah dalam diabetes jenis 1. Diabetes 2021;70: 1038–1050

68. Sims EK, Chaudhry Z, Watkins R, et al. Peningkatan dalam nisbah proinsulin-ke-Cpeptida serum puasa mendahului permulaan diabetes jenis 1. Penjagaan Diabetes 2016;39:1519–1526

69. Krishnan P, Syed F, Jiyun Kang N, Mirmira RG, Evans-Molina C. Pemprofilan RNA daripada eksosom terbitan pulau kecil manusia dalam model diabetes jenis 1. Int J Mol Sci 2019;20:5903

70. Engin F, Yermalovich A, Nguyen T, et al. Pemulihan tindak balas protein yang tidak dilipat dalam sel b pankreas melindungi tikus daripada diabetes jenis 1 [pembetulan yang diterbitkan muncul dalam Sci Transl Med 2013; 5: 214e11]. Sci Transl Med 2013;5:211ra156

71. Lee H, Lee YS, Harenda Q, et al. Penyahbezaan sel beta yang disebabkan oleh pemadaman IRE1a menghalang diabetes jenis 1. Metab Sel 2020;31: 822–836.e5

72. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB Jr, et al. Percepatan penuaan sel b menentukan diabetes dan senolisis meningkatkan hasil penyakit. Metab Sel 2019;30:129–142.e4

73. Brawerman G, Thompson PJ. Terapi sel beta untuk mencegah diabetes jenis 1: dari bangku ke tepi katil. Biomolekul 2020;10:1681

74. Chen J, Hui ST, Couto FM, et al. Kekurangan protein berinteraksi Thioredoxin mendorong isyarat Akt/Bcl-xL dan jisim sel beta pankreas serta melindungi daripada diabetes. FASEB J 2008; 22:3581–3594

75. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Mencegah kehilangan sel b dan diabetes dengan penyekat saluran kalsium. Diabetes 2012;61:848–856

76. Ovalle F, Grimes T, Xu G, et al. Verapamil dan fungsi sel beta pada orang dewasa dengan diabetes jenis 1 baru-baru ini. Nat Med 2018;24:1108–1112

77. Thielen LA, Chen J, Jing G, et al. Pengenalpastian molekul kecil anti-diabetes, tersedia secara lisan yang mengawal ekspresi TXNIP dan tindakan glukagon. Metab Sel 2020;32: 353–365.e8

78. McCarthy MI. Melukis gambar baharu ubat yang diperibadikan untuk diabetes. Diabetologia 2017;60:793–799

79. Wasserfall C, Nead K, Mathews C, Atkinson MA. Hipotesis ambang: menyelesaikan persamaan asuhan vs alam semula jadi dalam diabetes jenis 1. Diabetologia 2011;54:2232–2236

80. Leete P, Oram RA, McDonald TJ, et al.; Pasukan kajian TIGI. Kajian insulin dan proinsulin dalam pankreas dan serum menyokong kewujudan endotip neuropatologi diabetes jenis 1 yang dikaitkan dengan usia semasa diagnosis. Diabetologia 2020;63:1258–1267

81. Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C, et al. Risiko perkembangan diabetes jenis 1 sangat berubah-ubah pada individu yang mempunyai pelbagai autoantibodi selepas pemeriksaan. Diabetologia 2020;63:588–596

82. Leete P, Willcox A, Krogvold L, et al. Profil insulitis berbeza menentukan tahap kemusnahan sel b dan umur pada permulaan diabetes jenis 1. Diabetes 2016;65:1362–1369

83. Redondo MJ, Steck AK, Sosenko J, et al.; Kumpulan Kajian TrialNet Diabetes Jenis 1. Faktor transkripsi 7-seperti polimorfisme gen 2 (TCF7L2) dan perkembangan daripada positif autoantibodi tunggal kepada berbilang dalam individu yang berisiko untuk diabetes jenis 1. Penjagaan Diabetes 2018;41:2480–2486

84. Ferrara-Cook C, Geyer SM, Evans-Molina C, et al.; Kumpulan Kajian TrialNet Diabetes Jenis 1. BMI yang berlebihan mempercepatkan autoimun pulau kecil pada kanak-kanak dan remaja yang lebih tua. Penjagaan Diabetes 2020;43:580–587

85. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion kepada pelbagai autoantibodi pulau kecil dan risiko perkembangan diabetes pada kanak-kanak. JAMA 2013;309:2473–2479

86. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA, et al. Rintangan insulin pada remaja dengan diabetes jenis 1 dan hubungannya dengan fungsi kardiovaskular. J Clin Endokrinol Metab 2010;95: 513–521

87. Nadeau KJ, Zeitler PS, Bauer TA, et al. Rintangan insulin pada remaja dengan diabetes jenis 2 dikaitkan dengan kapasiti senaman terjejas. J Clin Endokrinol Metab 2009;94:3687–3695

88. Kumpulan Belajar HARI INI. Peningkatan pesat dalam hipertensi dan nefropati pada remaja dengan diabetes jenis 2: percubaan klinikal HARI INI. Penjagaan Diabetes 2013;36:1735–1741

89. Konsortium RISE. Perbezaan metabolik antara belia dan orang dewasa dengan toleransi glukosa terjejas atau diabetes jenis 2 yang baru didiagnosis: I. pemerhatian menggunakan pengapit hiperglisemik. Penjagaan Diabetes 2018;41:1696–1706

90. Konsortium RISE. Perbezaan metabolik antara belia dan dewasa dengan toleransi glukosa terjejas atau diabetes jenis 2 yang baru didiagnosis: II. Pemerhatian menggunakan ujian toleransi glukosa oral. Penjagaan Diabetes 2018;41:1707–1716

91. Kumpulan Belajar HARI INI. Percubaan klinikal untuk mengekalkan kawalan glisemik pada remaja dengan diabetes jenis 2. N Engl J Med 2012;366:2247–2256

92. Bjornstad P, Hughan K, Kelsey MM, et al. Kesan pembedahan berbanding terapi perubatan ke atas penyakit buah pinggang diabetes lebih 5 tahun dalam remaja obes yang teruk dengan diabetes jenis 2. Penjagaan Diabetes 2020;43:187–195

93. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Kelaziman diabetes mellitus sekunder kepada penyakit pankreas (jenis 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338–342

94. Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA, et al. Insiden, demografi dan ciri klinikal diabetes pankreas eksokrin (jenis 3c): kajian kohort retrospektif. Penjagaan Diabetes 2017;40:1486–1493

95. Pendharkar SA, Mathew J, Petrov MS. Prevalens diabetes khusus umur dan jantina yang dikaitkan dengan penyakit pankreas eksokrin: Kajian berasaskan populasi. Gali Hati Dis 2017;49:540–544

96. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, et al.; Peserta Persidangan Cadangan PancreasFest. Pengesanan, penilaian dan rawatan diabetes mellitus dalam pankreatitis kronik: cadangan daripada PancreasFest 2012. Pancreatology 2013;13:336–342

97. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J, et al. Ciri-ciri pesakit dan penyakit yang dikaitkan dengan kehadiran diabetes mellitus pada orang dewasa dengan pankreatitis kronik di Amerika Syarikat. Am J Gastroenterol 2017;112:1457–1465

98. Cho J, Scragg R, Petrov MS. Diabetes postpancreatitis memberikan risiko yang lebih tinggi untuk kanser pankreas berbanding diabetes jenis 2: hasil daripada pendaftaran kanser seluruh negara. Penjagaan Diabetes 2020;43: 2106–2112

99. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Kelaziman diabetes yang didiagnosis pada orang dewasa mengikut jenis diabetes: Amerika Syarikat, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:359–361

100. Persatuan Diabetes Amerika. 2. Klasifikasi dan diagnosis diabetes: Standard Penjagaan Perubatan dalam Diabetes—2021. Penjagaan Diabetes 2021;44(Bekalan 1):S15–S33

101. Riddle MC, Philipson LH, Rich SS, et al. Diabetes monogenik: daripada cerapan genetik kepada ketepatan berasaskan populasi sekiranya berlaku. Refleksi daripada Forum Pakar Editor Penjagaan Diabetes. Penjagaan Diabetes 2020;43:3117–3128

