Rawatan penyakit buah pinggang peringkat akhir: pemindahan buah pinggang dalam pesakit hyperoxaluria Primer

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Perkembangan pesat kegagalan buah pinggang berikutan pemindahan hati dan buah pinggang serentak dalam dua beradikdengan hiperoksaluria primer jenis I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Abstrak

Hiperoksaluria primer jenis I(pH I) ialah gangguan genetik yang jarang berlaku yang membawa kepadapenyakit buah pinggang peringkat akhir(ESKD)disebabkan pemendapan kalsium oksalat yang berlebihan dalam buah pinggang. hati serentak-pemindahan buah pinggang(LKTx) telah dianjurkan sebagai rawatan pilihan untuk pesakit dengan pH I(Hiperoksaluria primer jenis I)yang mempunyai penyakit buah pinggang yang progresif. Walau bagaimanapun, kegagalan buah pinggang awal akibat pemendapan oksalat berikutan LKTx serentak mungkin berlaku. Di sini kami melaporkan dua beradik dengan pH I (Hiperoksaluria primer jenis I)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) varian patogenik dalam gen alanine-glioksilat dan serine-piruvat aminotransferase yang menjalani LKTx serentak untuk ESKD(penyakit buah pinggang peringkat akhir)semasa awal dewasa. Kedua-duanya mengalami oxalosis berulang awal yang membawa kepada kehilangan cantuman buah pinggang. Adik beradik pertama berjaya mengulangpemindahan buah pinggang13 bulan selepas prosedur awal. Pemindahan berurutan hati diikuti oleh buah pinggang perlu dipertimbangkan untuk pesakit dengan pH I (hyperoxaluria primer jenis I) menunjukkan fenotip yang teruk. Kegagalan cantuman buah pinggang berikutan LKTx serentak menghalang pesakit lain dengan ESKD peluang untuk mendapatkanpemindahan buah pinggang.

Cistanche boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

pengenalan

Hyperoxaluria primer (PH) adalah gangguan resesif autosomal yang jarang berlaku disebabkan oleh kekurangan enzim yang berbeza yang mengakibatkan tiga jenis berbeza secara genetik dan biokimia yang dicirikan oleh pengumpulan oksalat yang tidak larut dalam pelbagai tisu, terutamanya buah pinggang [1].pH I (Hiperoksaluria primer jenis I) adalah yang paling biasa dilaporkan dan diketahui dikaitkan dengan fenotip yang lebih teruk daripada jenis Il dan I[1].

pH I, dicirikan oleh kekurangan enzim peroksisom hepatik alanine glyoxylate aminotransferase(AGT), enzim yang bergantung kepada pyridoxal 5'-phosphate (PLP), yang dikodkan oleh gen ala-nine-glyoxylate dan serine-pyruvate aminotransferase(AGXT). Kekurangan AGT mengakibatkan pengumpulan glioksilat yang seterusnya akan teroksida kepada oksalat. Perkumuhan kalsium oksalat (CaOx) melalui air kencing yang berlebihan menyebabkan nefrolitiasis dan nephrocalcinosis berulang [2,3]. Sekurang-kurangnya 240 varian patogen dalam gen AGXT telah diterangkan dengan kecacatan struktur dan fungsi yang berbeza yang menyebabkan keterukan berubah-ubah fenotip [1,4,5].

Pesakit denganpH Imempunyai risiko tinggi untuk berkembangpenyakit buah pinggang peringkat akhir(ESKD) semasa bayi atau awal dewasa. Memandangkan enzim wujud dalam peroksisom hepatik, pemindahan hati dipercayai dapat memberikan penawar dengan menggantikan enzim yang hilang dan membetulkan kecacatan biokimia yang mendasari. Hati serentak danpemindahan buah pinggang(LKTx) telah dianjurkan oleh banyak pusat sebagai prosedur pilihan untuk pesakit ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir)sekunder kepada pH I(Hiperoksaluria primer jenis I) Walau bagaimanapun, hasil keseluruhan LKTx serentak telah berubah-ubah. Di sini kami melaporkan dua adik beradik dengan pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) varian patogenik dalam gen AGXT yang menjalani LKTx serentak untuk ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir) semasa awal dewasa. Kedua-duanya mengalami oxalosis berulang awal yang membawa kepada kehilangan cantuman buah pinggang.

