Keberkesanan Dan Keletihan Antitumor Sel T yang menyusup tumor: Cerapan Molekul Bahagian 1

Abstrak

Imuniti perumah mempunyai peranan penting dalam pengurusan klinikal kanser. Oleh itu, adalah berfaedah untuk memilih terapi yang boleh menggalakkan kematian sel tumor dan secara serentak meningkatkan imuniti perumah. Persekitaran mikro tumor dinamik (TME) menentukan sama ada ubat antineoplastik akan menimbulkan tindak balas imun yang menggalakkan atau meremehkan daripada limfosit penyusupan tumor (TIL). CD8 plus sel T adalah salah satu sel imun penyusupan tumor utama yang menyampaikan tindak balas antitumor. Di sini, kami mengkaji pengaruh pelbagai faktor dalam TME pada keletihan dan kelangsungan hidup sel CD8 ditambah T dan kemungkinan strategi untuk memulihkan fungsi efektor sel CD8 ditambah T melalui imunoterapi.

Hubungan antara keletihan sel dan imuniti sangat rapat.

Sel ialah unit asas yang membentuk badan kita, dan keadaan cergasnya adalah penting untuk kesihatan kita. Walau bagaimanapun, sel-sel kita semakin berkurangan dari semasa ke semasa. Pengurangan ini boleh disebabkan oleh pelbagai faktor seperti pencemaran alam sekitar, diet tidak seimbang dan tekanan.

Apabila sel habis, ia menjadi lemah dan letih, menyebabkan imuniti kita menurun. Badan kita memerlukan sel untuk menghasilkan sel imun untuk melawan virus dan bakteria yang menyerang badan kita. Jika sel-sel kita tidak berfungsi secara optimum, sistem imun kita menjadi semakin lemah dan terdedah kepada jangkitan. Ini akan menjadikan kita lebih terdedah kepada pelbagai penyakit, yang akan menjejaskan kehidupan dan pekerjaan kita.

Walau bagaimanapun, terdapat langkah yang boleh kita ambil untuk melambatkan kehabisan sel kita. Sebagai contoh, mengekalkan tabiat pemakanan yang baik dan mengambil nutrien dan air yang mencukupi; lebih banyak bersenam untuk mengekalkan kecergasan fizikal; mengurangkan tekanan untuk mengekalkan keadaan mental yang sihat.

Selain itu, kita juga boleh memilih untuk menggunakan beberapa suplemen semulajadi untuk membantu sel-sel kita kekal hidup. Contohnya, minyak ikan, vitamin D dan vitamin E, dsb.

Pendek kata, jika kita boleh mengambil beberapa langkah yang berkesan untuk mengekalkan daya hidup sel, maka imuniti kita akan menjadi lebih kuat dan lebih mampu menahan pencerobohan pelbagai virus dan bakteria, untuk mengekalkan kesihatan dan kebahagiaan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti kita dengan ketara. Polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan imuniti sel imun. Kesan bakteria.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Penggoda:

Terapi kanser mempengaruhi keplastikan persekitaran mikro tumor (TME) dan mengubah tindak balas antitumor pengantara CD8 ditambah sel T. Oleh itu, pemahaman tentang keplastikan TME dan kesannya terhadap sistem imun adalah penting untuk mereka bentuk terapi kanser yang berjaya.

Kata kunci

limfosit yang menyusup tumor; CD8 tambah sel T; persekitaran mikro tumor; imunoterapi; agen kemoterapi.

pengenalan

Pemahaman yang betul tentang imuniti perumah dan peranannya dalam kanser adalah penting untuk terapi kanser yang berjaya. Memandangkan kepentingan besar sistem imun dalam terapi kanser, beberapa ubat imunomodulator dan agen imunoterapeutik telah digunakan untuk merawat pelbagai keganasan. Contoh biasa ejen imunomodulator ialah sitokin, termasuk interferon (IFN), interleukin-2 (IL-2), IL-11, faktor perangsang koloni-makrofaj granulosit (GM-CSF), dan erythropoietin [1]. Contoh klasik ubat imunomodulator dalam penggunaan klinikal ialah thalidomide, lenalidomide, dan pomalidomide [2].

Ketiga-tiga ubat ini mendorong pembebasan selular IL-2 [2]. Sama seperti ubat imunomodulator, Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS telah meluluskan perencat pusat pemeriksaan imun yang boleh menyasarkan molekul perencatan bersama sel T, termasuk antigen berkaitan limfosit T sitotoksik (CTLA-4), protein kematian sel yang diprogramkan. (PD-1), dan ligan kematian 1 yang diprogramkan (PD-L1).

Imunoterapeutik ini telah membuktikan keberkesanan dalam meningkatkan kesan antitumor pengantara sel T dalam pelbagai keganasan, termasuk melanoma, kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), dan kanser lain [3]. CTLA-4 dan PD-1 mengawal kedua-dua sel T periferal dan penyusupan tumor. Dalam sistem imun periferi, CTLA-4 mengawal pembiakan sel T dalam nodus limfa semasa tindak balas imun awal. Walau bagaimanapun, PD-1 berfungsi semasa fasa tindak balas imun yang lewat dan menghalang fungsi sel T [4]. CTLA-4 dinyatakan terutamanya pada sel T pengawalseliaan (Treg); dalam tumor, walau bagaimanapun, PD-1 terutamanya dinyatakan pada sel T yang letih [3]. Beberapa tumor mengekspresikan PD-L1 dan berinteraksi dengan sel T yang menyatakan PD-1; interaksi ini menggalakkan fungsi efektor sel T yang terjejas [5].

Sel tumor lebih suka mencipta persekitaran tempatan protumorigenik, juga dikenali sebagai TME. TME merangkumi saluran limfa dan darah, matriks ekstraselular (ECM), sel stromal (cth, fibroblas), limfosit, neutrofil, sel pembunuh semulajadi (NK), sel NK-T, makrofaj berkaitan tumor (TAM), RNA, protein yang dirembeskan. , dan organel kecil [6]. Berdasarkan kehadiran sel imun, TME diklasifikasikan sebagai radang, jahil imunologi, atau gurun imun [7]. Berdasarkan kehadiran dan ketiadaan penyusupan sel T, TME yang meradang boleh dibahagikan kepada TME yang meradang sel T berbanding TME yang tidak meradang sel T. TME yang meradang sel T mengandungi sel T dan subset dan kemokinnya [8].

