Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Klik di sini untuk mendapatkan maklumat tentang Bahagian I (Pengenalan, bahan dan kaedah) artikel ini.

Faktor transkripsi mitokondria sasaran epitelium buah pinggang Kekurangan A mengakibatkan pengurangan mitokondria progresif yang dikaitkan dengan penyakit sista yang teruk--Bahagian II

Ken Ishii^1,2,11et al.

PERBINCANGAN

Di sini kami mewujudkan fungsi kritikal untuk faktor transkripsi mt TFAM dalam homeostasis tisu buah pinggang. Kami menunjukkan bahawa penyahaktifan TFAM dalam ENAM tetapi tidak dalam sel progenitor HOXB7 mengakibatkan perkembangan penyakit sista selepas bersalin yang teruk, yang dikaitkan dengan kekurangan mt dan peralihan metabolik dari OXPHOS ke arah glikolisis. Tambahan pula, penurunan tahap TFAM selular dan disfungsi mt adalah ciri ciri murine dan PKD manusia.(penyakit buah pinggang polikistik), mencadangkan bahawa pengurangan dalam aktiviti TFAM boleh menyumbang kepada dan/atau memodulasi perkembangan penyakit sista buah pinggang.

Pesakit dengan sindrom penyakit mt terdedah kepada perkembanganbuah pinggangpatologi.Penyakit buah pinggangdalam tetapan ini selalunya nyata sebagai disfungsi tubular dan/atau penyakit tubulointerstitial, manakala pembentukan sista buah pinggang jarang berlaku.12,19 22 Walaupun mutasi dalam gen yang dikawal TFAM, seperti MT-CO1, 23 telah dikenal pasti pada pesakit dengan penyakit tubulointerstitial, mutasi dalam TFAM sendiri tidak dilaporkan pada pesakit kronikpenyakit buah pinggang. Namun begitu, perkembangan penyakit buah pinggang kronik baru-baru ini dikaitkan dengan penurunan aktiviti TFAM, yang mengakibatkan pengaktifan laluan fibrotik dan keradangan akibat tekanan mt.14,24 Berbeza dengan Enam2-Tfam^-/-mutan, tikus dengan penyahaktifan Tfam yang dimediasi Ksp-Cre mengembangkan fibrosis dan keradangan buah pinggang14 tetapi bukan penyakit sista. Perbezaan fenotip antara 2 model berkemungkinan mencerminkan jenis sel buah pinggang yang disasarkan serta keadaan pembezaan sel yang mengekspresikan Cre. Ksp-Cre mengantara penggabungan semula dalam nefron distal dengan aktiviti Cre yang menonjol dalam anggota menaik tebal medula segmen Henle dan CD terbitan tunas ureter,25 manakala Enam2-eGFP/Cre dinyatakan dalam mesenkim topi dan tidak menyasarkan ureterik segmen nefron terbitan tunas.16 Selaras dengan penemuan ini ialah peningkatan dalam pemendapan matriks ekstraselular dan ketiadaan penyakit sista dalam 15-Hoxb berusia sebulan7-Tfam /mutants; Hoxb7-Cre menyasarkan segmen nefron yang berasal dari tunas ureter (Tambahan Rajah S5).26 Tambahan pula, selaras dengan tanggapan pergantungan peringkat perkembangan dan jenis sel ialah pemerhatian bahawa penyahaktifan Tfam menggunakan Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) tidak menghasilkan fenotip buah pinggang perkembangan atau dewasa,27 manakala Enam2-Tfam^-/- tikus mengalami albuminuria yang ketara.