Kes 1

Kes ini telah dilaporkan sebelum ini 6]. Ringkasnya, ini adalah seorang lelaki muda yang dilahirkan kepada pasangan sepupu Arab Saudi yang sihat. Dia mengalami kolik buah pinggang pada usia 18 tahun yang dikaitkan dengan kreatinin serum (Cr) sebanyak 765 μmol/L (julat rujukan 62-105) sepadan dengan anggaran kadar penapisan glomerular(eGFR) sebanyak 8.5 ml/min/1.73 m² Ultrasound buah pinggang mengesahkan kehadiran batu karang berbilang dan dua hala. Analisis batu menunjukkan 100 peratus kristal CaOx monohidrat. Analisis kimia air kencing menunjukkan susulan∶ glikolat 54ugm/mg Cr (julat rujukan<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) terlepas varian patogenik dalam gen AGXT. Kedua-dua ibu bapa adalah tanpa gejala dan disahkan sebagai heterozigot untuk varian yang sama. Saringan adik-beradik yang lain mendapat tentangan daripada ibu bapa. Pesakit berkembang ke ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir) dan memulakan hemodialisis(HD). Lima belas bulan selepas memulakan dialisis, dia menjalani LKTx serentak daripada penderma yang telah meninggal dunia. Pesakit mempunyai fungsi allograft buah pinggang serta-merta, bagaimanapun, pengeluaran air kencingnya menurun pada hari ketiga selepas pembedahan dan dia terpaksa kembali pada HD. Dia menerima enam sesi hemodialisis empat jam setiap minggu menggunakan membran fluks tinggi. Biopsi alograf buah pinggang menunjukkan pemendapan CaOx yang berat dengan fibrosis interstisial yang meluas dan tiada bukti penolakan. Cantuman hati berfungsi dengan baik dan terdapat penurunan progresif dalam kepekatan oksalat plasma (Rajah 1). Dia kekal bergantung kepada dialisis selama 13 bulan selepas pemindahan awal. Dia kemudian menjalani kejayaan keduapemindahan buah pinggangdaripada penderma hidup yang tidak berkaitan. Dia masih mempunyai graf hati dan buah pinggang yang berfungsi 12 tahun selepas yang keduabuah pinggangpemindahan.

Rajah 1Tahap oksalat plasma berhubung dengan prosedur pemindahan hati-buah pinggang (LKTx). Pesakit 1: bentuk bulat. Pesakit 2: bentuk berlian.

Kes 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>Varian T(p.Ser158Leu) dalam gen AGXT. Selepas memulakan hemodialisis dan mengingati peristiwa kakaknya yang lebih tua, dia dirujuk ke pusat pemindahan tempatan untuk hati berjujukan diikuti kemudian olehpemindahan buah pinggang. Walau bagaimanapun, pasukan pemindahan memutuskan untuk menyenaraikan pesakit untuk LKTx serentak. Beliau telah menjalani hemodialisis biasa empat kali seminggu, empat jam setiap sesi menggunakan fluks mem-brane tinggi dengan luas permukaan 2.2 m. Empat tahun kemudian dia menerima LKTx serentak daripada penderma yang meninggal dunia. Beliau menerima terapi induksi dengan globulin anti-thymocyte dan dikekalkan pada prednison, tacrolimus dan mycophenolate mofetil. Dia mempunyai fungsi cantuman buah pinggang serta-merta dan meneruskan hemodialisis setiap hari dalam usaha untuk mengurangkan beban oksalat. Walau bagaimanapun, selepas dua minggu pengeluaran air kencing berkurangan dan dia kekal bergantung kepada dialisis mendapat empat sesi setiap minggu. Dua biopsi allograft buah pinggang mengesahkan kehadiran pemendapan CaOx yang berat dalam tubul renal sebagai tambahan kepada fibrosis interstisial dan atrofi tiub. Tiada bukti penolakan. Plasma oxalate satu tahun selepas prosedur pemindahan ialah 34.6 μmol/L (Rajah 1). Lama kelamaan dia menjadi terikat dengan penyakit muskuloskeletal yang teruk dan pemendapan oksalat tisu yang teruk seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2.