Ia juga mengandungi makrofaj, sel B, dan sel plasma, manakala TME yang tidak meradang sel T terdiri terutamanya daripada makrofaj [9]. Sebaliknya, TME yang tidak tahu imunologi tidak mempunyai penanda pengaktifan pada sel T. Kejahilan imunologi menunjukkan keadaan di mana komponen sistem imun adaptif tidak dapat mengenali atau bertindak balas terhadap patogen atau antigen tumor [10]. TME gurun imun adalah kawasan yang diabaikan imun dalam tumor yang tidak mempunyai sel T effector berfungsi [11].

Pengaturcaraan semula penduduk TME secara langsung atau tidak langsung menjejaskan sel imun dan stromal, yang seterusnya mengawal pertumbuhan dan kemandirian sel kanser [12]. TME boleh dianggap sebagai zon pertempuran di mana sel imun dan bukan imun hos berinteraksi dengan sel tumor, dan beberapa mediator larut, termasuk IL, dilepaskan. Keplastikan sel tumor mendorong polarisasi TME sama ada dalam arah imunosupresif atau keradangan. Landskap imunosupresif TME melemahkan imuniti antitumor tuan rumah, yang membawa kepada perkembangan tumor dan pertumbuhan sel kanser [13]. Kepentingan TME ditunjukkan dalam neuroblastoma, yang memberi kesan terutamanya kepada kanak-kanak.

Walaupun onkogen MYCN bermutasi dalam kebanyakan pesakit, terapi sasaran MYCN gagal mempengaruhi neuroblastoma. Walau bagaimanapun, mutasi MYCN tidak bertanggungjawab sepenuhnya untuk keganasan neuroblastoma; TME juga menyumbang dengan ketara kepada tumorigenesis neuroblastoma, dan, oleh itu, strategi untuk menyasarkan kedua-dua sel tumor dan TME harus dipertimbangkan [14,15]. Sama seperti MYCN, c-MYC adalah satu lagi proto-onkogen dengan peranan penting dalam mengawal tindak balas imun dalam TME [16]. c-MYC menghalang imunoterapi kanser dan, oleh itu, perencat Myc, MYCi361, dan analognya yang lebih baik, MYCi975, boleh memekakan tumor kepada imunoterapi anti-PD1 [17]. Berbeza dengan c-MYC, kehilangan fosfatase dan tensin homolog (PTEN) dalam tumor dikaitkan dengan TME imunosupresif [18]. Sama seperti kehilangan PTEN, kehilangan kinase hati B1 (LKB1), kinase serin/treonin, juga telah dilaporkan mengawal TME dan menyebabkan disregulasi rembesan sitokin dan kemokin, termasuk CCL2, dan peningkatan pengambilan makrofaj protumorigenik [19]. ].

Pendekatan imunoterapeutik untuk mendorong kematian sel tumor oleh sel T yang menyusup tumor, menyasarkan antigen khusus yang dinyatakan pada sel tumor, adalah kawasan yang baru muncul untuk merawat keganasan yang berbeza. Kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa keletihan dan kemerosotan fungsi sel T dalam TME adalah ciri-ciri banyak kanser. Oleh itu, pemahaman yang menyeluruh tentang sifat intrinsik sel T, seperti kelangsungan hidup dan fungsi efektornya, akan menjadi asas untuk memulihkan tindak balas imun antitumor [20]. Kehadiran sel imun, terutamanya sel T dalam TME, menentukan sama ada tumor itu panas (sel T meradang) atau sejuk (sel T tidak meradang) [8].

Tumor panas mengekspresikan kemokin, penanda sel T, dan tandatangan IFN I yang mengawal keseluruhan imuniti tumor [8]. Kepentingan TIL dalam imuniti tumor digambarkan oleh melanoma metastatik, di mana penyusupan sel T dianggap sebagai biomarker prognostik sebagai tindak balas kepada terapi. Walau bagaimanapun, analisis kiraan CD8 ditambah T intertumoral menunjukkan heterogeniti untuk metastasis segerak dan metakronus. Dalam tumor segerak, ketumpatan sel CD8 ditambah T adalah setanding; Walau bagaimanapun, dalam tumor metachronous, ketumpatan sel CD8 ditambah T adalah berubah-ubah [21]. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa heterogeniti dalam CD8 ditambah penyusupan sel T ke dalam tumor mengawal imuniti pembezaan.

Imuniti tumor adalah proses pelbagai langkah. Semasa peringkat awal, sel-sel tumor dengan mutasi onkogenik mengekspresikan antigen khusus yang membezakan sel-sel kanser daripada sel-sel yang sihat dan membantu sel-sel imun (iaitu, sel-sel pembentang antigen; APC) mengenali antigen tumor tertentu. APC membentangkan antigen tumor kepada sel T dalam nodus limfa, dan interaksi antara APC dan sel T ini menghasilkan penyebuan dan pengaktifan sel T. Sel T yang diaktifkan berhijrah dan menyusup ke dalam tumor melalui peredaran. Sel T yang menyusup tumor mengenali antigen tertentu pada sel kanser dan akhirnya memusnahkannya. Sel-sel tumor yang mati melepaskan antigen, yang memastikan kitaran imuniti tumor [22].

Beberapa faktor, termasuk sitokin, kinase, dan metabolit selular, mengawal kelangsungan hidup dan fungsi efektor sel T yang menyusup tumor. Dalam ulasan ini, kami membincangkan pelbagai faktor TMEderived yang mempengaruhi disfungsi sel T CD8 yang menyusup tumor dan mempertimbangkan strategi berbeza yang boleh membantu memulihkan fungsi dan kelangsungan hidup mereka untuk meningkatkan lagi keberkesanan imunoterapi.

Penyusupan sel CD8 plus T dalam tumor pepejal

Perbincangan silang antara sistem imun periferi dan TME adalah penting untuk tindak balas antitumor sel T effector CD8 plus. Oleh itu, pemahaman yang betul tentang sel T periferal dan penyusupan tumor adalah penting dari perspektif terapeutik. Penyebuan, pengembangan dan penghijrahan sel T khusus untuk antigen tumor berlaku dalam organ limfoid periferal tempatan, terutamanya dalam nodus limfa (dLN) yang mengeringkan tumor. Sel T pemastautin dLN diaktifkan oleh antigen larut tumor, serpihan tumor, dan sel tumor apoptosis.