Acteoside dalamCistancheadalah baik untukpenyakit buah pinggang polikistik

Kecacatan dalam pembezaan nefron tidak dijangka sepenuhnya dalam Enam2-Tfam^-/- tikus kerana pembezaan selular telah dikaitkan dengan peningkatan pergantungan pada OXPHOS untuk penjanaan ATP, manakala sel pluripoten tidak dibezakan lebih suka glikolisis berbanding OXPHOS untuk memenuhi permintaan tenaga.28 Sejauh manakah kehilangan progresif aktiviti OXPHOS per se menyumbang kepada sisogenesis dalam Enam{{1} }Tfam^-/-mutan memerlukan siasatan lanjut. Kajian terbaru menunjukkan bahawa mutasi dalam PKD(penyakit buah pinggang polikistik)1, yang bertanggungjawab untuk w85 peratus kes ADPKD,29 dikaitkan dengan fluks glikolitik yang dipertingkatkan.30 Walau bagaimanapun, kepentingan patofisiologi dan terapeutik penemuan ini tidak sepenuhnya jelas kerana kesan kekurangan glukosa pada percambahan sista dan perkembangan PKD adalah kontroversi. 31,32.

Walaupun kami tidak mencadangkan bahawa disfungsi TFAM mewakili peristiwa utama dalam pembangunan PKD(penyakit buah pinggang polikistik), kajian kami menimbulkan kemungkinan bahawa disfungsi TFAM mungkin mempunyai peranan penyumbang dalam patogenesis dan/atau perkembangannya. Kami menunjukkan bahawa tahap protein TFAM dikurangkan dalam sel epitelium lapisan sista daripada tisu murine dan PKD manusia dan mendapati bahawa Enam2-Tfam^-/- tisu berkongsi ciri molekul dengan PKD(penyakit buah pinggang polikistik)tisu yang dikaitkan dengan sisogenesis. Fungsi silia yang tidak normal telah terlibat dalam patogenesis penyakit sista buah pinggang.29,33,34 Walaupun ketiadaan silia telah dilaporkan untuk beberapa PKD(penyakit buah pinggang polikistik)model haiwan,35,36 silia terbentuk dalam Pkd1^-/-sel epitelium37 dan turut dikesan dalam sista buah pinggang daripada Enam2-Tfam^-/- tikus (Tambahan Rajah S3). Beberapa laluan isyarat yang dikaitkan dengan cystogenesis terlibat dalam isyarat berkaitan silia. Ini termasuk isyarat kinase protein teraktif mitogen/isyarat kinase dikawal isyarat ekstraselular dan laluan terkawal b-catenin.33 Kedua-dua tahap p-ERK dan b-catenin dinaikkan dalam Enam2-Tfam^-/- buah pinggang, menunjukkan bahawa laluan ini telah diaktifkan. Penemuan ini konsisten dengan pemerhatian yang dibuat dalam sel ADPKD manusia dan dalam beberapa PKD murine(penyakit buah pinggang polikistik)model.38–43.

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1a (PGC-1a), pengawal selia transkrip huluan TFAM dan pemacu mt biogenesis, telah dikurangkan dalam talian sel yang diasingkan daripada pesakit dengan ADPKD dan akan, sebagai tambahan kepada TFAM itu sendiri, mewakili sasaran terapeutik yang berpotensi untuk PKD(penyakit buah pinggang polikistik). Pengurangan dalam PGC-1suatu ungkapan telah dicadangkan untuk menggalakkan percambahan sista disebabkan peningkatan pengeluaran mt superoksida dalam PKD(penyakit buah pinggang polikistik)1-sel rosak.44 Walaupun kami tidak mengukur pengeluaran mt ROS dalam model kami, penyahaktifan TFAM khusus tisu dalam jenis sel lain dikaitkan dengan penurunan dan bukan peningkatan dalam pengeluaran mt ROS.9 Sebagai tambahan kepada PGC -1paksi a/TFAM, kajian baru-baru ini telah menyerlahkan peranan yang berpotensi untuk hipoksia dan laluan faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia dalam terapi penyakit mt.45,46 Sejauh manakah laluan berkaitan hipoksia boleh dieksploitasi secara terapeutik untuk rawatan penyakit yang dikaitkan dengan disfungsi mt, seperti PKD, memerlukan siasatan lanjut.

