Mengukur Peranan Dan Kesan Interaksi Dadah Serta Penggunaan Semula dalam Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 1

ABSTRAK

Penyakit neurodegeneratif (ND) adalah asal yang luas dan dicirikan oleh kehilangan progresif neuron secara beransur-ansur di kawasan otak.

Otak adalah organ ajaib yang bukan sahaja mengawal pemikiran, kesedaran, dan tindakan kita tetapi juga mempunyai ingatan yang menakjubkan. Fungsi utama otak berasal dari aktiviti neuron, yang merupakan unit asas otak. Setiap neuron mempunyai banyak sinaps dan badan sel, membentuk rangkaian kompleks di dalam otak. Neuron ini berkait rapat dengan ingatan kerana ingatan kita adalah proses menyimpan, memproses, dan mendapatkan semula maklumat dalam rangkaian saraf.

Neuron terutamanya dibahagikan kepada tiga bahagian: badan sel, dendrit, dan akson. Dendrit ialah cabang neuron yang menerima isyarat daripada neuron lain, dan akson ialah batang konduktif neuron yang menghantar maklumat kepada neuron lain. Neuron di kawasan otak bergabung menjadi litar saraf khusus yang memproses dan menyimpan pelbagai jenis maklumat.

Di dalam otak, aktiviti neuron menghasilkan isyarat elektrik yang boleh diukur dan direkodkan dalam apa yang kita panggil electroencephalogram (EEG). EEG boleh menunjukkan bagaimana neuron di kawasan yang berbeza menjana isyarat yang diselaraskan daripada tindak balas mereka. Isyarat ini berkaitan dengan pelbagai aktiviti saraf, termasuk persepsi, pemikiran, dan ingatan.

Di dalam otak, kawasan yang berbeza mempunyai fungsi dan ciri yang berbeza. Sebagai contoh, hippocampus adalah kawasan penting otak yang dikaitkan dengan ingatan jangka panjang. Dalam hippocampus, neuron boleh membentuk litar saraf baru untuk menyimpan dan mendapatkan maklumat baharu. Kawasan lain, seperti lobus hadapan dan oksipital, dikaitkan dengan tugas seperti memori kerja dan navigasi spatial.

Memori adalah salah satu fungsi otak yang paling menarik. Kekuatan ingatan bergantung kepada aktiviti neuron di kawasan otak. Aktiviti neuron ini boleh dipertingkatkan sebahagian besarnya melalui senaman. Sebagai contoh, mempelajari pengetahuan dan kemahiran baharu boleh menggalakkan pembentukan litar saraf baharu dalam otak, dengan itu meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif. Di samping itu, bersenam, mendapat tidur yang cukup, dan makan makanan yang sihat juga boleh membantu meningkatkan daya ingatan.

Ringkasnya, terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara neuron di kawasan otak dan ingatan. Neuron adalah unit asas dalam otak, dan neuron yang berbeza membentuk litar saraf yang berbeza untuk mencapai pelbagai fungsi yang kompleks. Oleh itu, kita harus menghargai otak kita dan bersenam serta menggalakkan fungsinya melalui pelbagai kaedah yang sesuai untuk meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif. Mari kita gunakan otak kita bersama-sama dengan tenaga! Ia dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

ND boleh dikelaskan mengikut simptom klinikal yang ada (cth. Kemerosotan kognitif, hiperkinetik dan gangguan pergerakan hipokinetik) atau oleh protein patologi yang dimendapkan (cth, Amyloid, tau, Alpha-synuclein, TDP-43).

Penyakit Alzheimer didahului oleh Parkinson adalah bentuk ND yang paling lazim di seluruh dunia. Pelbagai faktor seperti penuaan, mutasi genetik, faktor persekitaran, mikrobiota usus, penghalang darah-otak komplikasi mikrovaskular, dll. boleh meningkatkan kecenderungan terhadap ND. Mutasi genetik adalah penyumbang utama kepada peningkatan kerentanan terhadap ND, konsep satu penyakit-satu gen sudah lapuk dan kini berbilang gen dianggap terlibat dalam menyebabkan satu penyakit tertentu.