Rajah 2X-ray biasa KUBregion (Rajah.2A) dan abdomen CT bukan kontras (Rajah 2B) menunjukkan buah pinggang yang terkalsifikasi dan meningkattulangketumpatan.

Perbincangan

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>Varian T (p.Ser158-Leu) dalam gen AGXT. Sisa Ser 158 terletak di tapak aktif AGT yang berinteraksi secara langsung dengan koenzim PLP, yang mungkin menjelaskan perkaitannya dengan fenotip 4 yang teruk. Saringan untuk penyakit ini mendapat tentangan daripada ibu bapa walaupun semua usaha dan kaunseling oleh pasukan yang merawat yang membawa kepada diagnosis lewat pada adik 2. Baru ibu bapa bersetuju untuk membuat saringan adik-beradik yang tinggal. Nasib baik, tiada adik-beradik lain yang homozigot untuk varian yang dikenal pasti.

Pada pesakit dengan fenotip yang teruk, apabila GFR menurun, oksalat terkumpul di dalam buah pinggang dan tisu yang berbeza yang membawa kepada ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir) dan oxalosis sistemik. Bermulanya ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir) dalam pH I(Pesakit hyperoxaluria primer jenis I) berbeza dari peringkat bayi hingga remaja dan mungkin dewasa7. Terapi sokongan untuk mencegah kegagalan buah pinggang menggunakan suplemen pyridoxine, perencat penghabluran kencing, dan penghidratan telah digunakan dengan kejayaan yang berubah-ubah7. Sehingga kini, pemindahan organ buah pinggang sahaja, pemindahan LK sama ada pemindahan hati serentak atau berurutan atau pre-emptive, telah menawarkan satu-satunya potensi untuk sembuh [8].

Pengalaman dengan pemindahan organ dalam pH I(Hiperoksaluria primer jenis I) telah berubah-ubah. Laporan menganalisis data daripada Sistem Data Renal Amerika Syarikat telah mengesyorkannyapemindahan buah pinggangsahaja boleh menjadi pilihan pertama untuk pesakit dengan pH I [9]. Walau bagaimanapun, oxalosis berulang selepas pemindahan buah pinggang sahaja dijangka kerana kecacatan biokimia yang mendasari tidak diperbetulkan. Data awal dari pendaftaran Persatuan Dialisis dan Pemindahan Eropah (EDTA) melaporkan kegagalan cantuman buah pinggang akibat berulangnya oxalosis dalam 31 peratus pesakit yang menjalani pemindahan buah pinggang [10]. Dalam laporan yang lebih baru, EDTA menganjurkan pemindahan LK serentak sebagai rawatan. pilihan untuk pesakit dengan pH I [8,10]. Dalam laporan itu, hyperoxaluria hanya terdapat dalam 50 peratus dan tiada laporan mengenai mutasi genetik pesakit yang terjejas.