Ringkasnya, data kami menunjukkan bahawa faktor transkripsi mt TFAM diperlukan untuk pembezaan nefron normal dan kehilangan aktiviti TFAM dalam sel epitelium buah pinggang menghasilkan semula ciri molekul dan metabolik yang dikaitkan dengan PKD(penyakit buah pinggang polikistik). Penemuan kami memberikan rasional yang kukuh untuk penyiasatan lanjut mengenai peranan kesihatan dan fungsi mt dalam cystogenesis. Kami mencadangkan bahawa strategi terapeutik yang bertujuan untuk meningkatkan kesihatan mt mungkin bermanfaat untuk rawatan pesakit dengan PKD(penyakit buah pinggang polikistik).

Rajah 7|Ekspresi faktor transkripsi mitokondria A (TFAM) dalam sista buah pinggang daripada pesakit denganpenyakit buah pinggang polikistikdikurangkan. (a) Imej perwakilan bahagian tertanam parafin tetap formalin daripada buah pinggang manusia normal dan buah pinggang daripadapenyakit buah pinggang polikistik(PKD) pesakit dianalisis oleh imunohistokimia untuk ekspresi TFAM, oleh imunofluoresensi (IF) untuk ekspresi saluran 1 (VDAC) yang bergantung kepada voltan, dan oleh hibridisasi in situ pendarfluor RNA untuk cytochrome c oxidase 1 (MT-CO1) yang dikodkan secara mitokondria dan ekspresi mRNA subunit 6 (MT-ATP6) membran sintase ATP yang dikodkan secara mitokondria. Anak panah mengenal pasti sel epitelium lapisan sista, tanda nombor menggambarkan lumina sista, dan asterisk menggambarkan glomeruli. Bar =100 mm untuk imej pembesaran rendah dan 10 mm untuk imej pembesaran tinggi. (b) Perwakilan 3-imej mikroskopik pencahayaan berstruktur dimensi bagi PKD manusia (penyakit buah pinggang polikistik)bahagian buah pinggang dianalisis dengan IF untuk ekspresi VDAC. 4', 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) telah digunakan untuk pewarnaan nuklear (pendarfluor biru). Garis putus-putus menandakan tubulus, dan tanda nombor menggambarkan lumina tiub atau sista. Isipadu mitokondria (mt) dikira menggunakan perisian Imaris (n=5). Bar=4 mm. Data diwakili sebagai min tambah -SEM dan dianalisis menggunakan ujian-t Pelajar. *P < 0.05.="" untuk="" mengoptimumkan="" paparan="" imej="" ini,="" sila="" lihat="" versi="" dalam="" talian="" artikel="" ini="" di="">

Cistancheadalah baik untukpenyakit buah pinggang polikistik

KAEDAH

Penjanaan alel Tfam bersyarat telah diterangkan di tempat lain.9 Penerangan terperinci mengenai garis tetikus dan kaedah eksperimen boleh didapati di bahagian Kaedah dan Bahan Tambahan. Set data RNAseq dikongsi di geo@ncbi.nlm.hih.gov(nombor penyertaan GSE147189).

Analisis statistik

Data dilaporkan sebagai min SEM. Analisis statistik telah dilakukan dengan perisian Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) menggunakan ujian-t Pelajar. Survival dianalisis menggunakan kaedah Kaplan-Meier, dan kumpulan dibandingkan dengan ujian peringkat log. Nilai P kurang daripada 0.05 dianggap signifikan secara statistik.

Kelulusan belajar

Semua prosedur yang melibatkan tikus telah dilakukan mengikut garis panduan Institut Kesihatan Kebangsaan untuk penggunaan dan untuk penjagaan haiwan hidup dan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi Universiti Vanderbilt.