Selain itu, penglibatan mekanisme pelbagai patologi seperti tekanan oksidatif, keradangan saraf, disfungsi mitokondria, dll. menyumbang kepada kerumitan dan menjadikannya sukar untuk dirawat oleh ligan sasaran mono tradisional.

Dalam aspek ini, pendekatan ubat Poli-farmakologi yang menyasarkan berbilang laluan patologi pada masa yang sama menyediakan cara terbaik untuk merawat penyakit CNS rangkaian kompleks tersebut.

Dalam ulasan ini, kami telah memberikan gambaran keseluruhan ND dan asal-usul patologinya, bersama-sama dengan penerangan ringkas tentang pelbagai gen yang dikaitkan dengan pelbagai penyakit seperti Alzheimer, Parkinson, Multiple sclerosis (MS), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Huntington dan perincian menyeluruh tentang Pendekatan polifarmakologi (MTDLs dan kombinasi dos tetap) bersama-sama merit mereka terhadap ubat sasaran tunggal tradisional disediakan. Kajian semula ini juga memberikan pandangan tentang strategi penggunaan semula semasa bersama-sama dengan pertimbangan kawal selianya.

1. Pengenalan

Neuron adalah salah satu jenis sel yang paling istimewa yang terdapat dalam tubuh manusia. Peranan fisiologi mereka, serta struktur selular mereka yang terdiri daripada akson dan dendrit, adalah sangat unik berbanding dengan sel lain dalam tubuh manusia.

Mereka hadir di seluruh badan tetapi kebanyakannya berkumpul untuk membentuk rangkaian kompleks berjuta-juta sinaps dan badan sel di dalam otak. Otak manusia walaupun hanya bersaiz kecil dan beratnya dalam lingkungan 1300–1400 g menggunakan banyak tenaga dan oksigen berbanding sistem organ lain (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Otak kita menyumbang hampir 20% daripada penggunaan tenaga semasa rehat (Gallagher et al., 1998). Sebahagian besar tenaga ini dibelanjakan oleh neuron untuk mengekalkan fungsi pada sinaps seperti pelepasan neurotransmitter, kitar semula vesikel, pengambilan semula neurotransmitter, dan mengekalkan, dan memulihkan potensi membran (Wattset al., 2018).

Selain itu, neuron yang sihat tidak menyimpan glukosa dalam bentuk glikogen dan oleh itu bergantung sepenuhnya kepada aliran darah serebrum untuk keperluan glukosa (Rai et al., 2018). Disebabkan oleh keperluan tenaga yang begitu tinggi, walaupun sedikit disfungsi mitokondria secara drastik meningkatkan tekanan oksidatif dan menjadikannya terdedah kepada kerosakan.

Walaupun beberapa kawasan dalam otak lebih terdedah kepada degenerasi neuron berbanding yang lain, sebab di sebalik ini masih tidak jelas. Juga, disebabkan kekurangan kapasiti regeneratif, kerosakan adalah kekal.

Pencemaran alam sekitar merupakan salah satu faktor risiko utama dalam pembangunan ND (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Memandangkan gaya hidup moden semasa dan peningkatan pencemaran alam sekitar, kes ND hanya akan meningkat tidak lama lagi. Pada masa ini, penyakit Alzheimer (AD) adalah ND yang paling biasa diikuti oleh penyakit Parkinson (PD).

Walaupun penyakit sedemikian telah wujud selama beberapa dekad, farmakoterapi yang tepat masih tidak tersedia.

Akibatnya, dalam senario semasa, inovasi baru dalam bidang polifarmakologi kelihatan seperti sinar harapan dalam memerangi ND multi-mekanistik sedemikian. Selain daripada polifarmakologi, penggunaan semula ubat juga merupakan bidang yang baru muncul dalam pengurusan pelbagai jenis ND.

2. Jenis ND

Secara umumnya, ND boleh dikelaskan berdasarkan simptom klinikal yang diperhatikan atau protein patologi yang ada (Kovacs, 2017; Dugger danDickson, 2017).

2.1. Klasifikasi berdasarkan gejala klinikal

Kawasan/kawasan tumpuan di mana kerosakan neuron berlaku menentukan gejala klinikal yang berkaitan dengan penyakit ini.