Sel dendritik (DC) juga boleh membawa peptida antigen tumor dari tumor ke dLN [23]. Semasa peringkat akhir kanser, CD8 ditambah sel T dalam organ limfoid tikus yang membawa tumor dan pesakit kehilangan fungsi effector mereka, akhirnya mengurangkan tindak balas antitumor [24]. TIL ialah salah satu komponen penting dan penting bagi TME. Sel imun mononuklear yang menyusup tumor membentuk sebahagian kecil daripada TIL dan berfungsi sebagai penunjuk ramalan keberkesanan ubat dalam beberapa kanser. TIL mempunyai peranan penting dalam mewujudkan sama ada TME pro atau antitumorigenik, yang menjejaskan perkembangan tumor dan rintangan terapi [25]. Limfosit T ialah komponen penting TIL, yang mana CD4 tambah, CD8 tambah, dan Treg sering diperhatikan dalam pelbagai kanser. Sel T CD8 plus mempunyai peranan penting dalam tindak balas imun antitumor tuan rumah bersama dengan sel T CD4 plus. CD8 plus sel T membebaskan granzyme B, perforin, dan IFN-, dan bertindak sebagai sel sitotoksik yang akhirnya membunuh sel kanser. Analisis set data Cancer Genome Atlas (TCGA) menggunakan Oncomine Platform (Thermo Fisher, Ann Arbor, MI, USA) untuk ekspresi gen CD8 dalam keganasan seperti otak, payudara, kolorektal (CRC), dan tumor ovari, menunjukkan bahawa ekspresi gen CD8 dikurangkan dalam otak, CRC, dan kanser ovari, tetapi tidak berubah dalam kanser payudara (Rajah 1a-d).

Walau bagaimanapun, analisis dalam melanoma dan kanser paru-paru menggunakan set data TCGA mencadangkan tiada perbezaan besar dalam nombor salinan CD8A antara tisu normal dan malignan (Rajah 1e, f). Set data TCGA menunjukkan heterogeniti ekspresi gen CD8 dalam keganasan yang berbeza. Sel T CD8 tambah (TIL) yang tinggal tumor adalah sel T memori dan, oleh itu, dipanggil sel T memori pemastautin tisu (TRM). Sel TRM dicirikan oleh ekspresi tinggi penanda permukaan CD103 dan/atau CD49a integrin, dan penanda pengaktifan sel T, CD69 [26]. Mekanisme pengaktifan, pengembangan, dan penghijrahan sel T CD8 khusus antigen ke dalam tumor ditunjukkan dalam Rajah 2.
Selain daripada sel TRM T, terdapat beberapa fenotip lain bagi sel T CD8 tambah dalam TME. Terutama, fenotip sel CD8 ditambah T seperti batang dianggap penting untuk tindak balas antitumor [6]. Sel-sel CD8 tambah T seperti batang dibezakan menjadi sel T CD8 sitotoksik efektor dan menyetempat di ceruk tumor, di mana populasi APC banyak [6]. Walau bagaimanapun, terdapat beberapa keganasan di mana APC dalam tumor adalah minimum dan sepadan dengan pengurangan penyusupan sel T CD8 ditambah, yang membawa kepada pelepasan imun oleh tumor. Dengan ketiadaan APC yang mencukupi, pengaktifan sel T CD8 ditambah dengan ketara terjejas.

Menariknya, sel-sel CD8 plus T yang menyusup tumor juga boleh berfungsi sebagai pengaktifan penonton di mana sel T yang diaktifkan untuk antigen tertentu juga boleh bertindak balas terhadap antigen yang tidak berkaitan [27]. Sebagai contoh, dalam CRC dan kanser paru-paru, sel T CD8 yang menyusup tumor menunjukkan kereaktifan dengan antigen tumor serta antigen yang tidak berkaitan, seperti virus Epstein-Barr (EBV), sitomegalovirus manusia (HCMV), atau virus influenza [28]. Kehadiran sel CD8 ditambah T dalam tumor mungkin menghalang pelepasan imunnya. Yang terakhir ialah fenomena protumor yang membawa kepada pertumbuhan sel tumor dan kelangsungan hidup, dan kegagalan untuk bertindak balas terhadap tindak balas antitumor yang dicetuskan oleh sel T CD8 plus. Penurunan penyusupan sel T CD8 plus juga dikawal oleh mekanisme penindasan imun, dimediasi melalui indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO), PD-L1/B7-H1 dan FoxP3 plus Treg [29]. Radioterapi kanser juga memberi kesan kepada penyusupan tumor sel T CD8 plus.

Radioterapi menyebabkan kerosakan saluran darah dalam TME, yang membenarkan penyusupan TAM, sel penindas yang berasal dari myeloid (MDSCs), dan Tregs yang akhirnya melemahkan penyusupan sel T CD8 ditambah ke dalam tumor, mendorong imunosupresi [30]. Sel T CD8 yang menyusup tumor secara prognostik dan ramalan penting dalam keganasan payudara [31]. Nilai ramalan TIL sangat relevan dalam kanser payudara tiga kali ganda negatif (TNBC) dan reseptor faktor pertumbuhan epidermis manusia 2 (HER2 plus) [32]. TNBC adalah kanser payudara yang mendominasi limfosit, yang menunjukkan kelompok infiltrat limfosit [33]. Menariknya, penyusupan sel T ke dalam tumor TNBC dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan [34]. Walau bagaimanapun, dalam HER2 ditambah kanser payudara, penyusupan limfosit tidak dikaitkan secara langsung dengan kelangsungan hidup [35]. Sama seperti TNBC, peningkatan TIL, dan penurunan Treg berkorelasi dengan peningkatan survival pada pesakit dengan kanser ovari [36]. Tidak seperti TNBC, adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC) tidak mempunyai penyusupan tumor yang jelas bagi sel T CD8 ditambah; walau bagaimanapun, PDAC TME dibanjiri dengan sel radang. Dalam PDAC, kehadiran infiltrat keradangan dalam TME mempercepatkan pertumbuhan tumor dan metastasis dan menyekat fungsi effector sel T CD8 plus sitotoksik [37]. \

Contoh-contoh ini secara kolektif mencadangkan bahawa sel CD8 ditambah T yang menyusup tumor mempunyai peranan penting dalam regresi tumor dan kelangsungan hidup keseluruhan. Walau bagaimanapun, penyusupan heterogen sel CD8 ditambah T ke dalam tumor masih tidak jelas dalam tumor yang berbeza. Pengagihan ini boleh dikawal oleh beberapa faktor, termasuk lingkungan sitokin dalam TME, status kinase protein, dan perubahan status metabolik.