PENDEDAHAN

Semua pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

PENGHARGAAN

VHH disokong oleh pengerusi Krick-Brooks dalam Nefrologi di Universiti Vanderbilt, Institut Kesihatan Nasional memberikan R01-DK101791 dan R01-DK081646, dan Anugerah Merit Jabatan Hal Ehwal Veteran 1I01BX002348. Sokongan lanjut diberikan oleh Institut Kesihatan Nasional geran R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) dan R01-DK56942 (ABF); O'Brien dari Vanderbiltbuah pinggangPusat (P30-DK114809); Pusat Penyelidikan dan Latihan Diabetes Vanderbilt (P30-DK20593); teras Sumber Dikongsi Histologi Digital di Pusat Perubatan Universiti Vanderbilt (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); teras Sumber Dikongsi Patologi Terjemahan (P30-CA68485); Pusat Fenotaip Metabolik Vanderbilt Mouse (U24-DK059637); dan geran Instrumentasi Kongsi S10-OD023475. Maklumat tentang kerja yang dilakukan di makmal Haase boleh didapati di www.haaselab.org.

SUMBANGAN PENULIS

VHH menyusun projek itu. KI, HK, dan VHH mereka bentuk kajian penyelidikan, menganalisis dan mentafsir data, menulis manuskrip, dan membuat angka. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD dan CRB melakukan eksperimen dan memperoleh dan menganalisis data. MS, NSC, dan PVT menyediakan reagen tetikus dan tisu tetikus dan input konsep serta membantu dalam tafsiran data. ABF dan MEK menyediakan tisu manusia.

Cistancheadalah baik untukpenyakit buah pinggang polikistik

BAHAN TAMBAHAN

Fail Tambahan (PDF)

Rajah S1. Berkaitan dengan Rajah 1. Penyahaktifan Tfam Heterozigot dalam sel progenitor ENAM2 tidak dikaitkan denganpenyakit buah pinggang. Ditunjukkan ialah imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggang sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 bulan (masing-masing n =4 dan 3). Data diwakili sebagai min0.01. SEM dan dianalisis oleh 2-ujian-t Pelajar berekor; **P<>

Rajah S2. Dikaitkan dengan Rajah 1.Tfam^-/- sista buah pinggang berasal daripada sel dengan ekspresi Enam2-eGFP/Cre. Ditunjukkan ialah imej perwakilan bahagian buah pinggang tertanam formalin, parafin daripada Enam2-mT/mG;Tfam^-/-tikus dianalisis oleh imunofluoresensi (IF) dengan antibodi terhadap protein pendarfluor hijau yang dipertingkatkan (eGFP) dan protein pendarfluor merah tdTomato. Ungkapan eGFP menunjukkan Enam2- gabungan semula eGFP/Cre-mediated bagi alel Cre-reporter mT/mG. (A) IF analisis tdTomato dan/atau ekspresi eGFP dalambuah pinggangpada umur P7, P14, dan P29. Asterisk menggambarkan sista besar yang diperoleh daripada Enam2-eGFP/ sel-sel penyasar eGFP yang disasarkan (pendarfluor hijau); tanda nombor menggambarkan 2 sista kecil yang berasal daripada sel-sel yang tidak disasarkan, tdTomatoexpressing (pendarfluor merah). Anak panah merah menggambarkan sel eGFP-negatif (tiada penggabungan semula). Anak panah putih menggambarkan sel lapisan sista positif eGFP (menunjukkan penggabungan semula). Bar=100 mm. (B) Analisis ungkapan TFAM oleh IF dalam kawalan Cre dan Six2-Tfam^-/-mutan pada umur P7. Anak panah putih menggambarkan struktur tiub positif TFAM (pendarfluor merah). gl, glomerulus. Bar=25μm.