2.1.1. Penyakit kognitif

Penyakit yang menyebabkan kemerosotan kognitif yang ketara diklasifikasikan di bawah kumpulan ini. Contoh- AD dan demensia Frontotemporal (FTD). Kemerosotan kognitif yang diperhatikan dalam AD adalah disebabkan oleh lokasi neuroanatomi khusus lesi/kematian neuron seperti Hippocampus, Entorhinalcomplex, dan kawasan kortikal yang berkaitan manakala dalam degenerasi neuron FTD terutamanya diperhatikan di lobus hadapan dan temporal.

Kemajuan dalam sistem pengimejan neuro dan pembangunan teknik segmentasi automatik telah memberi penerangan tentang butiran global dan subbidang Hippocampus. Meta-analisis kajian MRI menunjukkan bahawa secara purata 23-24% pengurangan volum hippocampal dua hala diperhatikan dalam pesakit AD berbanding kawalan penuaan biasa (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Satu kajian yang dijalankan pada tahun 2015, menunjukkan bahawa sistem metrik yang menggabungkan volum hippocampal (HV) dan atrofirat hippocampal boleh memberi pemahaman yang lebih baik tentang perkembangan penyakit daripada kecacatan kognitif ringan (MCI) kepada AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Gangguan pergerakan hipokinetik

Gangguan sedemikian ditandakan dengan gejala seperti kesukaran dalam pergerakan, bradykinesia, dan ketegaran. Contoh paling klasik ialah PD. Kehilangan neuron dopaminergik dalam Substantia Nigra mewujudkan kekurangan dopamin dalam laluan nigrostriatal yang membawa kepada gejala motor hipokinetik yang diperhatikan. Gejala klinikal yang dikaitkan dengan PD boleh dilihat pada bila-bila masa, apabila degenerasi neuron dalam Substantia Nigra mencapai 30-70% daripada jumlah populasinya (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Gangguan pergerakan hiperkinetik

Gangguan hiperkinetik ditunjukkan oleh pergerakan bukan kehendak yang berlaku secara spontan atau ditindih pada pergerakan sukarela. Contoh- Penyakit Huntington (HD). Ini ialah cara pengelasan tradisional yang ringkas, dalam senario semasa ND mungkin merangkumi ketiga-tiga jenis ciri klinikal.

2.2. Klasifikasi berdasarkan protein patologi yang ada

Hampir semua ND dicirikan oleh pengagregatan protein yang tidak normal. Agregat protein tidak larut ini memendap di pelbagai lokasi anatomi dan dianggap sebagai salah satu daripada banyak sebab yang membawa kepada kematian neuron. Amyloid beta, Tau, TDP-43, alpha-synuclein dan Huntingtin ialah protein patologi utama yang terlibat.

2.2.1. Pengelasan berasaskan amiloid

Keadaan neurodegeneratif di bawah kategori ini dicirikan terutamanya oleh pemendapan protein Amyloid. Menurut teori hipotesis Amyloid, A ialah pemendapan protein patologi utama dalam plak nyanyuk yang terdapat dalam AD (Dugger dan Dickson, 2017). A dihasilkan oleh pembelahan transmembraneprotein yang tidak betul yang dipanggil "protein prekursor Amyloid" (APP).

APP mempunyai fungsi fisiologi yang pelbagai dalam tubuh manusia antaranya termasuk perkembangan saraf, Homeostasis, dan pengangkutan intraneuronal lipid seperti kolesterol (Muller dan Zheng, 2012). Pemprosesan APPoccurs melalui 2 laluan (Kojro dan Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Laluan bukan amyloidogenik.

Dalam laluan ini, protein prekursor amiloid dibelah oleh -secretase diikuti oleh -secretase untuk menghasilkan peptida3 (p3) dan APP . Ini adalah laluan perlindungan kerana APP-alfa yang dikeluarkan mempunyai aktiviti neuroprotektif dan neurotropik. Laluan ini menghalang pembentukan beta Amyloid.