Sitokin dan peranannya dalam penyusupan sel T CD8 ditambah ke dalam tumor

Sitokin ialah sekumpulan protein rembesan kecil yang dibuat oleh pelbagai jenis sel, termasuk sel imun dan tumor. Sitokin adalah pengawal selia penting keplastikan TME dan mempunyai peranan penting dalam penyusupan sel T dan fungsi efektor CD8 ditambah (Jadual 1). IL-2 mengawal selia pengaktifan dan percambahan sel T CD8 ditambah dan mendorong tindak balas anti-tumor pengantara CD8 ditambah sel T [38].

Ia juga bersinergi dengan IL-12 dan IFN- dalam menambah fungsi sitotoksik sel CD8 tambah T yang menyusup tumor [39]. Berbeza dengan sitokin ini, beberapa sitokin lain, termasuk IL-10 dan IL-35, menindas fungsi antitumor sel CD8 tambah T yang menyusup tumor [40]. IL-10 ialah sitokin imunosupresif yang menjejaskan pengaktifan semula tumor sel T CD8 ditambah terutamanya melalui pembajaan pengeluaran IFN [41]. IL-10 dan IL-35 dikeluarkan oleh Tregs dan mengimbangi protein perencatan bersama, seperti ekspresi PD-1, PD-L1 dan CTLA-4 pada CD8 yang menyusup tumor ditambah sel T. Molekul perencatan bersama sel T menggalakkan disfungsi dalam pengaktifan sel T, pengembangan, fungsi efektor dan kemandirian. Rangkaian gabungan protein IL-10 dan IL-35 co-inhibitor menyekat fungsi effector dan mendorong keletihan dalam sel CD8 tambah T yang menyusup tumor [40]. Selain mengeluarkan IL-10 dan IL-35, Tregs juga berinteraksi dengan CD11c campur DC dan mengurangkan pengaktifan dan pengembangan sel CD8 tambah T dalam tumor. Kajian terkini menunjukkan bahawa pengurangan Treg dalam PDAC meningkatkan penyusupan IFN{34}}menghasilkan sel T CD8 tambah sitotoksik ke dalam tumor [42]. Satu lagi sitokin penting, mengubah faktor pertumbuhan-beta (TGF-), juga dilaporkan mempunyai peranan dalam pertumbuhan tumor/kelangsungan hidup dan imuniti perumah. TGF- mendorong imunosupresi dalam tuan rumah dan membantu tumor melarikan diri dari sistem imun [43]. Oleh itu, telah dilaporkan bahawa pengecilan TGF menggalakkan tindak balas antitumor pengantaraan sel T CD8 ditambah [43].

Begitu juga, kajian dalam model murine PDAC menunjukkan bahawa pemindahan pakai TGF -insensitive CD8 ditambah sel T menyebabkan regresi tumor [44]. IL-4 dan IL-12 juga menjejaskan fungsi efektor sel T CD8 tambah dengan mempengaruhi pengembangan CD8 tambah Tregs dengan fenotip Foxp3−IL-10 plus [45]. Tumor necrosis factor alpha (TNF-) yang dikeluarkan oleh kanser dan sel stromal dilaporkan menyebabkan apoptosis dalam sel CD8 tambah T yang menyusup tumor [46].

Di samping sitokin imunosupresif, dalam TME, terdapat sitokin anti-radang yang membantu memulihkan fungsi sel T CD8 ditambah sitotoksik. Sitokin pleiotropik, IL-15, dirembeskan oleh pelbagai jenis sel imun dan bukan imun dan dikaitkan dengan keradangan dan imuniti pertahanan [47]. IL-15 mendorong NK, NK-T dan sel T CD8 tambah sitotoksik, dan dianggap sebagai calon berpotensi untuk imunoterapi kanser [48]. Peranan IL-15 dalam menggalakkan tindak balas antitumor telah ditunjukkan dalam kanser ovari. Antigen tumor ovari dimuatkan pada DC manusia yang matang sitokin, bersama-sama dengan gabungan IL-15 dan perencat p38, mendorong tindak balas pengantara CD4 tambah Th17-dan sitotoksisiti sel T CD8 tambah [49].

Sel pembantu Th17 ialah subset sel CD4 tambah T yang membebaskan sitokin proinflamasi, IL-17, yang turut meningkatkan imuniti antitumor. Dalam model kanser ovari, IL-17 dalam TME mendorong tindak balas imun antitumor [49]. IL-18, juga dikenali sebagai IFN- -inducing factor (IGIF), ialah sitokin antitumor dan menggalakkan pengaktifan sel T [50]. Dalam model tumor syngeneik dan manusiawi, sekatan ektoenzim CD39 mendorong pembebasan IL-18 aktif dan mendorong pengembangan sel T CD8 dan efektor yang menyusup tumor [51]. Oleh itu, terdapat minat yang semakin meningkat dalam mengenal pasti sitokin dalam TME untuk memahami fungsi mereka dalam mengawal selia sel CD8 tambah T yang menyusup tumor dan yang boleh digunakan untuk mengubah dinamik TME untuk memulihkan keberkesanan antitumor sel T CD8 ditambah.

Sitokin berat molekul kecil, juga dikenali sebagai kemokin, mempunyai peranan pengawalseliaan dalam penghijrahan sel T. Penghijrahan sel T effector adalah langkah penting yang diperlukan untuk tindak balas antitumor. Kemokin mengawal penyusupan sel T dalam TME. Hubungan antara penyusupan sel T dan reseptor chemokine CXCR3 dan ligan CXCL9, CXCL10, dan CXCL11 dalam merekrut sel T CD8 ditambah, sel Th1, dan sel NK telah dilaporkan dalam tumor [52]. Kemokin yang dinyatakan dalam melanoma termasuk CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, dan CXCL13, dan dikaitkan dengan penyusupan limfosit [53]. Menariknya, ungkapan transkrip CD8 dikaitkan rapat dengan ekspresi CCL2, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13 dan XCL2 yang lebih tinggi dalam limfosit yang menyusup ke tumor melanoma [53].