Rajah S3. Dikaitkan dengan Rajah 1.Tfam^-/- buah pinggangdicirikan oleh peningkatan aktiviti proliferatif. (A) Imej perwakilan bahagian buah pinggang daripada Cre littermate control dan Six2-Tfam^-/-tikus pada umur P14 dianalisis untuk ekspresi Ki67 oleh imunohistokimia (IHC). Anak panah merah menggambarkan Ki67-sel positif dalam kawalan danTfam^-/- buah pinggangs. Bar =100 mm. (B) Analisis imunoblot ERK, fosfo-ERK (p-ERK), dan ekspresi b-catenin secara keseluruhanbuah pingganghomogenat daripada kawalan Cre littermate dan Enam2- Tfam / tikus mutan pada umur P14. (C) Ungkapan caspase 3 yang dibelah dalam formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada kawalan sampah Cre dan Enam2-mT/mG;Tfam^-/- tikus pada umur P14 dianalisis oleh IHC. Titik merah diletakkan di atas sel caspase 3-positif yang dibelah untuk menggambarkan pengedaran tisu pada pembesaran kuasa rendah. Anak panah merah menggambarkan sel caspase 3-positif yang dibelah dalam imej pembesaran berkuasa tinggi. Bar =1 mm (atas) dan 100 mm (bawah). (D) Pelabelan axoneme cilial oleh immunofluorescence dengan pewarnaan a-tubulin anti-asetilasi. Ditunjukkan ialah imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada Cre littermate control dan Six2-Tfam^-/- tikus mutan pada umur P14. #, ##, ### menggambarkan sista kecil, sederhana dan bersaiz besar, masing-masing. Anak panah putih menggambarkan silia. Bar =100 mm (atas) dan 10 mm (bawah).

Rajah S4. Dikaitkan dengan Rajah 2. Penyahaktifan Tfam dalam keturunan ENAM2 menghalang kematangan nefron. Ditunjukkan ialah imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada Cre littermate control dan Six2-Tfam^-/- tikus mutan pada umur P{{{{10}}}}}, P7 dan P14 (n=4–6). Bahagian tersebut dianalisis secara histokimia lektin menggunakan lektin lotus tetragonolobus (LTL) dan lektin Dolichos biflorus agglutinin (DBA). Ekspresi protein Wilms tumor 1 (WT1) dianalisis oleh imunofluoresensi. Kawasan dengan tubul LTL dan DBA dikira dengan ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); bilangan glomeruli dikira secara manual. Anak panah putih menggambarkan nefron bertindak balas dengan LTL atau DBA, dan asterisk menggambarkan glomeruli. Bar ¼ 100 mm. Data diwakili sebagai min SEM dan dianalisis oleh 2-ujian-t Pelajar berekor. **P < 0.01.="" ***p=""><>

Cistancheadalah baik untukpenyakit buah pinggang polikistik

Rajah S5. Dikaitkan dengan Rajah 2. Penyahaktifan Tfam dalam sel progenitor HOXB7 tidak mengakibatkan perkembangan sista. (A) Ditunjukkan ialah imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada 3-Hoxb heterozigot berusia sebulan7-Tfamþ/ dan Hoxb7-Tfam^-/- tikus mutan. Bahagian telah diwarnai dengan Masson trichrome (MTrichrome) dan dianalisis oleh immunofluorescence (IF) untuk ekspresi tdTomato (TDT) dan cytochrome oxidase IV (COX IV). Tanda nombor menggambarkan tubul yang diluaskan dalam bahagian bernoda MTrichrome, dan asterisk menggambarkan saluran pengumpul yang diperolehi sel progenitor HOXB7 positif tdT. (B) Imej IF dan RNA pendarfluor in situ hibridisasi (RNA-FISH) bagi bahagian buah pinggang tertanam formalin, parafin daripada 3-Hoxb heterozigot berusia sebulan7-Tfam^-/-dan Hoxb7-Tfam^-/- tikus mutan. Bahagian dianalisis untuk ekspresi protein tdT dan AQP2 oleh RNA IF dan tdT dan ekspresi RNA sitokrom c oksidase subunit 1 (mt-Co1) yang dikodkan secara mitokondria oleh RNA-FISH. Asterisk menggambarkan TD mengekspresikan tubul (saluran pengumpul). Dalam Hoxb7-Tfam^-/- Tikus mutan tdT-menyatakan tubul tidak menyatakan AQP2 dan mt-Co1. Bar =100 mm. (C) Imej perwakilan bagibuah pinggangbahagian daripada 15-kawalan sebulan dan Hoxb7-Tfam^-/-tikus diwarnai dengan MTrichrome. Bar =100 mm. Panel kanan, nitrogen urea darah (BUN) daripada tikus kawalan Cre littermate dan Hoxb7-Tfam^-/- mutan (n=6 setiap satu). Data diwakili sebagai SEM min dan dianalisis menggunakan 2-ujian-t Pelajar berekor.