2.2.1.2. Laluan amyloidogenik. Di sini, APP pada mulanya dibelah oleh -secretase diikuti oleh -secretase yang menghasilkan pengeluaran serpihan A 42 dan A 40. A 40 adalah larut bebas dan dengan itu menentang pengagregatan manakala serpihan A 42 adalah sangat tidak larut dan cenderung untuk beragregat menjadi oligomer. Oligomer sedemikian apabila terkumpul dalam penghantaran neurotransmisi synapseshamper dan seterusnya menyebabkan neurodegenerasi.

Pemprosesan A (1–42) protein APP dalam AD boleh dikaitkan dengan mutasi genetik dalam APP, PSEN1, PSEN2, dan APOE. Butiran mengenai mutasi genetik akan dibincangkan lebih awal dalam kajian semula.

2.2.2. Klasifikasi berasaskan Tau

Tau ialah protein penstabil mikrotubulus yang terdapat dalam akson neuron. Agregat protein tau yang tidak normal ditunjukkan dalam pelbagai penyakit seperti AD, demensia frontal-temporal, dan PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Sebelum ini, dalam AD, pengagregatan protein tau dianggap sekunder kepada pemendapan A. Walau bagaimanapun, kesusasteraan terkini yang berkaitan dengan AD menunjukkan bahawa patologi Tau menyerupai lebih dekat dengan degenerasi neuron yang dikaitkan dengan kawasan seperti Hippocampus dan korteks Entorhinal berbanding dengan plak A.

Secara ringkasnya, boleh disimpulkan bahawa perspektif purba yang menunjukkan A sebagai satu-satunya protein patologi dalam AD tidak lagi sah dan kedua-dua A dan Tau bertanggungjawab terhadap patofisiologi AD yang kompleks (Musiek dan Holtzman, 2015).

Di dalam sel, Tau mempunyai fungsi fisiologi yang penting seperti mengekalkan struktur mikrotubul dan mengawal pengangkutan akson. Untuk melaksanakan fungsi sedemikian, fosforilasi tau optimum adalah penting.

Walau bagaimanapun, dalam pelbagai hiperfosforilasi ND tau diamati. Dalam pemendapan AD A dianggap memburukkan lagi fosforilasi tau dan proses patologi hilirannya. Hiperfosforilasi sedemikian melemahkan interaksi microtubule-tau dan membawa kepada agregat protein sitotoksik intraneuronal dalam bentuk kusut Neurofibrillary (NFT).

2.2.3. Alpha-sinuklein

-Synuclein ialah konstituen utama badan Lewy (Stefanis,2012). ND yang dikelaskan di bawah jenis ini menunjukkan pemendapan ciri agregat protein dalam bentuk badan Lewy. -synuclein dianggap sebagai patologi protein utama dalam PD tetapi, peranannya dalam pembentukan plak nyanyuk dalam AD juga didokumenkan dengan baik.

Analisis mikroskopik otak yang dikaitkan dengan PD dan atrofi sistem berbilang (MSA) menunjukkan kemasukan badan Lewy dalam neuron dan oligodendrocytes masing-masing (Dickson, 2012). Badan Lewy sedemikian adalah neurotoksik dan menyumbang kepada kemerosotan saraf kemudian yang dikaitkan dengan PD melalui pelbagai mekanisme seperti tekanan oksidatif dan tindak balas protein terungkap (UPR).

Pengawalseliaan glukosa, modulasi calmodulin, dan pengawalan pemerdagangan vesikel adalah beberapa peranan utama yang dilakukan oleh -synuclein (Emamzadeh, 2016). Mutasi genetik (penduaan, tiga kali ganda, dan mutasi titik) dalam gen SNCA mengakibatkan pembentukan patologi tersalah lipat -synuclein dan PD.

2.2.4. TDP-43

ALS ialah penyakit utama yang dikaitkan dengan kemasukan neuron patologi protein TDP-43. TARDBP ialah pengekodan gen untuk TDP-43. Mutasi amissense dalam gen TARDBP dianggap bertanggungjawab terhadap pengumpulan sitoplasma patologi TDP-43.

Dalam keadaan biasa, TDP-43 disetempatkan dalam nukleus dan mengikat kepada ss-DNA, ss-RNA dan protein serta dianggap mengawal keplastikan neuron (Prasad et al.,2019). TDP-43 juga dianggap mempunyai peranan patologi utama dalam demensia lobar depanotemporal.

