Apakah Proses Perkembangan Daripada Lupus Nefritis Kepada Fibrosis Buah Pinggang?
Mar 19, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3dan Xiaojie He1,2*
Lupus nefritis(LN) adalah komplikasi biasa sistemik lupus erythematosus (SLE) dan faktor risiko utama untuk morbiditi dan kematian. Nukleik bebas sel (DNA/RNA) yang banyak dalam pesakit SLE, terutamanya dsDNA, adalah bahan utama dalam patogenesis SLE dan LN. Pemendapan kompleks DNA/RNA-imun (DNA/RNA-ICs) dalam glomerulus menyebabkan satu siri tindak balas keradangan yang membawa kepada gangguan sel renal pemastautin dan akhirnya buah pinggang.fibrosis. DNA/RNA bebas sel ialah inducer interferon jenis I (IFN-I) yang paling berkesan. Sel buah pinggang pemastautin (bukannya menyusup sel imun) adalah sumber utama IFN-I dalambuah pinggang. IFN-I pula merosakkan sel buah pinggang pemastautin. Bukan sahaja sel renal penduduk menjadi mangsa, tetapi juga peserta dalam perang imuniti ini. Walau bagaimanapun, mekanisme untuk penjanaan IFN-I dalam pemastautinbuah pinggangsel dan mekanisme patologi IFN-I menggalakkan buah pinggangfibrosisbelum dijelaskan sepenuhnya. Makalah ini mengkaji epidemiologi terkini LN dan proses pembangunannya membincangkan mekanisme penjanaan IFN-I dalam sel renal pemastautin dan peranan IFN-I dalam patogenesis LN dan mungkin membuka perspektif baru untuk rawatan LN.
Kata kunci: fibrosis, IFN-I, lupus nefritis, penderia asid nukleik, patogenesis,buah pinggangsel pemastautin
Cistanche tubulosa mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel
PENGENALAN
Systemic lupus erythematosus (SLE) adalah penyakit autoimun di mana kompleks imun (ICs) terbentuk dan disimpan dalam banyak organ. Thebuah pinggangmerupakan salah satu organ sasaran utama.Lupus nefritis(LN) terdapat dalam sekurang-kurangnya 30 peratus hingga 60 peratus pesakit SLE, dan hampir semua pesakit mempunyai penglibatan buah pinggang patologi. Insiden SLE dan LN berbeza-beza secara meluas antara kawasan di dunia dan antara kumpulan etnik (1). Walaupun SLE lebih lazim di kalangan wanita berbanding lelaki dalam semua kumpulan umur dan populasi, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa lelaki dengan lupus lebih banyak mendapat LN berbanding wanita dengan lupus, dan pesakit dengan LN adalah lebih muda, kebanyakannya daripada bangsa/etnik Afrika, Asia dan Hispanik. (2–5). LN mempunyai kadar kematian enam kali lebih tinggi daripada populasi umum (6). LN adalah faktor risiko utama untuk kematian SLE, dengan 10 peratus pesakit dengan LN mengalami penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) (1, 7). Berbanding dengan pesakit SLE tanpa LN, pesakit LN mempunyai kadar kematian standard yang lebih tinggi (6-6.8 berbanding 2.4) masa kematian yang lebih awal (6, 8–10). Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, diagnosis awal, rawatan piawai dan imunosupresan baharu seperti mycophenolate mofetil, antibodi monoklonal anti-CD20, belimumab dan ubat lain telah meningkatkan prognosis LN dengan ketara. Walau bagaimanapun, kadar kematian 5- tahun pada pesakit dengan LN refraktori teruk kekal tinggi (1, 3, 11, 12). Oleh itu, menjelaskan patogenesisnya boleh memberikan asas teori untuk pemeriksaan sasaran terapeutik yang berkesan untuk LN.
IFN-I adalah faktor utama dalam kejadian dan perkembangan SLE. Kajian terkini mencadangkan bahawa IFN-I mungkin memainkan peranan pada tahap organ terminal dalam SLE, terutamanya LN. IFN-I adalah tindak balas kepada pengaktifan kebanyakan sel imun. Pada masa ini, kajian mengenai hubungan antara IFN-I dan LN terutamanya memberi tumpuan kepada sel imun dalam serum danbuah pinggang. Sel buah pinggang pemastautin juga mempunyai fungsi imun dan terlibat dalam perang imun. Kesusasteraan terdahulu telah menunjukkan bahawa sel renal pemastautin (bukannya menyusup sel imun) adalah sumber utama IFN-I dalambuah pinggangdan IFN-I boleh menyebabkan kecederaan buah pinggang. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa kajian mengenai pengeluaran IFN-I dalam buah pinggang dan kerosakan IFN-I kepada sel-sel buah pinggang pemastautin. Makalah ini mengkaji hubungan antara sel renal pemastautin IFN-I dan LN dan meneroka laluan berkaitan IFN-I yang mempromosikan patogenesis LN.
PATOGENESIS LN
Pemendapan IC
Pendedahan asid nukleik, penghasilan antibodi patogen nefrogenik, dan pembentukan IC adalah pautan utama yang membawa kepada LN. Tiga mekanisme telah dicadangkan untuk pembentukan atau pemendapan IC pada glomerulus, dan ia termasuk (1) pemendapan kompleks imun beredar (CIC) yang telah terbentuk dalam buah pinggang, (2) pembentukan IC in-situ dalam glomerulus, dan ( 3) pengikatan antibodi anti-dsDNA kepada antigen reaktif silang yang hadir sama ada pada permukaan sel renal pemastautin atau dalam persekitaran ekstraselular (13-17).
Autoantigen dan antibodi yang beredar membentuk CIC, yang disimpan di dalam buah pinggang. Disebabkan pembersihan sel nekrotik, apoptosis yang tidak betul dan/atau peningkatan kematian sel yang tidak normal dalam pesakit SLE, nukleosom yang tidak terdegradasi (kompleks DNA dan pasangan peptida histon yang mengandungi histon) dilepaskan ke dalam aliran darah, meningkatkan autoantigen yang beredar dan antibodi seterusnya, yang membentuk CIC. Mereka mengelakkan pengiktirafan oleh sistem imun dan disimpan di dalam buah pinggang.