Rajah S6. Dikaitkan dengan Rajah 3. Kekurangan ekspresi penanda segmen nefron dalam sista daripada Enam2-Tfam^-/- buah pinggang. Imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada Enam2-mT/mG;Tfam^-/- tikus pada umur P14. Bahagian dianalisis oleh imunofluoresensi dengan antibodi khusus untuk protein pendarfluor hijau (eGFP), megalin, uromodulin, cotransporter natrium klorida (NCC) sensitif thiazide, dan aquaporin 2 (AQP2). Imej yang digabungkan ditunjukkan di sebelah kanan. Anak panah menunjukkan struktur tiub yang menyatakan penanda segmen nefron masing-masing. Bar=100μm.

Rajah S7. Dikaitkan dengan Rajah 4.Pasukan^-/- sel epitelium kekurangan MT-CO1. (A) Ditunjukkan ialah imej perwakilan formalin-fixed, parafin-embeddedbuah pinggangbahagian daripada Enam2-mT/ mG;Tfam^-/- tikus pada umur P7. Bahagian buah pinggang dianalisis oleh imunofluoresensi untuk ekspresi protein pendarfluor hijau yang dipertingkatkan (eGFP) dan subunit 1 (MT-CO1) cytochrome c oxidase yang dikodkan secara mitokondria. Ungkapan eGFP menunjukkan Enam2-penggabungan semula eGFP/ Cre-mediated bagi alel Cre-reporter mT/mG. Asterisk menggambarkan tubul eGFP-negatif (tiada penggabungan semula), yang menyatakan MT-CO1; tanda nombor menggambarkan tubul eGFP-positif (digabungkan semula), yang tidak menyatakan MT-CO1, menunjukkan kehilangan fungsi TFAM. Bar =100μm.

Rajah S8. Berkaitan dengan Rajah 5. Penyahaktifan Tfam dalam sel keturunan ENAM2 mengubah ekspresi gen metabolik. Analisis ekspresi RNA seluruh genom oleh RNAseq dilakukan dengan keseluruhan korteks renal diasingkan daripada Cre control littermate dan Six2-Tfam^-/- tikus mutan pada umur P7. Ditunjukkan ialah peta haba yang menggambarkan perubahan dalam corak ekspresi gen yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif, glikolisis, pengangkutan glukosa, metabolisme asid lemak dan kitaran asid trikarboksilik (n=4 setiap satu).

Rajah S9. Dikaitkan dengan Rajah 6. Ekspresi TFAM dikurangkan dalam sista buah pinggang Cyscpk/cpk. (A) Ditunjukkan ialah imej perwakilan bahagian buah pinggang tertanam formalin, parafin daripada Cys^cpk/cpktikus pada umur P18. Bahagian dianalisis oleh hibridisasi in situ pendarfluor RNA untuk subunit 1 (mt-Co1) yang dikodkan secara mitokondria cytochrome c oxidase dan ekspresi membran sintase ATP sintase 6 (mt-Atp6) yang dikodkan secara mitokondria, oleh immunofluorescence (IF) untuk saluran selektif anion bergantung kepada voltan. 1 (VDAC), dan oleh histokimia lektin dengan lotus tetragonolobus lectin (LTL). Anak panah putih menggambarkan sel epitelium lapisan sista, garis putus-putus menggariskan sel epitelium lapisan sista, dan tanda nombor menggambarkan lumina sista. Bar ¼ 100 mm (pembesaran kuasa rendah) dan 10 mm (pembesaran kuasa tinggi). (B) Mikroskopi pencahayaan berstruktur 3D (SIM 3D) jenis liar sejenis sampahbuah pinggangpada umur P18. Ditunjukkan adalah imej perwakilan bahagian buah pinggang yang diwarnai dengan LTL dan dianalisis oleh IF untuk subunit cytochrome c oxidase IV (COX IV) dan ekspresi VDAC. Bar ¼ 10 mm (imej pembesaran kuasa rendah) dan 2 mm (imej pembesaran kuasa tinggi). Asterisk menggambarkan nukleus sel interstisial.