Memandangkan peranan penting sitokin/kemokin dalam mengawal tindak balas antitumor sel T CD8 plus, terapi berasaskan sitokin telah digunakan dalam pelbagai jenis kanser. Salah satu terapi berasaskan sitokin pertama dalam kanser ialah terapi berasaskan IL-2-. Rawatan IL-2 sistemik telah digunakan untuk mendorong tindak balas imun antikanser dalam melanoma metastatik dan kanser buah pinggang; bagaimanapun, rawatan IL-2 sistemik (iaitu, aldesleukin) dikaitkan dengan ketoksikan [54]. Walau bagaimanapun, IL-2-derivatif PEGylated IL-2 dos rendah-2 (iaitu, NKTR-214) menunjukkan keberkesanan antitumor yang menjanjikan dengan ketoksikan yang boleh diterima [54]. Keputusan yang muncul ini mencadangkan masa depan terapeutik yang menjanjikan untuk terapi kanser berasaskan sitokin untuk meningkatkan kesan antitumor pengantara sel T.

Imunoterapeutik untuk mempotensiasi sel T CD8 yang menyusup tumor

Penyelidikan penting telah memberi tumpuan kepada mencari pendekatan imunoterapeutik untuk meningkatkan dan memulihkan fungsi sel CD8 tambah T yang menyusup tumor untuk terapi kanser. Disfungsi sel CD8 ditambah T adalah agak biasa dalam tumor pepejal dan, oleh itu, beberapa pendekatan telah dicadangkan untuk meningkatkan penyusupan sel T CD8 ditambah dan memulihkan fungsinya. Beberapa kaedah yang diuji termasuk penggunaan terapeutik antibodi perencat titik pemeriksaan (CPI), molekul kostimulasi sel T, antibodi agonis, sel reseptor antigen chimeric (CAR)-T, sel T transduksi TCR dan terapi kanser berasaskan TIL ( Rajah 3).

Menyasarkan paksi penghalang bersama sel T untuk terapi kanser

Ekspresi molekul perencatan bersama sel T (PD1, PD-L1 dan CTLA-4) dilaporkan melemahkan pengaktifan, fungsi dan kemandirian sel T. Yang penting, sekatan molekul coinhibitory ini memprogram semula fungsi sel T dalam beberapa kanser [55]. Walau bagaimanapun, sekatan sedemikian telah menunjukkan manfaat terhad terhadap beberapa jenis kanser hematologi dan pepejal.

Molekul perencatan bersama sel T, CTLA-4 dan PD1, adalah pengawal selia penting bagi toleransi pusat dan persisian. Progenitor sel T berasal dari sumsum tulang dan mengalami perkembangan dalam timus, di mana sel T yang tidak matang membiak dan menjana pelbagai TCR kerana penggabungan semula segmen gen TCR [56]. Sel T yang boleh mengikat antigen diri dipadamkan untuk menghalang autoreaktiviti melalui proses yang dipanggil 'toleransi pusat'. Walaupun ini berguna untuk mencegah kereaktifan autoimun, ia tidak sesuai untuk tindak balas antikanser [57]. CTLA-4 terlibat dengan ketara dalam toleransi pusat dan, semasa pembangunan sel T, CTLA-4 mengawal selia sel T effector dan pengawalseliaan [58]. Salah satu mekanisme yang digunakan oleh CTLA-4 mengawal toleransi sel T ialah dengan meningkatkan ambang pengaktifan sel T. Tindak balas imun minimum yang terhasil daripada peningkatan ambang pengaktifan sel T terhadap peptida diri (s) adalah baik untuk imuniti perumah [58]. Walau bagaimanapun, fungsi CTLA-4 adalah penting untuk homeostasis sel T dan, oleh itu, ekspresi optimum CTLA-4 adalah penting untuk hasil terapeutik yang memuaskan. Kehilangan genetik CTLA-4 mendorong pembiakan sel T yang tidak terkawal, membawa kepada komplikasi kesihatan dan juga kematian [59].

Satu lagi paksi penghalang bersama sel T, PD1/PD-L1, juga dikaitkan dengan peraturan toleransi pusat. Paksi ini mengawal peralihan thymocytes daripada thymic double negative (DN) ke fasa double-positif (CD4 plus CD8 plus ) sel T. Peralihan ini digalakkan oleh kehilangan PD-1, menunjukkan bahawa PD-1 terlibat dalam pengawalseliaan repertoir sel T [60]. Sel T naif yang dilepaskan dari timus ke organ periferal, limpa dan limfoid berinteraksi dengan APC, membentangkan peptida antigen asing atau antigen tumor. Kadangkala, sel T naif bertindak balas terhadap peptida diri kerana sesetengah TCR mengiktiraf protein diri [61]. Untuk mengelakkan autoreaktiviti sel T sedemikian, beberapa molekul perencatan bersama menghalang pengaktifan sel T, yang dikenali sebagai toleransi periferal [62]. Molekul perencatan bersama ini, termasuk CTLA-4 dan PD-1, mengawal pengaktifan sel T dalam peringkat yang berbeza. CTLA-4 dan PD-1 secara berbeza mengawal selia fenotip sel T CD4 tambah dan CD8 campur T, masing-masing [59]. CTLA-4 mengawal pengaktifan sel T pada peringkat awal dalam tisu limfoid, manakala PD-1 mengawal pengaktifan sel T pada peringkat pengaktifan lewat dalam tisu periferi [63].