IC juga boleh dibentuk secara in situ. Struktur padat elektron (EDS) yang dikaitkan dengan membran bawah tanah glomerular (GBM) dan matriks mesangial merupakan sasaran utama untuk antibodi arah selatan dalam kedua-dua murine dan manusia.lupus nefritis. Nukleosom dan serpihan kromatin terkumpul akibat kehilangan aktiviti deoksiribonuklease 1 (Dnase-1) intrarenal dan ekstrarenal. Kemudian nukleosom dan serpihan kromatin mudah merangsang TLR9 dalam makrofaj dan sel dendritik yang menyusup, mencetuskan rembesan MMP tempatan (18, 19). MMP merendahkan penghalang membran, membenarkan nukleosom dan serpihan kromatin untuk mengikat GBM (20, 21). Pendedahan kepada kromatin glomerular in situ mendorong antibodi anti-kromatin (anti-dsDNA dan anti nukleosom) menjadi nefrogenik dan patogenik, sekunder kepada pembentukan IC in-situ (15).
Selain mengikat serpihan DNA, mereka juga mengikat antigen reaktif silang pada permukaan sel buah pinggang untuk mengaktifkan percambahan sel, apoptosis, keradangan, danfibrosislaluan (13, 14, 17). Antibodi anti-dsDNA mengikat sel mesangial buah pinggang (RMC) melalui tindak balas silang dengan annexin permukaan sel II (22), a-aktinin (23, 24), dan protein P ribosom (25). Antibodi anti-dsDNA mengikat sel endothelial glomerular (GEC) melalui tindak balas silang dengan protein membran dengan MW 30–35, 44, 68, 110, dan 180 kDa (26). Antibodi anti-dsDNA mengikat sel epitelium tiub renal (TEC) melalui tindak balas silang dengan polipeptida A dan D SnRNP (27). Polireaktiviti antibodi anti-dsDNA mungkin berkaitan dengan persamaan struktur/konformasi simulasi molekul (28). Apabila mengikat pada permukaan sel, antibodi anti-dsDNA berhijrah ke sitoplasma dan/atau nukleus, menggalakkan pertumbuhan dan percambahan sel, atau seterusnya mendorong apoptosis (29). Kajian terbaru telah melaporkan bahawa ekstrak RG2 daripada bakteria simbiotik usus R. gnavus bertindak balas silang dengan antibodi anti-dsDNA untuk mencetuskan atau memburukkan lagi patogenesis imun LN (30, 31).
Bergantung pada jenis, tempoh dan keterukan LN, IC boleh didapati di kawasan subendothelial, subepithelial, mesangial dan tubulointerstitial (Rajah 1). Taburan, kuantiti, dan sifat proinflamasi IC dalam parenkim buah pinggang menentukan pengaktifan pelengkap, keradangan, percambahan sel, dan keterukan kecederaan glomerular dan tubulointerstitial (3, 5, 32, 33).
Kehilangan Glomerulus
IC terutamanya disimpan dalam glomerulus. Pengantara utama kecederaan glomerular akibat IC ialah sistem pelengkap, terutamanya pembentukan kompleks serangan membran C5b-9. C5b-9 dimasukkan ke dalam membran glomerular dalam jumlah yang sangat rendah, mengubah sel normal menjadi sel efektor radang (34). Sel glomerular imunostimulasi menghasilkan sejumlah besar sitokin pro-radang (35, 36), mempercepatkan kerosakan/penuaan sel, yang mungkin merupakan salah satu mekanisme kecederaan glomerular dalam LN (37).
Kecederaan glomerular pengantara IC awal berbeza dengan lokasi pemendapan IC. Pemendapan subendothelial IC membawa kepada pengumpulan sel pro-radang, menyebabkan penyakit proliferatif dan bulan sabit glomerular (38). GEC dan lapisan permukaan GEC (juga dikenali sebagai glycocalyx) adalah titik sentuhan pertama dengan komponen sistem imun yang beredar. Sel T direkrut ke glomerulus melalui pengikatan langsung CD44 mereka kepada komponen asid hyaluronik (HA) GEC glycocalyx (39). IC mengubah morfologi sel, mengawal selia ekspresi caspase aktif-3', menghalang angiogenesis dan meningkatkan pengeluaran NO dalam GEC (40). Autophagy ialah metabolisme terpelihara yang memainkan peranan perlindungan dalam banyak jenis sel dan penyakit. IC menghalang aktiviti autophagy GEC melalui laluan yang bergantung kepada Akt / mTOR (41). Antibodi LN menggalakkan peningkatan rembesan endothelin-1 oleh GEC, yang membawa kepada gangguan persimpangan antara sel yang ketat (42). Pemendapan subepithelial IC membawa kepada kerosakan podosit dan tahap proteinuria yang berbeza-beza. Kecederaan podocyte dicirikan oleh effacement proses kaki (FPE), kehilangan penanda khusus podosit, dan detasmen sel (43). Podosit juga menyumbang kepada pembentukan sabit glomerular. Podosit yang dibezakan berhijrah ke bulan sabit selular. Kecederaan podocyte akhirnya membawa kepada pengaktifan dan percambahan sel epitelium parietal (PEC) melalui laluan JAK/STAT, penghasilan HB EGF dan IL-6, dan/atau ketiadaan ligan (motif CXC) (CXCL) 12 , bersama-sama menyumbang kepada pembentukan sabit glomerular (43). LN IgG merangsang penyusunan semula sitoskeletal selular dan mengurangkan tahap faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dalam podosit (42). Pemendapan mesangial IC membawa kepada percambahan RMC dan peningkatan matriks mesangial. Persekitaran keradangan LN mendorong RMC untuk menghasilkan sitokin pro-radang, yang merekrut leukosit (44); menggalakkan RMC untuk menyatakan tahap protein matriks yang lebih tinggi dan mengawal enzim degradasi matriks, yang membawa kepada pemendapan matriks mesangial (44, 45); mengawal selia kitaran sel dan menggalakkan percambahan RMC (46).
Podosit, GEC, dan RMC dalam glomerulus berinteraksi dan menyokong satu sama lain. Podosit menghasilkan VEGF yang diperlukan untuk kelangsungan hidup GEC (47, 48); GEC menghasilkan faktor pertumbuhan terbitan platelet (PDGF) yang diperlukan untuk kelangsungan hidup RMC; RMC mengasingkan potensi mengubah faktor pertumbuhan-b (TGF-b), dengan itu melindungi GEC daripada apoptosis (49). Kecederaan progresif pada satu jenis sel akhirnya boleh menyebabkan kerosakan jenis sel yang lain. Pengaktifan, penyahbezaan, atau percambahan sel glomerular membawa kepada kehilangan integriti struktur gugusan glomerular dan akhirnya kepada kematian glomerular.