Dalam satu siri 54 pesakit dengan pH(Hyperoxaluria primer jenis I) di 10 pusat Perancis antara 1979 dan 2010, 33 pesakit menerima LKTx serentak dan 21 pesakit menerima pemindahan buah pinggang sahaja. Dua belas pesakit adalah kumpulan umur kanak-kanak dan 42 adalah orang dewasa pada masa pemindahan. Kadar kelangsungan hidup pesakit 10-tahun ialah 78 peratus dan 70 peratus untuk kumpulan LKTx dan buah pinggang sahaja. Ketahanan rasuah buah pinggang pada 10 tahun adalah lebih baik selepas LKTx berbanding dengan pemindahan buah pinggang sahaja (87 peratus berbanding 13 peratus). Pengulangan oxalosis berlaku dalam 11 cantuman buah pinggang (52 peratus ) dalam kumpulan buah pinggang sahaja tetapi tiada dalam kumpulan LKTx apabila LKTx dipilih sebagai strategi baris pertama.[11]Data tentang tahap oksalat plasma atau mutasi genetik dalam kedua-dua kumpulan adalah tidak diberi.

Pemindahan berurutan ialah strategi di mana pemindahan hati dilakukan danpemindahan buah pinggangditangguhkan sehingga kolam oksalat telah diturunkan hasil daripada fungsi alograf hati dan dialisis yang berkesan.

Terdapat pengalaman terhad dengan pemindahan berurutan dan memilih pesakit untuk menjalani LKTx serentak berbanding pemindahan berurutan mungkin tidak mudah. Menggunakan plasma oksalat boleh digunakan sebagai panduan untuk meneruskan sama ada LKTx serentak atau pemindahan berurutan. Paras plasma oksalat di mana salah satu pendekatan untuk diikuti bagaimanapun tidak diketahui. Begitu juga, pengukuran aktiviti AGT hepatik adalah rumit dan invasif; dan tidak dilakukan secara rutin dalam amalan klinikal untuk menilai keterukan penyakit.

Jika pemindahan berurutan dirancang, masa yang optimum untuk dilakukanpemindahan buah pinggangtidak jelas kerana jumlah beban badan oksalat sukar untuk diukur. Strategi dialisis harian selama beberapa bulan menggunakan membran fluks tinggi untuk mengurangkan beban oksalat manakala penggantian enzim ditawarkan oleh cantuman hati seharusnya secara teori mengurangkan pembentukan dan pemendapan oksalat selanjutnya. Pengukuran siri plasma oksalat boleh membantu dalam perancangan untukpemindahan buah pinggang. Perkumuhan oksalat dalam air kencing sebaliknya bergantung kepada GFR dan isipadu air kencing dan tidak memberikan gambaran yang jelas tentang status beban oksalat.

Terdapat faedah imunologi yang dikaitkan dengan LKTx serentak apabila kedua-dua organ diambil daripada penderma yang sama, manakala pemindahan berurutan mempunyai faedah biokimia yang lebih baik tetapi dikaitkan dengan risiko pembedahan tambahan dan risiko pendedahan yang lebih tinggi kepada antigen penderma tambahan.

Pendekatan baru yang menggunakan pemindahan sel hepatosit, penggantian enzim oleh terapi gen rekombinan, terapi gen atau kolonisasi dengan mikroorganisma usus yang merendahkan oksalat boleh digunakan pada masa hadapan sebagai pilihan terapeutik untuk pesakit dengan hyperoxa-luria[7,12-16].

Baru-baru ini, ubat gangguan RNA (RNAi) yang menyasarkan hepatic glycolate oxidase dan hepatic lactate dehydrogenase (LDH) telah muncul sebagai agen yang menjanjikan dalam rawatan pH I.(Hiperoksaluria primer jenis I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), ejen RNAi, dalam percubaan klinikal fasa 3, telah ditunjukkan dengan ketara mengurangkan perkumuhan oksalat kencing pada pesakit dengan pH I(Hiperoksaluria primer jenis I) [19]. Majoriti pesakit mempunyai tahap normal atau hampir normal pada akhir enam bulan rawatan. Dengan terapi yang baru muncul ini, pemindahan hati mungkin tidak diperlukan pada masa hadapan dan oleh itu komplikasi yang berkaitan dengan pembedahan dan imunosupresi akan dapat dielakkan.