Salah satu mekanisme toleransi imun periferal dilaporkan melalui interaksi antara PD-L1 pada APC dan PD-1 pada sel T yang melemahkan tindak balas imun sel T terhadap antigen diri [64]. Mekanisme toleransi periferi lain termasuk keletihan sel T dan peningkatan populasi sel Treg [65]. Rawatan dengan antibodi anti-CTLA-4 dalam model tumor menunjukkan pengaktifan fungsi sel T effector, menggalakkan pengurangan Treg dan meningkatkan tindak balas imun antitumor dan regresi tumor [66,67]. Walaupun CTLA-4 menghabiskan Treg dalam TME, anti-CTLA-4 tidak dikaitkan dengan pengurangan Treg dalam sistem persisian. Pengurangan periferal Tregs juga dikaitkan dengan kehadiran reseptor Fc dalam sel perumah. Oleh itu, keberkesanan imunoterapi berasaskan antibodi anti-CTLA{14}} dalam tumor yang meradang berpotensi bergantung pada pengikatan reseptor gamma Fc (Fc R) [68]. Memandangkan peranan pengawalseliaan pembezaan PD-1 dan CTLA-4 dalam toleransi imun, sekatan gabungan mereka dicadangkan untuk memberikan tindak balas antitumor yang ketara dengan meningkatkan nisbah sel imun effector: suppressor [69].

Sekatan paksi perencatan bersama sel PD-1/PD-L1 T telah disasarkan untuk meningkatkan penyusupan sel T CD8 tambah ke dalam tumor dan memulihkan tindak balas imun antitumor [70]. PD-1 secara berbeza mempengaruhi fungsi efektor sel T CD8 tambah dalam jenis kanser yang berbeza [71–74]. Contohnya, dalam subjenis kanser payudara tertentu, tanpa mengira ekspresi PD-1 pada sel T CD8 plus, fungsi effector tidak berubah [74]. Sebaliknya, dalam melanoma, kehadiran PD-1 pada sel T CD8 tambah mengurangkan fungsi efektor sel T [75,76]. Begitu juga, sekatan molekul perencatan bersama sel T lain, CTLA-4, menggalakkan regresi tumor dengan berkesan dengan memulihkan fungsi sitotoksik CD8 tambah sel T yang menyusup tumor dalam berbilang kanser [77,78]. Dalam kanser kolon CT26 dan model haiwan8-VEGF kanser ovari ID, PD-1 menunjukkan peranan pengawalseliaan dalam fungsi sel T Foxp3 plus Treg dan CD8 plus T, manakala ekspresi CTLA-4 yang meningkat dikaitkan dengan disfungsi sel efektor CD8 plus T. Disfungsi sel T CD8 tambah, terutamanya percambahannya dan sifat untuk membebaskan sitokin, telah terjejas teruk dalam PD-1 tambah CTLA-4 tambah CD8 tambah sel T berbanding dengan sama ada PD-1 tambah CD8 tambah atau sel T CTLA4 tambah CD8 tambah.

Keputusan ini menunjukkan bahawa gabungan ekspresi berlebihan PD-1 dan CTLA-4 pada sel T CD8 tambah memberi kesan buruk terhadap tindak balas imun antitumor pengantaraan sel T CD8 ditambah semasa terapi kanser [78]. Ahli sistem imun semula jadi, sel DC dan NK, dan ahli sistem imun penyesuaian, sel pembantu T (subset sel T CD4), memudahkan penyebuan sel T CD8 tambah untuk antigen tumor. PD-1 dan CTLA-4 menyekat penyebuan sel T CD8 tambah dan, dengan itu, meningkatkan keletihan sel CD8 tambah T yang menyusup tumor [79]. Selain itu, PD-1 dan CTLA-4 boleh bercakap silang dengan protein lain untuk menyebabkan sel T CD8 tambah tidak berfungsi. Faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dan reseptor semaphorin, neuropilin-1 (Nrp-1), diekspresikan secara berlebihan pada sel CD8 tambah T yang menyusup tumor dan, bersama-sama dengan PD-1 atau CTLA{{ 22}}, memberi kesan buruk kepada fungsi sel T [80]. Dalam kanser paru-paru manusia, Nrp-1 terdapat pada sel CD8 tambah PD-1 tambah (iaitu, Nrp1 tambah PD-1 tambah sel T CD8 tambah) dan berinteraksi dengan semaphorin 3A pada sel tumor. Interaksi Nrp-1 dengan semaphorin 3A mengakibatkan pengecilan penghijrahan dan sitotoksisiti sel T CD8 ditambah. Dalam model melanoma B16F10, sel T CD8 tambah, yang menyatakan Nrp1 dan PD-1 (iaitu, Nrp1 tambah PD-1 tambah CD8 tambah ) terdapat dalam tumor dan menunjukkan keadaan letih, seperti yang dibuktikan oleh peningkatan ungkapan LAG-3, Tim-3 dan CTLA-4 [80].

Penyusupan sel T CD8 ditambah ke dalam tumor juga dikawal oleh isyarat WNT/ -catenin. Dalam melanoma metastatik manusia, penyelarasan isyarat WNT/ -catenin intrinsik dikaitkan dengan ketiadaan tandatangan gen sel T [81]. Begitu juga, dalam model melanoma tetikus autochthonous, peningkatan isyarat WNT/ -catenin intrinsik tumor menyebabkan pengurangan sel T dan rintangan terhadap terapi anti-PD-1 atau anti-CTLA-4 [81].

Sekatan PD-1 telah menunjukkan keberkesanan yang terhad di klinik untuk beberapa jenis kanser. Oleh itu, memahami sepenuhnya mekanisme molekul yang dimediasi oleh perencat pusat pemeriksaan akan membolehkan strategi baharu dibangunkan untuk memulihkan fungsi sel T CD8 ditambah. Oleh itu, agen farmakologi lain telah digunakan untuk meningkatkan keberkesanan perencat pusat pemeriksaan. Contohnya, sekatan PD-1 sahaja dalam kanser kolon CT26, adenokarsinoma susu TSA dan model tetikus kanser kolon MCA38 tidak menunjukkan manfaat terapeutik yang ketara. Walau bagaimanapun, rawatan gabungan PD-1 dan suntikan intratumoral agonis reseptor 9 (TLR9) sangat interferometrik, SD101, menunjukkan tindak balas antitumor yang boleh diukur oleh sel T CD8 tambah intratumoral [82]. Dalam model tetikus kanser pankreas, TGF- dalam TME menghalang keberkesanan rawatan gabungan gemcitabine dan anti-PD-1. Walau bagaimanapun, rawatan gabungan ini meningkatkan CD8 sitotoksik intratumoral ditambah sel T dan mengurangkan beban tumor apabila TGF- disekat [83]. Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan antibodi perencatan terhadap CTLA-4 (iaitu, Ipilimumab), PD1 (iaitu, nivolumab, pembrolizumab dan cemiplimab), dan PD-L1 (iaitu, atezolizumab, nivolumab dan durvalumab). Jadual 2 menyediakan contoh ujian klinikal untuk tumor pepejal, menyasarkan protein perencatan bersama sel T atau protein stimulasi bersama.