Fibrosis Tubulointerstitial
Bekalan darah tubulointerstitium renal disediakan oleh larian glomerular. Kehilangan glomerular menjejaskan kelangsungan hidup tubulointerstitial. Perubahan akibat kehilangan daya maju interstisial tiub, seperti atrofi tiub,fibrosis, dan penyusupan celahan. Kecederaan sel epitelium tiub renal (TECs) adalah punca penting buah pinggangfibrosis(50, 51). Keterukan dan kekerapan kecederaan TEC menentukan sama ada mekanisme pembaikan ini membawa kepada pemulihan atau perkembangan kepada fibrosis (52). TEC melaksanakan mekanisme pembaikan untuk memulihkan fungsi normal apabila kecederaan kecil atau untuk masa yang singkat. TEC mengalami pembaikan maladaptif apabila kecederaan teruk dan berterusan melebihi mekanisme pembaikan biasa. Pembaikan maladaptif ditunjukkan dalam dua aspek: penangkapan kitaran sel dalam fasa G2/M, yang dicirikan oleh ungkapan p53, p21, dan p16INK4a; fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan, yang dicirikan oleh rembesan faktor pro-radang dan faktor pro-fibrosis, termasuk TGF-b1, faktor pertumbuhan tisu penghubung (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Faktor-faktor ini menggalakkan persekitaran mikro radang kronik yang kondusif kepada tisu berserabut (53). TEC rahsia sitokin pro-radang untuk merekrut dan mengaktifkan sel-sel radang yang berbeza. Dan sel-sel yang direkrut ini selanjutnya menghasilkan sitokin yang memacu transformasi TEC, fibroblas, dan pericytes kepada jenis myofibroblast (50, 57, 58). Akhirnya, TEC, fibroblas, dan pericytes mengekspresikan aktin otot licin (a-SMA) dan menggalakkan pemendapan matriks ekstraselular (ECM), menyumbang kepada proses akhir fibrosis buah pinggang.
Walaupun IC kebanyakannya dikesan dalam glomerulus yang menjejaskan kapasiti glomerular dan tubulointerstitial, kira-kira 70 peratus pesakit LN juga mempunyai agregat IC di sepanjang membran bawah tanah tiub yang mengakibatkan keradangan tubulointerstitial danfibrosis. Kajian biopsi LN mendapati bahawa IC tiub adalah bebas daripada IC peredaran dan glomerular (59). Antibodi anti-dsDNA telah ditunjukkan untuk mengikat A dan D SnRNP dalam TEC, menyebabkan ia dihayati dan diangkut ke petak subselular sitoplasma dan nuklear, atau ia boleh kekal di permukaan sel di mana interaksi dengan pelengkap menghasilkan lisis sel (27) . Pengikatan antibodi anti-dsDNA kepada TEC mendorong perubahan fenotip dalam TEC yang mungkin menggalakkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal (EMT) (60). Satu lagi kajian telah menunjukkan bahawa antibodi anti-dsDNA mendorong rembesan TEC fibronektin larut dan meningkatkan sintesis TGF-b1 dan kolagen hiliran dengan pengaktifan ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a, dan PKC-bII (61).
Pericytes adalah sumber berpotensi myofibroblas (50, 57, 58). Kehilangan pericytes membawa kepada penipisan kapilari. Penipisan kapilari menyebabkan anoksia dalam TEC, yang meningkatkan tekanan oksidatif celahan. TEC yang cedera atau hipoksik merembeskan faktor pencetus hipoksia-1a (HIF- 1a) dan VEGF seterusnya untuk menggalakkan kemandirian dan percambahan sel endothelial (EC), meningkatkan ketumpatan kapilari perivaskular (62, 63). Walau bagaimanapun, pengeluaran VEGF yang berlebihan menggalakkan pembentukan salur yang bocor dan tidak berfungsi, dengan itu mengakibatkan persekitaran yang hipoksik dan sangat oksidatif (64). Selain itu, VEGF boleh digunakan sebagai faktor pro-radang untuk memburukkan lagifibrosisrespons (64). Hipoksia telah ditunjukkan untuk mempromosikan EMT sebagai faktor persekitaran mikro yang penting (65–68). Peningkatan kekuatan matriks juga memburukkan hipoksia tiub dan perkembangan EMT. Faktor di atas membentuk lingkaran ganas.
Lesi Mikrovaskular Renal
Lesi mikrovaskular buah pinggang adalah perkara biasa dalam LN dan semakin dikenali sebagai penanda LN. Lima jenis patologi lesi mikrovaskular buah pinggang LN telah dicadangkan dan ia adalah deposit kompleks imun vaskular (ICD), arteriosklerosis (AS), mikroangiopati trombotik (TMA), vaskulopati nekrotik bukan keradangan (NNV), dan vaskulitis renal sejati (TRV) ( 69). Sehingga satu pertiga daripada pesakit LN mempunyai dua atau lebih lesi vaskular pada masa yang sama. Walaupun setiap jenis lesi mungkin menunjukkan faktor uniknya, terdapat beberapa mekanisme biasa di antara lesi vaskular yang berbeza. TEC yang rosak menyebabkan kehilangan pericytes yang membawa kepada penipisan kapilari (50, 57, 58, 62-64). Pengaktifan dan disfungsi EC vaskular, serta disfungsi sistem imun, adalah mekanisme utama lesi mikrovaskular buah pinggang LN, terutamanya keradangan vaskular yang disebabkan oleh IC dan kejadian trombotik berkaitan antibodi antiphospholipid (APL) (69). Pengikatan autoantibodi kepada EC vaskular dan pemendapan CIC pada mikrovessel membawa kepada perubahan dalam sambungan antara EC, dengan itu mengaktifkan pelengkap, meningkatkan ekspresi molekul lekatan, sitokin radang, dan kemokin, dan meningkatkan kebolehtelapan EC. Pengaktifan dan disfungsi EC selanjutnya merekrut monosit melalui molekul lekatan dan kemokin, yang mendorong pengagregatan platelet, mengakibatkan aktiviti prokoagulan dan trombosis mikro (70, 71). Kejadian trombotik yang disebabkan oleh APL adalah mekanisme penting LN TMA buah pinggang (72). Pesakit dengan TMA mempunyai hasil buah pinggang yang paling teruk (73). Lesi mikrovaskular buah pinggang memberi kesan buruk kepada hasil buah pinggang jangka panjang dan boleh menentukan pemilihan strategi rawatan (73, 74) (Rajah 2).