Kesimpulannya, laporan ini menunjukkan bahawa hati serentak danpemindahan buah pinggangdalam pH I(Hiperoksaluria primer jenis I) pesakit dengan fenotip yang teruk membawa risiko kegagalan buah pinggang awal akibat oksalosis berulang. Pesakit ini boleh dipertimbangkan untuk pemindahan berurutan. Kegagalan cantuman buah pinggang berikutan hati serentak danpemindahan buah pinggangmenafikan pesakit lain dengan ESKD (penyakit buah pinggang peringkat akhir) peluang untuk mendapatkan apemindahan buah pinggang. Kegagalan membuat saringan keluarga untuk mendiagnosis pH I(Hiperoksaluria primer jenis I) boleh mengakibatkan terlepas peluang untuk campur tangan tepat pada masanya untuk mencegah dan atau melambatkan permulaan kegagalan buah pinggang dan mengurangkan kesan bencana pemendapan oksalat sistemik. Terapi baru muncul adalah strategi yang menjanjikan untuk mencegah perkembangan kegagalan buah pinggang dan mungkin menghapuskan keperluan untuk pemindahan organ. Di samping itu, memahami kecacatan varian AGT pada tahap protein boleh membantu pada masa hadapan dengan memilih pendekatan terapeutik yang sesuai untuk pesakit yang menanggung mutasi yang diperiksa.

Pembiayaan:Penulis mengisytiharkan tiada pembiayaan diterima untuk laporan ini.

Kelulusan etika:Kelulusan untuk laporan itu diperoleh daripada Lembaga Kajian Institusi di Johns Hopkins Aramco Healthcare(JHAH)

Kepengarangan:1 Alkhunaizi: menyediakan penjagaan pesakit, menulis manuskrip 2 Al-Sannaa: menyumbang kepada penjagaan pesakit, menyemak dan menyunting manuskrip

Pengisytiharan Kepentingan Bersaing:Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan kewangan yang bersaing atau hubungan peribadi yang mungkin kelihatan mempengaruhi kerja yang dilaporkan dalam kertas kerja ini.

Pengakuan:Penulis mengakui penggunaan kemudahan JHAH untuk data penyelidikan yang digunakan dalam artikel ini. Pendapat yang dinyatakan dalam artikel ini adalah pendapat penulis dan tidak semestinya JHAH.

Rujukan

1. Cochat P, RumsbyG. Hiperoxaluria Utama. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al.Hiperoksaluria utama Jenis 1:petunjuk untuk pemeriksaan dan panduan untuk diagnosis dan rawatan. Nefrologi, dialisis, pemindahan: penerbitan rasmi European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Hyperoxaluria utama: dari kecacatan gen kepada ubat pereka? Nefrologi, dialisis, pemindahan: penerbitan rasmi Persatuan Dialisis dan Pemindahan Eropah-Eropah

4. Persatuan Renal 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Analisis biokimia memainkan peranan penting dalam mengenal pasti kesan mutasi pada holo dan/atau bentuk apo dan pada kawasan (s)

   alanin: varian glyoxylate aminotransferase yang dikaitkan dengan hyperoxaluria primer jenis I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF.Hyperoxaluria dan perkembangan pesat kegagalan buah pinggang berikutan gabungan hati danbuah pinggangpemindahan: penekanan pada pemindahan berurutan. Rep2012:3 IMD:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. Hiperoksaluria utama. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-pengalaman tahun gabungan hati/buah pinggang pemindahanuntuk [8] J: hiperoksaluria primer (PH1): PH1 Eropah(Hiperoksaluria primer jenis I)pengalaman pendaftaran pemindahan 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transplantasi untuk hyperoxaluria primer di Amerika Syarikat. Int Buah Pinggang 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.buah pinggangpemindahandalam oxalosis primer: data dari Pendaftaran EDTA, Nefrologi, dialisis, pemindahan.