102. Udler MS. Diabetes jenis 2: pelbagai gen, pelbagai penyakit. Rep Curr Diab 2019;19:55

103. Lango Allen H, Johansson S, Ellard S, et al. Varian risiko poligenik untuk kerentanan diabetes jenis 2 mengubah suai umur semasa diagnosis dalam diabetes HNF1A monogenik. Diabetes 2010;59: 266–271

104. Udler MS, McCarthy MI, Florez JC, Mahajan A. Skor risiko genetik untuk diagnosis diabetes dan ubat ketepatan. Endokr Rev 2019;40: 1500–1520

105. Goodrich JK, Penyanyi-Berk M, Anak R, et al.; Konsortia AMP-T2D-GENES. Penentu penetrasi dan ekspresitiviti berubah dalam keadaan metabolik monogenik merentas 77,184 exomes. Nat Commun 2021;12:3505

106. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M, et al. Lokus genetik diabetes jenis 2 yang dimaklumkan oleh persatuan multitrait menunjukkan mekanisme dan subtipe penyakit: analisis pengelompokan lembut. PLoS Med 2018;15:e1002654

107. Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Buah Pinggang. Kajian RADIANT bertujuan untuk memberi penerangan tentang bentuk diabetes yang luar biasa. Diakses pada 30 Jun 2021. Tersedia daripada https://www.niddk.nih.gov/health-information/professional/diabetes-discoveries-practice/radiant-study-aims-to-shine-light-on-unusual-forms of- kencing manis

108. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Pengurusan hiperglikemia dalam diabetes jenis 2, 2018: laporan konsensus oleh Persatuan Diabetes Amerika (ADA) dan Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes (EASD). Penjagaan Diabetes 2018;41:2669–2701

109. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. Kemas kini 2019 kepada pengurusan hiperglikemia dalam diabetes jenis 2, 2018: laporan konsensus oleh Persatuan Diabetes Amerika (ADA) dan Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes (EASD). Penjagaan Diabetes 2020;43:487–493

110. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN, et al.; Konsortium MASTERMIND. Seks dan BMI mengubah faedah dan risiko sulfonylurea dan thiazolidinediones dalam diabetes jenis 2: rangka kerja untuk menilai stratifikasi menggunakan data percubaan klinikal dan individu rutin. Penjagaan Diabetes 2018;41: 1844–1853

111. Dennis JM, Shields BM, Hill AV, et al.; Konsortium MASTERMIND. Perubatan ketepatan dalam diabetes jenis 2: penanda klinikal rintangan insulin dikaitkan dengan tindak balas glisemik jangka pendek dan panjang yang diubah kepada terapi perencat DPP-4. Penjagaan Diabetes 2018;41:705–712

112. Dennis JM. Perubatan ketepatan dalam diabetes jenis 2: menggunakan model ramalan individu untuk mengoptimumkan pemilihan rawatan. Diabetes 2020;69:2075–2085

113. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Pembedahan metabolik berbanding terapi perubatan konvensional pada pesakit diabetes jenis 2: 10-susulan tahun bagi percubaan terkawal rawak label terbuka, pusat tunggal. Lancet 2021;397: 293–304

114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al.; Penyiasat STAMPEDE. Pembedahan bariatrik berbanding terapi perubatan intensif untuk diabetes: 5-hasil tahun. N Engl J Med 2017;376:641–651

115. Aminian A. Gastrectomy lengan: prosedur pembedahan metabolik pilihan? Trend Endokrinol Metab 2018;29:531–534

116. Jackness C, Karmally W, Febres G, et al. Diet yang sangat rendah kalori meniru kesan awal pintasan gastrik Roux-en-Y pada sensitiviti insulin dan fungsi sel B dalam pesakit diabetes jenis 2. Diabetes 2013;62:3027–3032

117. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J, et al. Kesan diet berbanding pintasan gastrik pada fungsi metabolik dalam diabetes. N Engl J Med 2020;383: 721–732

118. Hofsø D, Fatima F, Borgeras H, et al. Pintasan gastrik berbanding gastrectomy lengan pada pesakit diabetes jenis 2 (Oseberg): percubaan terkawal rawak pusat tunggal, buta tiga kali ganda. Lancet Diabetes Endokrinol 2019;7:912–924

119. Aminian A, Vidal J, Salminen P, et al. Diabetes berulang lewat selepas pembedahan bariatric: tidak jarang, tetapi bukan kegagalan. Penjagaan Diabetes 2020; 43:534–540