Keletihan sel T adalah disfungsi atau penghapusan fizikal sel T sebagai tindak balas kepada antigen tertentu semasa penyakit kronik, termasuk jangkitan virus dan kanser [84]. Sel T yang mengalami keletihan kehilangan kapasiti percambahan dan fungsi effector, dan ingatan ingatan mereka terjejas [85]. Sel T yang lesu dicirikan oleh peningkatan ekspresi reseptor perencatan bersama, termasuk PD-1, CTLA-4, gen pengaktifan limfosit-3 (LAG3; CD223), imunoglobulin sel T dan domain musin{ {8}} (TIM-3), CD39, CD96, CD160, imunoreseptor sel T dengan domain Ig dan ITIM (TIGIT), 2B4 (CD244) dan B dan T limfosit attenuator (BTLA) [85].

Penggunaan terapeutik perencat pusat pemeriksaan imun PD-1 dan molekul lain mungkin dapat mencergaskan semula sel T yang letih dan memberikan manfaat klinikal kepada pesakit dengan pelbagai keganasan (Jadual 3) [86–107]. Malangnya, hasil sekatan pusat pemeriksaan berasaskan PD1-tidak berkesan untuk semua pesakit, dan keletihan sel T tidak selalu diterbalikkan pada pesakit dengan keganasan lanjutan [108]. Baru-baru ini, TIL reaktif tumor telah dilaporkan yang mempunyai ciri sel letih dan memori bersama dengan ekspresi PD-1 dan faktor sel T 1 (Tcf1). PD1 ditambah TCf1 ditambah TIL dikaitkan dengan percambahan yang disebabkan oleh imunoterapi [109]. Dalam sesetengah pesakit yang menghidap kanser, ekspresi PD-1 lebih tinggi pada sel T CD8 tambah yang diaktifkan dan berfungsi. Oleh itu, imunoterapi berasaskan antibodi anti-PD1 tidak berkesan dalam pesakit ini untuk menghidupkan semula sel T yang letih [110].

Pada masa yang sama, kajian dalam model tumor tetikus syngeneic menunjukkan bahawa imunoterapi berasaskan sekatan PD1 tidak dapat memulihkan sel PD-1 yang tidak berfungsi dengan CD38 tambah CD8 tambah T [111]. Kegagalan imunoterapi berasaskan sekatan pusat pemeriksaan untuk menghidupkan semula sel T yang letih boleh dikaitkan dengan mekanisme rintangan intrinsik dan ekstrinsik. Mekanisme keletihan sel T adalah berbeza dalam kanser yang berbeza. Sebagai contoh, kajian dalam garisan sel melanoma (B16F10), payudara (E0771), dan karsinoma paru-paru (LLC) mencadangkan bahawa setiap tumor mempunyai ciri dan tanda tanda keletihan TIL yang berbeza [88].

Sebagai kemajuan dalam bidang keletihan dan pencergasan semula sel T, ujian pemprosesan tinggi yang berkaitan secara fisiologi untuk mengenal pasti modulator keletihan sel T telah dilaporkan yang boleh digunakan untuk menyaring molekul kecil yang boleh membalikkan keletihan sel T dalam virus koriomeningitis limfositik. model (LCMV) [112]. Adalah dipercayai bahawa pendekatan rasional menggunakan gabungan molekul kecil dan perencat titik pemeriksaan boleh digunakan untuk menghidupkan semula sel CD8 tambah T yang letih dalam imunoterapi kanser.

Menyasarkan paksi ko-stimulasi sel T dalam terapi kanser

Selain ujian klinikal dengan ejen anti-PD-1 dan anti-CTLA-4, ujian lain yang menyasarkan protein stimulasi bersama sel T sedang dijalankan (Jadual 2). Contoh molekul ko-stimulasi sel T yang boleh disasarkan untuk memulihkan fungsi sel T ialah 4-1BB, OX40, CD40, CD27, CD70, inducible T-cell co-stimulator (ICOS) dan glucocorticoid-induced. protein berkaitan reseptor faktor nekrosis tumor (GITR) [113-115]. Pengaktifan 4-1BB, ahli keluarga TNFR, meningkatkan sitotoksisiti sel T CD8 tambah melalui induksi IFN- [116]. Percubaan klinikal dengan antibodi monoklonal agonistik (mAbs) utomilumab (PF-05082566) dan sarilumab (BMS-663513) yang mengaktifkan 4-1BB sedang dijalankan untuk berbilang kanser [117]. Walaupun ujian klinikal telah menunjukkan tindak balas anti-tumor yang teguh, ketoksikan yang besar juga telah diperhatikan kerana interaksi Fc R dengan sasaran tidak spesifik.

Untuk mengurangkan/mengatasi ketoksikan 4-1BB agonistik mAbs yang tidak boleh diterima, antibodi BB-agonistik sasaran bebas Fc 4-1BB-agonistik telah digunakan yang memberikan keberkesanan terapeutik yang lebih baik [118]. OX40 ialah satu lagi molekul stimulasi sel T pada permukaan sel T yang diaktifkan. Interaksi antara OX40 dan ligannya, OX40L, menggalakkan pengembangan sel T dan penindasan Treg untuk meningkatkan tindak balas antitumor [119]. Memandangkan peranan utama OX40 dalam pengawalan fungsi efektor sel T CD8 plus, mAb agonistik anti-OX40 berada di bawah ujian klinikal untuk kanser. 4-1BB dan OX40 agonistik mAbs juga telah ditunjukkan untuk memulihkan disfungsi sel T yang disebabkan oleh perencat MEK [120]. Satu lagi paksi ko-stimulasi sel T, CD40LCD40, juga telah dilaporkan dalam menyokong kematian sel kanser yang disebabkan oleh perencat MEK dalam model haiwan. Dalam model haiwan kanser pankreas yang didorong oleh KRas mutan, gabungan perencat MEK dan anti-CD40 mAb agonis menunjukkan tindak balas antitumor yang mantap [121]. Paksi CD27-CD70 juga penting dalam pengaktifan sel T, dan peningkatan ekspresi CD70 dan CD27 dilaporkan dalam kedua-dua kanser hematologi dan pepejal [113,122].