MEKANISME UNTUK GENERASI IFN-I DALAM BUAH PINGGANG
Kajian klinikal mendapati bahawa pesakit LN mengekspresikan IFN-I secara berlebihan, dan aktiviti IFN-I berkait rapat dengan keradangan LN (75-77). Kajian haiwan eksperimen telah menunjukkan bahawa pendedahan kepada IFN-I dalam tikus NZB/W atau tikus C57BL/6J mempercepatkan glomerulonefritis, sabit glomerular, dan nefritis interstisial tiub renal (78–80); mengurangkan aktiviti biologi IFN-I dalam tikus NZB/W mengurangkan patologi buah pinggang dan meningkatkan kadar survival (81). Walaupun kajian telah menunjukkan bahawa LN yang dimediasi Toll-like receptor 7 (TLR7) adalah bebas daripada isyarat IFN-I, ia tidak mencukupi untuk menutupi peranan muktamad IFN-I dalam pecutan nefritis (82). IFN-I termasuk IFN-a dan IFN-b, yang memainkan peranan biologi dengan mengikat kepada reseptor interferon jenis I (IFNAR).
Mekanisme Penjanaan IFN-I
Asid nukleik bebas sel (DNA/RNA) ialah inducer IFN-I yang paling berkesan. Mereka diiktiraf oleh penderia asid nukleik intraselular, yang mengaktifkan laluan isyarat yang menghasilkan IFN-I (Rajah 3). Penderia DNA termasuk TLR9 endosom, pengaktif bergantung kepada DNA bagi faktor kawal selia IFN (DAI), protein boleh aruh interferon 16 (IFI16), dan sintase GMP-AMP (cGAMP) kitaran (cGAS). Penderia RNA termasuk TLR3, TLR7, TLR8, gen I (RIG-I) yang boleh diinduksi asid retinoik dan protein 5 (MDA5) yang berkaitan dengan pembezaan melanoma. Pengikatan TLR7/8 dengan ssRNA dan pengikatan TLR9 dengan CpG DNA mengaktifkan laluan isyarat hiliran—protein penyesuai MyD88 dan faktor transkripsi seperti IRAK, TRAF6 dan IRF7, kemudian membawa kepada rembesan IFN-a (83, 84). Pengikatan TLR3 dengan dsRNA mendorong IFN-b terutamanya melalui laluan isyarat TRIF-TBK1-IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) mengenali dsDNA dan kemudian mengaktifkan stimulator gen interferon (STING)- TANK-binding kinase 1 (TBK1)-IRF3 laluan isyarat untuk mengawal transkripsi IFN-b dan gen yang disebabkan oleh IFN. RIG-I dan MDA5 mengiktiraf dsRNA dan menjalani perubahan konformasi untuk mendorong isyarat antiviral mitokondria (MAVS), kemudian mengaktifkan IRF3/7 oleh TRAF6/3, menghasilkan pengeluaran IFN-I (89).
Pesakit SLE kaya dengan kromatin atau asid nukleik bebas sel, terutamanya dsDNA, disebabkan oleh pembersihan sel apoptosis dan sel nekrotik yang rosak dan peningkatan perangkap ekstraselular neutrofil (NETs). Asid DNA/RNA bebas sel ini mengaktifkan laluan isyarat di atas melalui penderia DNA/RNA intraselular untuk mencetuskan penghasilan IFN-I (90). Kajian telah menunjukkan bahawa terdapat beberapa lokus gen kerentanan berkaitan SLE dalam laluan isyarat di atas, dan varian gen mereka menyumbang kepada pengeluaran IFN-I dan perkembangan LN (Jadual 1).
Pengeluar Utama IFN-I dalam Buah Pinggang
Sistem IFN-I dalam SLE berada dalam keadaan pengaktifan jangka panjang. Semua jenis sel bernukleus boleh menghasilkan IFN-I semasa jangkitan patogen. Di bawah latar belakang SLE, sel imun diaktifkan secara tidak normal. Sebagai contoh, sel dendritik plasmacytoid (pDCs) secara besar-besaran menghasilkan IFN-a (103); neutrofil merembeskan IFN-I pada peringkat awal penyakit (104). Sel T1 B awal dalam SLE menghasilkan IFN-I, terutamanya IFN-b (105). Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa sel pemastautin buah pinggang (bukannya sel imun yang menyusup) adalah sumber utama IFN-I dalambuah pinggang(80). Selain asid nukleik bebas sel yang beredar dan komponen asid nukleik CIC, asid nukleik imunostimulasi buah pinggang adalah sumber penting asid nukleik patogenik. Serpihan kromatin besar dalambuah pinggangterdedah kerana peraturan turun selektif aktiviti Dnase1 dalam buah pinggang (16, 106, 107). Autoantibodi nefrogenik lupus memasuki sel buah pinggang, merosakkan struktur sel, meningkatkan pembelahan DNA, dan mendorong kematian sel (29, 108). Satu lagi sumber berpotensi asid nukleik imunostimulasi buah pinggang ialah NET yang dikeluarkan oleh neutrofil dalam glomerulus dan tubul renal, yang tidak terdegradasi sepenuhnya dan diperbuat daripada protein DNA, histon, dan neutrofil (109-111). NETs mengaktifkan laluan cGAS-STING atau laluan TLR9 untuk menghasilkan IFN-I (111, 112). Subjenis IFN-I yang dirembeskan oleh sel pemastautin buah pinggang dan ekspresi reseptor DNA / RNA dalam sel pemastautin buah pinggang berbeza-beza (Jadual 2).
Podosit
DNA/RNA-IC mendorong pengeluaran IFN-b dalam podosit. Podosit dirawat dengan ligan TLR3—poliIC—dinyatakan IFN-I. Dan podosit menyatakan TLR1-6 dan TLR9 (113). Masum MA et al. mendapati bahawa TLR9 terlalu tertekan dalam podosit pada tikus dengan glomerulonephritis autoimun (AGN), yang dikaitkan dengan kecederaan podosit glomerular (114). Walau bagaimanapun, Machida H et al. mendapati bahawa TLR9 hanya dinyatakan dalam podosit daripada pesakit LN aktif dan hilang semasa remisi (115). cGAS dan IFI16 ialah penderia DNA utama dalam podosit dan mencetuskan ekspresi IFN-b dengan mengaktifkan laluan cGAS/IFI16-STING, sekali gus menggalakkan perkembangan LN dalam pesakit SLE (116). Selain itu, Kimura J et al. menganalisis tikus model BXSB/MPJ-YAa lupus dan mendapati bahawa ekspresi TLR8 dan sitokin hilirannya meningkat dengan ketara dalam tikus lupus, dan TLR8 disetempatkan dalam podosit (117).