120. Still CD, Wood GC, Benotti P, et al. Ramalan praoperasi pengampunan diabetes jenis 2 selepas pembedahan pintasan gastrik Roux-en-Y: kajian kohort retrospektif. Lancet Diabetes Endokrinol 2014;2:38–45

121. Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Liu Y, et al. Skor DiaRem lanjutan mempertingkatkan ramalan pengampunan diabetes 1-tahun pasca-Roux-en-Y pintasan gastrik. Diabetologia 2017;60: 1892–1902

122. Plaeke P, Beunis A, Ruppert M, De Man JG, De Winter BY, Hubens G. Kajian, perbandingan prestasi dan pengesahan model yang meramalkan remisi diabetes jenis 2 selepas pembedahan bariatrik dalam populasi Eropah Barat. Obes Surg 2021;31:1549–1560

123. Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, et al. Pemprofilan omik peribadi mendedahkan fenotip molekul dan perubatan dinamik. Sel 2012; 148:1293–1307

124. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, et al. Multi-omik membujur dinamik hos-mikrob dalam pradiabetes. Alam 2019;569:663–671

125. Piening BD, Zhou W, Contrepois K, et al. Profil omik peribadi integratif semasa tempoh penambahan dan penurunan berat badan. Sistem Sel 2018;6: 157–170.e8

126. Ahadi S, Zhou W, Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, et al. Penanda dan genotip penuaan peribadi didedahkan oleh pemprofilan membujur dalam. Nat Med 2020;26:83–90

127. Li X, Dunn J, Salins D, et al. Kesihatan digital: menjejak fisiom dan aktiviti menggunakan biosensor boleh pakai mendedahkan maklumat berkaitan kesihatan yang berguna. PLoS Biol 2017;15:e2001402

128. Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, Contrepois K, Moneghetti KJ, et al. Pendekatan data besar membujur untuk kesihatan ketepatan. Nat Med 2019; 25:792–804

129. Dewan H, Perelman D, Breschi A, et al. Glukotip mendedahkan corak baru disregulasi glukosa. PLoS Biol 2018;16:e2005143

130. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Perbezaan etnik dalam kejadian prediabetes di kalangan pendatang ke Kanada: kajian kohort berasaskan populasi. BMC Med 2019;17:100

131. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Variasi etnik dalam penukaran prediabetes kepada diabetes di kalangan populasi pendatang berbanding penduduk kelahiran Kanada: kajian kohort berasaskan populasi. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e000907

132. Chiu M, Austin PC, Manuel DG, Shah BR, Tu JV. Mendapatkan titik potong BMI khusus etnik untuk menilai risiko diabetes. Penjagaan Diabetes 2011;34: 1741–1748

133. Weisman A, Tu K, Yong J, et al. Pengesahan algoritma diabetes jenis 1 menggunakan rekod perubatan elektronik dan data penjagaan kesihatan pentadbiran untuk mengkaji insiden populasi dan kelaziman diabetes jenis 1 di Ontario, Kanada. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e001224

134. Haffner SM, Lehto S, R€onnemaa T, Py€or€al€a K, Laakso M. Kematian akibat penyakit jantung koronari dalam subjek dengan diabetes jenis 2 dan subjek bukan diabetes dengan dan tanpa infarksi miokardium sebelumnya. N Engl J Med 1998;339:229–234

135. Gerai GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Hubungan antara umur dan penyakit kardiovaskular pada lelaki dan wanita dengan diabetes berbanding dengan orang bukan diabetes: kajian kohort retrospektif berasaskan populasi. Lancet 2006;368:29–36

136. Rawshani A, Sattar N, Franz en S, et al. Kematian yang berlebihan dan penyakit kardiovaskular pada orang dewasa muda dengan diabetes jenis 1 kira-kira umur pada permulaan: kajian kohort berasaskan daftar di seluruh negara. Lancet 2018;392:477–486 137. Ravaut M, Sadeghi H, Leung KK, et al. Meramalkan hasil buruk akibat komplikasi diabetes dengan pembelajaran mesin menggunakan data kesihatan pentadbiran. NPJ Digit Med 2021;4:24