Rajah S10. Berkaitan dengan Rajah 7. Ekspresi TFAM berkurangan dalam sista buah pinggang daripada pesakit denganpenyakit buah pinggang polikistik. Tahap ekspresi TFAM relatif dalam sista buah pinggang daripada 5 pesakit denganpenyakit buah pinggang polikistiktelah dinilai oleh imunohistokimia (n=5). Ditunjukkan ialah bahagian sista dengan ekspresi TFAM yang rendah atau tinggi dalam epitelium lapisan sista. Bilangan sista yang dikira setiap bahagian ditunjukkan dalam warna putih.

Cistancheproduk bagus untukpenyakit buah pinggang polikistik

Dipetik daripada: ' Faktor transkripsi mitokondria sasaran epitelium buah pinggang Kekurangan A mengakibatkan pengurangan mitokondria progresif yang dikaitkan dengan penyakit sista yang teruk ' oleh Ken Ishii1,2,11 et al.

---buah pinggangAntarabangsa (2021) 99, 657–670

RUJUKAN

1. AP Barat, Shadel GS. DNA mitokondria dalam tindak balas imun semula jadi dan patologi keradangan. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.

2. Candel NS. Evolusi mitokondria sebagai organel isyarat. Metab Sel. 2015;22:204–206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Faktor transkripsi mitokondria A mengawal permulaan transkripsi mitokondria, pembungkusan DNA, dan nombor salinan genom. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNA membuat pusingan U untuk nukleoid mitokondria. Biol Sel Trend. 2013;23:457–463.

5. Taanman JW. Genom mitokondria: struktur, transkripsi, terjemahan, dan replikasi. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Faktor transkripsi mitokondria A diperlukan untuk penyelenggaraan mtDNA dan embriogenesis pada tikus. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Model haiwan untuk penyakit rantai pernafasan. Trend Mol Med. 2001;7:578–581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Model tetikus kecacatan fosforilasi oksidatif: alat berkuasa untuk mengkaji patobiologi penyakit mitokondria. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Spesies oksigen reaktif mitokondria menggalakkan pembezaan epidermis dan perkembangan folikel rambut. Isyarat Sains. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Pemadaman TFAM khusus adiposa meningkatkan pengoksidaan mitokondria dan melindungi tikus daripada obesiti dan rintangan insulin. Metab Sel. 2012;16:765–776.

11. Dewan AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Fungsi buah pinggang dan sitopati mitokondria (MC): lebih banyak soalan daripada jawapan? QJM. 2008;101:755–766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Disfungsi mitokondria dalam penyakit buah pinggang yang diwarisi dan kecederaan buah pinggang akut. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Faktor transkripsi mitokondria TFAM dalam neurodegeneration: bukti dan mekanisme yang muncul. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Kerosakan mitokondria dan pengaktifan laluan STING membawa kepada keradangan buah pinggang dan fibrosis. Metab Sel. 2019;30:784–799.e785.