RMC
DNA/RNA-IC mendorong pengeluaran IFN-b dalam RMC. Dalam konteks SLE, RMC menyatakan TLR1-4 dan TLR6, terutamanya TLR3 yang sangat mengekspresikan (118).TLR3 tergolong dalam subkumpulan TLR khusus asid nukleik yang mengaktifkan pengeluaran IFN-b dengan mengenali dsRNA (119). Walau bagaimanapun, RMC tidak menyatakan ahli subkumpulan TLR yang lain—TLR7-9 (118, 119). Selain itu, RMC pesakit LN menunjukkan tahap ekspresi MDA5 yang tinggi (120). dsRNA mendorong RMC untuk melepaskan IFN-a/b oleh MDA5 (bukannya RIG-I); IFN-a/b boleh mengaktifkan RMC dalam gelung autokrin-parakrin (121). Walaupun RMC tidak menyatakan TLR9 (118, 119), DNA-IC juga mendorong pengaktifan RMC. Qing X et al. mendapati bahawa antibodi anti-dsDNA IgG mengawal selia gen pro-radang RMC dalam tikus MRL / LPR (122). Allam R et al. mendapati bahawa dsDNA virus merangsang RMC untuk menghasilkan gen yang disebabkan oleh IFN-b dan IFN yang bebas daripada DAI (123).
GEC
DNA/RNA-IC mendorong pengeluaran IFN-b dalam GEC. GEC menyatakan TLR1-6 (124). dsRNA mengaktifkan TLR3 dan mendorong GEC untuk menyatakan IFN-b (125, 126). Liu Q et al. mendapati bahawa dsRNA mendorong ekspresi GEC RIG-I dan MDA5 melalui laluan isyarat TLR3/IFN-b (127). Pada masa yang sama, dsRNA mengaktifkan GEC melalui RIG-I untuk merembeskan IFN-a/b, manakala IFN-a/b tidak boleh mengaktifkan GEC dalam gelung autokrin-parakrin (128). GEC tidak mempunyai TLR-TLR9 khusus DNA yang unik (124). Walau bagaimanapun, Hagele H et al. merangsang GEC dengan dsDNA virus dan mendapati bahawa dsDNA virus memasuki GEC melalui endositosis dan kemudian mengaktifkan GEC untuk menghasilkan IFN-a/b dalam cara bebas TLR (129). IFN-b boleh mendorong ekspresi DAI dan fosforilasi IRF3, tetapi IFN-b tidak boleh mengaktifkan GEC dalam gelung autokrin-paracrine (129).
Lain-lain
Sel buah pinggang pemastautin juga termasuk TEC, fibroblas interstisial buah pinggang, dan sel endothelial kapilari peritubular (PTC EC). Castellano G et al. mendapati bahawa TEC adalah pengeluar utama IFN-a (130). Kajian terkini mendapati bahawa TEC mengekspresikan RIG-I, reseptor pengecaman corak intraselular yang mengambil bahagian dalam pengeluaran IFN-b dengan mengenali RNA (131). Tidak diketahui sama ada fibroblas interstisial buah pinggang menghasilkan IFN-I dan ekspresi reseptor DNA/RNA intraselularnya. Tahap ekspresi TLR9 meningkat dengan ketara dalam PTC EC dalam tikus model AGN yang terdedah kepada lupus dan dikaitkan dengan kecederaan interstisial tiub peritubular dan renal (132).
KESAN KEROSAKAN IFN-I DI LN
Sel pemastautin buah pinggang adalah sumber utama IFN-I dalambuah pinggang(80). IFN-I yang disebabkan oleh pemastautin buah pinggang, seterusnya, menggalakkan keadaan keradangan sel glomerular, yang membawa kepada buah pinggangfibrosis, parut, dan kehilangan buah pinggang (80). Kerosakan IFN-I ditunjukkan dalam tiga aspek: (1) IFN-I mendorong pengeluaran antigen nuklear dan autoantibodi, menggalakkan pembentukan IC; (2) IFN-I merekrut leukosit untuk menggalakkan lesi proliferatif; (3) IFN-I bertindak pada sel buah pinggang pemastautin, membawa kepada pengaktifan sel, kecederaan, apoptosis, dan perkembangan kepada buah pinggangfibrosis(Rajah 4).
IFN-I Menggalakkan Pembentukan Antigen Nuklear dan Autoantibodi
IFN-I menggalakkan pembentukan antigen nuklear. IFN-I boleh mendorong ekspresi dan mobilisasi faktor pengaktif sel B (BAFF) (133, 134). BAFF menggalakkan pengaktifan sel T (135) dan penghasilan NETs (136). Terlalu aktif sel T SLE membawa kepada hiperpolarisasi mitokondria, yang akhirnya membawa kepada peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) (137). ROS boleh mengubah suai komponen selular dan metabolit, memberikan mereka imunogenisiti (138). ROS menyumbang kepada pembentukan NETs (112). NET mencetuskan pengaktifan bersepadu TLR9 dan reseptor sel B (BCR) yang membawa kepada pengeluaran autoantibodi dalam lupus (139). Sel T helper folikular (TFHs) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus sel T helper (142) dan sel T helper periferal (TPH) (143) menggalakkan pembezaan sel B dan penghasilan antibodi dalam pelbagai cara.
IFN-I menggalakkan pembentukan autoantibodi. BAFF adalah faktor utama dalam kematangan, kelangsungan hidup, dan fungsi sel B patogenik SLE (144, 145), yang bertanggungjawab untuk pengeluaran autoantibodi. IFN-I bukan sahaja menggerakkan BAFF secara langsung (133, 134) tetapi juga secara tidak langsung mengawal laluan BAFF dengan mempromosikan pengeluaran faktor penghalang makrofaj (MIF) (146-148). BAFF juga menggalakkan pengaktifan sel B oleh IFN (149). Selain itu, autoantibodi dan IC berkaitan SLE boleh mendorong pelepasan kuat NETs (150), meningkatkan pendedahan asid nukleik.
Kemudian peningkatan antigen nuklear dan autoantibodi yang disebabkan oleh IFN-I meningkatkan peluang pembentukan IC dan mencetuskan LN.
IFN-I Menggalakkan Penyusupan Leukosit
IFN-I sangat mendorong chemokine CXCL9/10/11, kemudian merekrut leukosit ke dalam tapak keradangan melalui laluan isyarat CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Beberapa kajian mendapati bahawa IFN-I buah pinggang menyebabkan leukosit ke dalam buah pinggang pada pesakit LN. Peningkatan pengambilan leukosit mungkin merupakan mekanisme operasi yang IFN-I memacu nefritis pengantara imun (80). Triantafyllopoulou A et al. induksi overexpression IFN-b dalam tikus NZB/W menggunakan poli ligan TLR3 (I: C) dan mendapati bahawa IFN-b menyebabkan penyusupan makrofagik dalam tisu buah pinggang (78). Yoshikawa M et al. mendapati bahawa IFN-b mengawal selia ekspresi CXCR5 dalam sel B dan IFN-g mengimbangi ekspresi CXCR3 dalam sel B, yang mendorong penyusupan sel B dalam tisu buah pinggang pesakit LN (153). Selain itu, IFN-I mengawal sel-sel imun ini. Kishimoto D et al. mendapati bahawa IFN-I menghalang sifat anti-radang makrofaj seperti M2- dalam glomerulus dengan mengawal selia Bach1 dan ekspresi ho-1 yang mengawal selia ke atas, sekali gus menggalakkan keradangan glomerular (154).