2.2.5. Urutan ulangan trinukleotida (Huntingtin/Ataxin)

Dalam penyakit sedemikian, terdapat pengembangan abnormal gen dengan atrinukleotida. Pengembangan trinukleotida yang paling biasa ialah CAG. Pengembangan CAG yang tidak normal diperhatikan dalam HD, Spinal, Bulbar MuscularAtrophy, dan Spino-Cerebellar Ataxias.

Ulangan ini menyebabkan transkripsi protein panjang menyimpang yang mempunyai saluran poli-glutamin. Protein tersebut kehilangan fungsi sel normalnya dan sebaliknya membentuk agregat protein sitotoksik yang akhirnya membawa kepada kemerosotan saraf (Paulson, 2018). Gambaran keseluruhan sistem pengelasan ditunjukkan dalam Rajah 1.

3. Asal patologi multifaktorial

3.1. Penuaan

Penuaan adalah faktor risiko utama yang dikaitkan dengan ND. Adalah dipercayai bahawa interaksi antara penuaan, kecenderungan genetik dan faktor persekitaran menentukan jenis degenerasi neuro yang mungkin berlaku (Wyss--Coray, 2016). Bentuk ND sporadis yang paling biasa seperti Parkinson dan Alzheimer bermula lewat dan biasanya mula menunjukkan gejala sekitar 65 tahun.

Penuaan telah dianggap menyumbang kepada kemerosotan saraf melalui pelbagai mekanisme seperti ketidakstabilan genetik, Mekanisme pembaikan DNA terjejas, Keradangan saraf kronik gred rendah, Peningkatan tekanan Retikulum Endoplasma, kerosakan mikrovaskular, penurunan enzim antioksidan, dan penurunan autophagy.

Ketidakstabilan genetik (GI) merujuk kepada mutasi, ketidakseimbangan asas, dan pecahan untaian yang diperhatikan dalam DNA. Peristiwa sedemikian biasanya dibaiki oleh laluan pembaikan DNA. Walau bagaimanapun, pada individu yang berumur, kerosakan sedemikian mungkin kekal disebabkan oleh mekanisme pembaikan DNA yang terjejas. Ini membawa kepada rangkaian kejadian yang mengakibatkan peningkatan tekanan oksidatif, disfungsi mitokondria, dan penuaan sel yang secara kumulatif membawa kepada kemerosotan saraf. (Hou et al., 2019).Kajian autopsi otak tua tanpa komplikasi neurologi terdahulu juga menunjukkan kehadiran agregat protein seperti Amyloid ,Lewy bodies dan TDP-43.

Walau bagaimanapun, protein sedemikian terdapat dalam kepekatan yang tidak patologi (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Agregat protein tersalah lipat tersebut dibersihkan oleh proses yang dipanggil Autophagy. Autophagy boleh ditakrifkan sebagai proses di mana protein tersalah lipat dan serpihan selular lain tertakluk kepada degradasi lisosom melalui pembentukan autofagosom.

Kemerosotan dalam mikro-autophagy dengan usia boleh mengakibatkan pembentukan protein tersalah lipat sedemikian yang seterusnya boleh menggalakkan keradangan neuro gred rendah kronik, dan neurodegenerasi seterusnya (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Kemerosotan dalam proses berkaitan autophagy boleh dikaitkan dengan hiperaktivasi laluan mTOR dan ketidakstabilan protein LAMP2A yang terdapat pada membran lisosom. Selain itu, peningkatan beban protein terkumpul dalam otak tua membawa kepada pengaktifan tindak balas protein terungkap (UPR).

Dalam keadaan homeostatik biasa, UPR cenderung untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan mengaktifkan proses autophagy, mengurangkan terjemahan protein, dan mengawal pengawalseliaan yang berkaitan dengan endoplasmicreticulum. Walau bagaimanapun, pengaktifan UPR yang berterusan pada individu yang berumur mungkin menyebabkan pengaktifan peristiwa pro-apoptosis yang membawa kepada kematian sel dan degenerasi neuro (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com