15. Little MH, McMahon AP. Perkembangan buah pinggang mamalia: prinsip, kemajuan, dan unjuran. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 mentakrifkan dan mengawal selia populasi progenitor nefron yang memperbaharui diri pelbagai potensi sepanjang perkembangan buah pinggang mamalia. Sel Stem Sel. 2008;3:169–181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Peningkatan jisim mitokondria dalam tikus miopati mitokondria. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Pengagihan enzim sepanjang nefron. Buah Pinggang Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Spektrum penglibatan sistemik pada orang dewasa yang mengalami lesi buah pinggang dan mutasi gen tRNA(Leu) mitokondria. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Individu yang mempunyai mutasi dalam XPNPEP3, yang mengekod protein mitokondria, membina nefropati seperti nephronophthisis. J Clin Invest. 2010;120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. Mutasi frameshift MTND5 mitokondria novel yang menyebabkan kekurangan kompleks I terpencil, kegagalan buah pinggang dan miopati. Gangguan Neuromuscul. 2010;20:131–135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Manifestasi buah pinggang gangguan mitokondria utama. Rep. Biomed 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria novel: laporan kes. Am J Ginjal Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1/Notch2 mengawal fibrosis buah pinggang melalui pengaturcaraan semula metabolik yang dikendalikan oleh Tfam. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Penggabungan semula Cre/lox khusus epitelium dalam buah pinggang dan saluran genitouriner yang sedang berkembang. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Landak sonik mengawal percambahan dan pembezaan sel mesenchymal dalam buah pinggang metanephric tetikus. Pembangunan. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Glikolisis anaerobik mengekalkan halangan penapisan glomerular bebas daripada metabolisme dan dinamik mitokondria. Rep. Sel. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Menghubungkan mitokondria, metabolisme, dan nasib sel stem. Pembangun Sel Stem. 2015;24:1957–1971.

29. Guay-Woodford LM. Penyakit sista buah pinggang: pelbagai fenotip berkumpul pada kompleks cilium/centrosom. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Metabolisme glukosa yang rosak dalam penyakit buah pinggang polikistik mengenal pasti strategi terapeutik baru. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Sekatan makanan memperbaiki perkembangan penyakit buah pinggang polikistik. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoxy-d-glucose memperbaiki PKD(penyakit buah pinggang polikistik)kemajuan. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364: 1533–1543.

34. Harris PC, Torres VE. Mekanisme genetik dan laluan isyarat dalam penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88, dan homolog tikusnya, gen penyakit buah pinggang polikistik tg737, diperlukan untuk pemasangan silia dan flagela. J Sel Biol. 2000;151:709–718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Penyahaktifan khusus buah pinggang subunit kinesin-II menghalang ciliogenesis buah pinggang dan menghasilkan penyakit buah pinggang polikistik. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Polycystins 1 dan 2 mengantara mekanosensasi dalam silia primer sel buah pinggang. Nat Genet. 2003;33:129–137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Perkembangan awal penyakit buah pinggang polikistik dalam tikus transgenik yang menyatakan mutan diaktifkan gen beta-catenin. Onkogen. 2001;20:5972–5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. AMP kitaran mengaktifkan B-Raf dan ERK dalam sel epitelium sista daripada buah pinggang polikistik yang dominan autosomal. Buah Pinggang Int. 2003;63:1983–1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Pengaktifan buah pinggang kinase dikawal isyarat ekstraselular dalam tikus dengan penyakit buah pinggang polikistik yang dominan autosomal. Buah Pinggang Int. 2003;63:427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Neoplasia buah pinggang kistik berikutan ketidakaktifan bersyarat APC dalam epitelium tiub renal tikus. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Perencatan kinase dikawal isyarat ekstraselular melambatkan perkembangan penyakit pada tikus dengan penyakit buah pinggang polikistik. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Pembentukan sista dan pengaktifan laluan kinase terkawal ekstraselular selepas penyahaktifan khusus buah pinggang PKD(penyakit buah pinggang polikistik)1. Genet Hum Mol. 2008;17:1505–1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Keabnormalan mitokondria memudahkan pembentukan sista dalam penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal. Biol Sel Mol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hipoksia sebagai terapi untuk penyakit mitokondria. Sains. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Rawatan hipoksia membalikkan penyakit neurodegeneratif dalam model tikus sindrom Leigh. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.