IFN-I Menggalakkan Kecederaan Tisu Renal
IFN-I Menggalakkan Sklerosis Glomerular
Podosit
Kerosakan kepada struktur podosit adalah salah satu gejala awal kecederaan glomerular dan merupakan ciri LN (155-157). Podosit ialah sel epitelium yang sangat berbeza yang dilekatkan pada membran bawah tanah melalui lanjutan proses kaki dan berinteraksi dengan podosit di sekeliling untuk membentuk celah diafragma dan akhirnya penghalang penapisan. Diafragma celah ialah sambungan selular unik yang dibentuk oleh protein khusus podocin seperti nephrin dan podocin, yang berinteraksi dengan sitoskeleton aktin (158). Sitoskeleton aktin adalah struktur utama podosit. Gangguan sitoskeleton aktin memainkan peranan utama dalam FPE dan malapetaka mitosis, yang membawa kepada detasmen podosit dan proteinuria (159-161).
Sel-sel podocyte didorong untuk menghasilkan IFN-b, yang seterusnya merangsang ekspresi podosit B7-1 dan pembentukan semula aktin (162). IFN-b secara khusus menggalakkan detasmen atau kematian podosit dengan mendorong malapetaka mitosis dalam podosit. IFN-a menghalang pembaikan podosit dengan menyebabkan penangkapan kitaran sel dan menghalang percambahan dan penghijrahan PEC. Dan kedua-dua IFN di atas menyekat pembezaan progenitor buah pinggang menjadi podosit matang, yang kondusif untuk pembentukan parut fokal tetapi tidak untuk pembaikan glomerular (163). dsDNA mendorong podosit kepada rahsia IFN-b. Ekspresi IFN-b mengaktifkan IFNAR. kinase JAK1 dan TYK2 yang berkaitan dengan IFNAR kemudian memfosforilasi STAT1, yang menggalakkan transkripsi apolipoprotein L1 (APOL1). Dan STAT1 yang diaktifkan mengawal selia IFI16, yang mencetuskan mekanisme maklum balas positif yang mempromosikan ekspresi APOL1 (116). Ekspresi berlebihan APOL1 dalam podosit adalah sangat toksik. Alel APOL1 G1 dan G2 adalah faktor risiko untuk LN dan penyakit buah pinggang peringkat akhir yang dikaitkan denganlupus nefritis(LN-ESRD) dalam Afrika Amerika (164, 165). Kecederaan podosit glomerular yang diperhatikan dalam LN menunjukkan bahawa peningkatan varian risiko APOL1 dalam podosit pesakit SLE boleh menggalakkan perkembangan LN dan LN-ESRD yang lebih cepat (155-157). Kajian terbaru menunjukkan bahawa IFN-a juga dikaitkan dengan kerosakan pada struktur dan fungsi podocyte. IFN-a mempunyai kesan ketara ke atas fungsi penghalang penapisan podosit. Pada masa yang sama, IFN-a melemahkan isyarat mTORC1 dan mendorong autophagy podocyte. Walau bagaimanapun, peningkatan autophagy memperbaiki kecederaan podocyte yang disebabkan oleh IFN-a (166). Ini nampaknya menunjukkan peraturan maklum balas negatif yang melindungi.
GEC
GEC juga merupakan komponen penghalang penapisan glomerular. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa IFN-I, terutamanya IFN-a, memediasi disfungsi endothelial dan menyebabkan apoptosis EC (167), yang meningkatkan kebolehtelapan GEC dan mengakibatkan kehilangan fungsi penghalang penapisan glomerular.
RMC
RMC adalah faktor utama dalam glomerular LNfibrosisdalam LN. Mereka memainkan peranan penting dalam homeostasis dengan mengekalkan struktur glomerular, menghasilkan dan mengekalkan matriks mesangial, mengawal kawasan permukaan penapisan, dan memfagosit sel apoptosis atau IC (49). Sebagai tindak balas kepada pemendapan IC dan kecederaan yang disebabkan oleh sitokin, RMC menggalakkan glomerularfibrosismelalui hipertrofi dan percambahan (168). PDGF-B ialah faktor pertumbuhan proliferasi / penghijrahan yang mendorong percambahan RMC dalam glomerulonephritis (169). TGF-b1 mengaktifkan laluan isyarat Smads hiliran oleh autokrin/paracrine, mendorong pengeluaran PDGF-B. Gelung autokrin/paracrine IFN-b mengaktifkan Smad7 yang menghalang pengaktifan Smad3/4 dan menghalang induksi PDGF-B (170). Walau bagaimanapun, kajian telah menunjukkan bahawa rangsangan IFN-a/b meningkatkan ekspresi TGF-b1 (44, 78), yang boleh meningkatkan ekspresi PDGF-B dan menggalakkan percambahan RMC. Selain itu, CXCL10 yang disebabkan oleh IFN-I bukan sahaja merekrut leukosit tetapi juga memburukkan percambahan RMC dengan mengaktifkan laluan isyarat ERK (171).
Selain percambahan berlebihan, RMC ialah salah satu sel penjana stromal utama, merembeskan komponen matriks mesangial, seperti kolagen jenis I (COL I), kolagen jenis III (COL III), dan fibronektin (FN). Laluan isyarat TGF-b1/Smads memainkan peranan utama dalam matriks ekstraselular berlebihan (ECM) (172, 173). Pertama, laluan isyarat TGF-b1/Smad terkawal sintesis protein matriks, termasuk COL I dan COL III. Kedua, laluan isyarat TGF-b1/ Smad menghalang degradasi matriks. Penambahan TGF-b1 kepada glomerulus normal mengurangkan aktiviti pengaktif plasminogen (PA) dengan ketara dan meningkatkan sintesis perencat pengaktif plasminogen 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 mengawal ekspresi MMP-9 (44); fungsi utama MMP adalah untuk merendahkan komponen ECM, jadi nampaknya TGF-b1 meningkatkan degradasi matriks. Walau bagaimanapun, sebilangan besar kajian telah menunjukkan bahawa tahap MMP dan perencat tisu metalloproteinase (TIMPs) dalam serum, air kencing, dan glomerulus pesakit LN meningkat, disertai dengan pemendapan matriks mesangial (78, 175-179). . MMP yang terlalu tertekan berinteraksi dengan TIMP, mengubah komposisi matriks untuk menggalakkan pengembangan matriks mesangial (178). IFN-a/b mendorong ekspresi tinggi MMP-9 dan TIMP-1 dalam buah pinggang (78). Selain itu, TGF-b1 mengubah ekspresi mesangial a1b1 dan a5b1 integrin dan ligannya (seperti laminin, kolagen, dan FN), menggalakkan lekatan matriks (180).