138. Booth GL, Creatore MI, Moineddin R, et al. Kejiranan yang tidak boleh dilalui, kemiskinan, dan risiko diabetes di kalangan pendatang baru ke Kanada berbanding dengan penduduk jangka panjang. Penjagaan Diabetes 2013;36:302–308

139. Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R, et al. Persatuan kebolehjalan kaki kejiranan dengan perubahan berat badan berlebihan, obesiti dan diabetes. JAMA 2016;315:2211–2220

140. Gerai GL, Luo J, Park AL, Feig DS, Moineddin R, Ray JG. Pengaruh suhu persekitaran terhadap risiko diabetes semasa hamil. CMAJ 2017;189:E682–E689

141. Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Perubatan ketepatan dalam diabetes: laporan konsensus daripada Persatuan Diabetes Amerika (ADA) dan Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes (EASD). Penjagaan Diabetes 2020;43:1617– 1635

142. Whitcomb DC. Primer untuk ubat ketepatan untuk gangguan kronik yang kompleks. Clin Transl Gastroenterol 2019;10:e00067

143. Kodama K, Zhao Z, Toda K, et al. Kajian persatuan genom berasaskan ekspresi mengaitkan protein pengikat vitamin D dengan autoantigenisiti dalam diabetes jenis 1. Diabetes 2016;65:1341–1349

144. Kodama K, Horikoshi M, Toda K, et al. Kajian persatuan genom berasaskan ekspresi mengaitkan reseptor CD44 dalam tisu adiposa dengan diabetes jenis 2. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:7049–7054

145. Peterson TA, Fontil V, Koliwad SK, Patel A, Butte AJ. Mengukur variasi dalam penggunaan rawatan untuk diabetes jenis 2 merentas lima sistem kesihatan Universiti California yang utama. Penjagaan Diabetes 2021;44:908–914

146. Rajkomar A, Oren E, Chen K, et al. Pembelajaran mendalam berskala dan tepat dengan rekod kesihatan elektronik. NPJ Digit Med 2018;1:18

147. Florez JC. Perubatan ketepatan dalam diabetes: adakah masanya? Penjagaan Diabetes 2016;39:1085–1088

148. Ahlqvist E, Storm P, K€ar€aj€am€aki A, et al. Subkumpulan novel diabetes permulaan dewasa dan kaitannya dengan hasil: analisis kluster didorong data bagi enam pembolehubah. Lancet Diabetes Endokrinol 2018;6:361–369

William T. Cefalu,1 Dana K. Andersen,2 Guillermo Arreaza-Rub ın,1 Christopher L. Pin,3 Sheryl Sato,1 C. Bruce Verchere,4–6 Minna Woo,7–9 dan Norman D. Rosenblum,10 –12 bagi pihak jawatankuasa perancangan simposium, moderator, dan penceramah

1 Bahagian Diabetes, Endokrinologi dan Penyakit Metabolik, Institut Diabetes Kebangsaan dan Penyakit Pencernaan dan Buah Pinggang, Institut Kesihatan Kebangsaan, Bethesda, MD

2 Bahagian Penyakit Pencernaan dan Pemakanan, Institut Diabetes Kebangsaan dan Penyakit Pencernaan dan Buah Pinggang, Institut Kesihatan Kebangsaan, Bethesda, MD

3 Jabatan Fisiologi dan Farmakologi, Pediatrik dan Onkologi, Universiti Western Ontario, dan Bahagian Genetik dan Pembangunan, Institut Penyelidikan Kesihatan Kanak-kanak, Institut Penyelidikan Kesihatan Lawson, London, Ontario, Kanada

4 Jabatan Pembedahan dan Patologi dan Perubatan Makmal, Universiti British Columbia, Vancouver, British Columbia, Kanada

5 BC Children's Hospital, Vancouver, British Columbia, Kanada

6 UBC Centre for Molecular Medicine and Therapeutics, Vancouver, British Columbia, Kanada

7 Jabatan Perubatan dan Imunologi, Universiti Toronto, Toronto, Ontario, Kanada

8 Bahagian Endokrinologi dan Metabolisme, Rangkaian Kesihatan Universiti dan Sistem Kesihatan Sinai, Toronto, Ontario, Kanada

9 Institut Penyelidikan Hospital Besar Toronto, Toronto, Ontario, Kanada