IFN-I secara tidak langsung boleh mendorong ekspresi TGF-b1 dalam RMC. Sebagai tambahan kepada CXCL10, IFN-I mendorong ekspresi RMC bagi protein chemotaxis monosit 1(MCP-1/CCL2) dan IL6. Peningkatan tahap MCP-1 merangsang pembentukan TGF-b1 dalam sel pemastautin buah pinggang (181) dan mendorong ekspresi mRNA Col IV, pemendapan kolagen dan ekspresi FN (182). Peranan IL-6 dalam buah pinggangfibrosistetap kontroversi. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa IL-6 tidak memainkan peranan penting dalam pembangunan buah pinggangfibrosis(183). Kajian terkini menunjukkan bahawa ekspresi berlebihan IL-6 dan reseptornya mengurangkan kelimpahan FN dan Kol IV dalam RMC (184); IL-6 transduksi isyarat trans mungkin terlibat dalam kejadian dan perkembangan fibrosis buah pinggang (185). Ini selaras dengan teori bahawa isyarat IL-6 dimediasi melalui dua laluan utama. Aktiviti anti-radang IL-6 dimediasi melalui laluan isyarat klasik, manakala sifat pro-radang dimediasi melalui laluan isyarat trans (186). Selain itu, gelung autokrin/parakrin IFN-I sebahagian besarnya menyebabkan kematian RMC (121). Pada keseluruhannya, IFN-I menunjukkan kesan kerosakan yang ketara pada RMC (187, 188).
IFN-I Menggalakkan Fibrosis Interstisial Renal
Interstisial buah pinggangfibrosisadalah hasil daripada proses keradangan kronik. Semasa keradangan kronik, komponen sel yang berbeza dan rangkaian isyarat kompleks berinteraksi untuk membawa kepada perkembangan myofibroblas buah pinggang, yang membawa kepada pengumpulan ECM yang berlebihan, ciri utama dan biasa bagi penyakit buah pinggang kronik yang berbeza. Kemungkinan asal myofibroblas daripada sel epitelium/endothelial buah pinggang, fibroblas, atau pericytes kekal sebagai subjek perdebatan (189-195). LeBleu VS et al. menunjukkan bahawa myofibroblas proliferatif menyumbang 50 peratus, berasal daripada fibroblas pemastautin; myofibroblas bukan proliferatif diperolehi melalui pembezaan daripada sumsum tulang (35 peratus), program peralihan endothelial-to-mesenchymal (EndMT) (10 peratus), dan program peralihan epitelium-ke-mesenchymal (EMT) (5 peratus ) (193) . TGF-b1 masih memainkan peranan utama dalam banyak faktor fibrotik (196). Pertama, TGF-b1 menggalakkan percambahan fibroblas. faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGF-2) ialah mitogen fibroblas yang kuat, menggalakkan pertumbuhan autokrin fibroblas (197). TGF-b1, PDGF-B dan FGF-2 bersama-sama menggalakkan pembiakan fibroblas (197–199). Kedua, TGF-b1 menggalakkan transformasi sel lain menjadi myofibroblas. TGF-b1 mendorong transformasi fungsi TEC dan GEC menjadi myofibroblast, yang bertanggungjawab untuk pemendapan ECM (193, 200-204). MMP-9 terlibat dalam EndMT dan EMT melalui peraturan naik isyarat Notch, dan pengaktifannya terletak di hiliran TGF-b1 (205, 206). FGF-2 juga memainkan peranan penting dalam EMT (207–209). TGF-b1 juga terlibat dalam transformasi fibroblast-myofibroblast melalui fosforilasi TGFR1 dan laluan Smad2/3 seterusnya yang mengantara transkripsi a-SMA dan pembezaan myofibroblast (210). TGF-b1 dan PDGF mengubah fibroblas menjadi myofibroblas (211, 212), yang bersama-sama dengan fibroblas menghasilkan ECM (213, 214). Sebagai tambahan kepada laluan isyarat TGF-b1, isyarat PDGF mendorong percambahan pericytes dan pembezaan ke dalam myofibroblast (64, 215-218). Selain itu, TGF-b1 mengawal PA, PAI-1, MMP-9 dan integrin untuk menghalang degradasi matriks dan menggalakkan pengumpulan ECM dan interstisialfibrosis(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 terutamanya dihasilkan oleh TEC. Sama ada IFN-I mendorong TEC untuk merembeskan TGF-b1 masih belum dapat dilihat. IFN-a mendorong ketidakstabilan penghalang dan apoptosis TEC (219-221), yang mungkin mengaktifkan TEC. Dalam kajian penjujukan RNA sel tunggal baru-baru ini mengenai biopsi buah pinggang daripada pesakit LN, ekspresi gen tindak balas IFN-I dalam TEC daripada pesakit LN adalah jauh lebih tinggi daripada subjek kawalan sihat (222) dan berkorelasi dengan skor klinikal dan dengan tindak balas. kepada rawatan (223). TEC yang diaktifkan merembeskan satu siri mediator pro-radang dan menyerap lebih banyak monosit yang beredar ke dalam tubulointerstitium buah pinggang; monosit yang menyusup menjadi makrofaj yang diaktifkan (224). IFN-I juga merekrut makrofaj untuk menyusup (78). Makrofaj yang diaktifkan merembeskan PDGF, TGF-b1, MMP, dan TIMP, yang terlibat dalam pengawalan tisufibrosis(224). Begitu juga, IFN-I boleh meningkatkan proses interstisial buah pinggangfibrosismelalui MCP-1/CCl2 dan IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I Menggalakkan Lesi Mikrovaskular Renal
Ketidakseimbangan antara kecederaan endothelial vaskular dan pembaikan adalah peristiwa penting dalam lesi vaskular. IFN-I memecahkan baki ini (225). Sel progenitor endothelial (EPC) adalah mekanisme pembaikan utama. IFN-I mendorong ekspresi CXCL9/10/11. CXCL9/ 10/11 mengaktifkan laluan isyarat chemokine-receptor-3B (CXCR3B)-Gs-adenylyl cyclase (AC)-cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-protein kinase A (PKA), menggalakkan disfungsi EC dan EPC ( 225). Ia juga mengawal selia fungsi faktor disfungsi pro-EPC lain (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) dan mengawal selia ke bawah fungsi molekul pro-angiogenik (IL{{26 }}b dan VEGF (167)), yang secara tidak langsung membawa kepada disfungsi EPC.
IFN-I menggalakkan ketidaksempurnaan vaskular dengan menjejaskan pericytes. IFN-I mengawal ekspresi TGF-b1 dan PDGF (44, 78, 170). Laluan isyarat TGF-b1 dan PDGF mendorong pericytes untuk membiak dan membezakan menjadi myofibroblast (64, 215-218). Pericytes melekat pada permukaan dinding kapilari dan berkongsi asal perkembangan dengan fibroblas. Pericytes normal menstabilkan dinding saluran darah dan mengekalkan ketenangan dan integriti saluran. Pericytes yang diaktifkan ditumpahkan dari dinding vaskular dan berubah menjadi myofibroblas (195, 228-232). Kehilangan pericytes membawa kepada pembentukan kapilari yang rapuh dan saluran darah patologi yang tidak stabil, akhirnya mengakibatkan penipisan vaskular buah pinggang (233). Kehilangan kapilari di sekitar tubul renal berkait rapat dengan renalfibrosis.
KESIMPULAN
Pengumpulan DNA/RNA bebas sel adalah langkah awal lupus dan LN. DNA/RNA bebas sel dan komponen asid nukleik IC mencetuskan penderia DNA/RNA dalam sel pemastautin buah pinggang, sekali gus mengaktifkan laluan isyarat untuk pengeluaran IFN-I. IFN-I pula mendorong pendedahan asid nukleik dan pembentukan autoantibodi. IFN-I bertindak pada sel pemastautin buah pinggang dan terlibat dalam keseluruhan proses kecederaan buah pinggang, terutamanya pengaktifan laluan isyarat TGF-b1/Smads. Selain itu, IFN-I merekrut leukosit ke dalam tisu buah pinggang melalui laluan isyarat CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, meningkatkan buah pinggangfibrosistindak balas. Selain itu, IFN-I menggalakkan lesi mikrovaskular buah pinggang, seterusnya merosakkan fungsi buah pinggang. IFN-I ditemui dalam hampir setiap pautan patogenesis LN. Oleh itu, IFN-I memainkan peranan penting dalam patogenesis LN. Menyasarkan sistem IFN-I dalam buah pinggang mempunyai kesan terapeutik yang berpotensi pada kemunculan pramatang LN dalam pesakit SLE. Ia juga menunjukkan bahawa fungsi imun sel pemastautin buah pinggang adalah lebih besar daripada sel imun buah pinggang dalam LN dan sel pemastautin buah pinggang adalah pemain dominan dan penerima dalam kejadian dan perkembangan LN. Kajian tentang sel pemastautin buah pinggang akan memperdalam pemahaman tentang LN dan menyumbang kepada terapi sasaran LN pada masa hadapan.
SUMBANGAN PENULIS
XD dan YR melakukan carian literatur dan merangka artikel. XH memberi pandangan. XH menyemak semula artikel itu. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.
PEMBIAYAAN
Kerja ini disokong oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (No. 61562021 dan No. 81560275, No. 81960885, No. 81260139, No. 81060073, No. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZD9K1 Hainan Association). untuk kecemerlangan akademik Program Inovasi Sains dan Teknologi Belia (201515), projek khas Pembangunan Sosial Hainan (ZDYF2018103 dan 2015SF39).
PENGHARGAAN
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Xiayang Chen kerana menyemak dan menyemak kertas kerja ini.
RUJUKAN
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Kemas kini padaLupus Nefritis. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Kekerapan dan Hasil Lupus Nefritis: Keputusan Daripada Kajian Kohort Inception Antarabangsa. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Kemas kini padaLupus Nefritis: Kurikulum Teras 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Perbezaan Kaum dan Etnik dalam Kelaziman dan Masa Bermulanya Manifestasi Lupus Erythematosus Sistemik: Projek Pengawasan Lupus California. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatrikLupus Nefritis. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Analisis Kemandirian dan Punca Kematian dalam Pesakit Lupus Nefritis. Pemindahan Dail Nephrol (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risiko Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir pada Pesakit DenganLupus Nefritis, 1971-2015: Kajian Sistematik dan Analisis Meta Bayesian. Arthritis Rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM,DreyerL,KamperAL, StarklintH,JacobsenS. Kematian Jangka Panjang dan Hasil Buah Pinggang dalam Kohort 100 Pesakit DenganLupus nefritis. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Kematian dan Tahun Potensi Kehidupan Hilang dalam Sistemik Lupus Erythematosus: Kajian Kohort Berasaskan populasi. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Kematian dalam Lupus Erythematosus Sistemik. Arthritis Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Dua Tahun, Rawak, Percubaan Terkawal Belimumab dalam Lupus Nefritis. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mycophenolate Mofetil dalam Rawatan Pesakit Cina DenganLupus Nefritis: Meta-Analisis Patuh APRISMA. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoantibodi dan Sel Renal Bermastautin dalam PatogenesisLupus Nefritis: Mengenal Yang Tidak Diketahui. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. Patogenesis daripadaLupus Nefritis. J Am Soc Nephrol(2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Potensi Nefritogenik Antibodi Anti-DNA Terhadap Nukleosom Nekrotik. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Kekurangan Nuklease Menggalakkan Peringkat AkhirLupus NefritisTetapi Bukan Nephritogenicautoimunity dalam (NZB × NZW) F1 Tikus. Biol Sel Immunol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Antibodi Anti-Dsdna dan Sel Renal Residen - Peranan Putatif Mereka Inpatogenesis Lesi Renal dalamLupus Nefritis. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Reseptor Seperti Tol 9 Pengaktifan Bersandar MAPK dan NF-Kb Diperlukan untuk Ungkapan-9 Matriks Metalloproteinase Terinduksi Cpgodn. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Reseptor 9 Agonis Seperti Tol Menggalakkan Pencerobohan Selular dengan Meningkatkan Aktiviti Matriks metalloproteinase. Mol Cancer Res (2006) 4:437–47.
20. CM keseluruhan. Penentu Molekul Substrat Metalloproteinase Kekhususan: Matrixmetalloproteinase Substrat Mengikat Domain, Modul dan Eksosit. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