Dalam kanser tiroid papillary, ekspresi CD70 dikesan pada sel tumor, manakala ekspresi reseptor CD70, CD27, terutamanya pada limfosit intratumoral [123]. GITR ialah satu lagi molekul stimulasi bersama yang mengambil bahagian dalam pengaktifan sel T. Perencatan gabungan PD-1 dan GITR secara sinergistik meningkatkan penyusupan tumor sel T dan tindak balas anti-tumor yang tahan lama oleh sel T CD8 tambah [124]. ICOS ialah molekul ko-stimulasi tambahan yang terdapat dalam sel T yang diaktifkan dan juga telah disasarkan dalam kanser [125]. Menariknya, penggunaan gabungan perencatan aptamer ICOS dan CTLA{11}} menunjukkan tindak balas antitumor yang kuat oleh sel T sitotoksik [126]. Memandangkan kepentingan molekul stimulasi bersama sel T dalam imunoterapi kanser, penyelidikan mengenai imunologi semasa telah menumpukan pada mencari terapeutik baru untuk mencetuskan laluan stimulasi bersama sel T.

Beberapa kajian praklinikal dan ujian klinikal sedang dijalankan untuk menguji keberkesanan terapeutik reseptor imun perencatan bersama atau kostimulasi. Walau bagaimanapun, FDA setakat ini hanya meluluskan imunoterapi kanser berasaskan antibodi anti-PD1/PD-L1 dan anti-CTLA-4 untuk kegunaan klinikal dalam beberapa keganasan lanjutan. Kebanyakan agen imunoterapeutik yang menyasarkan molekul kostimulasi belum lagi diluluskan secara klinikal. Mungkin terdapat beberapa sebab untuk kelewatan penggunaan antibodi agonis di klinik, termasuk format antibodi bivalen tradisional dan molekul stimulasi bersama pada Tregs [127].

Dalam format antibodi bivalen tradisional, reseptor gamma Fc pembezaan (Fc R) adalah kebimbangan utama. Fc R mengawal pengaktifan yang disebabkan oleh antibodi sel T effector dan tindak balas antitumor [127]. Sebagai contoh, untuk mencapai aktiviti antitumor 4-1antibodi agonis BB memerlukan pengurangan Treg yang bergantung kepada Fc R dan agonisme BB yang tidak bergantung kepada Fc R dan 4-1agonisme BB [128]. Salah satu sebab utama kegagalan antibodi agonistik terhadap molekul stimulasi bersama ialah Tregs mengekspresikan beberapa molekul stimulasi bersama [128]. Boleh dibayangkan, antibodi agonis stimulasi bersama mungkin membuktikan pilihan terapeutik yang berkesan dalam kanser; walau bagaimanapun, pemahaman mekanistik yang terperinci akan diperlukan untuk aplikasi klinikal mereka.

Terapi sel CAR-T dalam kanser

Pemindahan pakai sel T kejuruteraan telah menunjukkan manfaat klinikal kepada sesetengah pesakit kanser. Dalam kanser hematologi, pemindahan angkat limfosit sitotoksik yang menyasarkan sel tumor telah berjaya [129]. TCR boleh dimanipulasi untuk meningkatkan kemandirian dan fungsi effector mereka. Oleh itu, sel CAR-T yang mempunyai kekhususan terhadap antigen tumor telah dibangunkan dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam kanser hematologi. Walau bagaimanapun, sel CAR-T untuk merawat kanser pepejal masih di peringkat awal, tanpa kejayaan setakat ini. Sebab utama kegagalan mereka terhadap tumor pepejal ialah persekitaran imunosupresif dalam TME menyokong pertumbuhan tumor dengan menggalakkan disfungsi sel T CD8 ditambah. Sel CAR-T dalam TME ditolak untuk menjadi tidak berfungsi dan mengekspresikan molekul permukaan perencatan bersama sel T [130,131]. Oleh itu, percubaan juga sedang dibuat untuk meningkatkan pemindahan angkat TIL yang menyasarkan neoantigen dalam pelbagai keganasan [132].

Sebab lain kegagalan terapi sel CAR-T dalam tumor pepejal dianggap termasuk komponen desmoplastik (iaitu, tisu berserabut atau penghubung), yang menghalang sel CAR-T daripada memasuki tumor. Telah dilaporkan bahawa hipotermia ringan menghapuskan integriti desmoplastik dalam tumor. Kemasukan hipertermia ringan dan terapi sel CAR-T mengakibatkan peningkatan penyusupan sel T ke dalam tumor melanoma manusia [133]. Sama seperti hipotermia ringan, sitokin, dan agen kemoterapi juga telah digunakan untuk memperbaiki penyusupan sel CAR-T pelbagai tumor.

Contohnya, gabungan rawatan IL-12 dengan agen kemoterapi doxorubicin meningkatkan penyusupan sel T CD8 tambah ke dalam tumor, yang membawa kepada kesan antikanser yang mantap [134]. Satu lagi pendekatan untuk meningkatkan keberkesanan terapi sel CAR-T dalam kanser boleh menjadi penggunaan gabungan sel CAR-T bersama-sama dengan sekatan molekul perencatan bersama sel T. Beberapa ujian klinikal untuk penggunaan sel CAR-T sahaja atau digabungkan dengan CPI sedang dijalankan dalam tumor pepejal. Jadual 4 menyediakan contoh ujian klinikal sel CAR-T terhadap tumor pepejal. Dalam beberapa ujian klinikal CAR-T semasa, kesan buruk telah dilaporkan kerana pemindahan anak angkat. Oleh itu, pendekatan baharu untuk menggunakan imunoterapi berasaskan sel CAR-T dengan mengurangkan kesan buruk adalah penting.

Terapi kanser menggunakan sel T transduksi TCR

CAR-T cell therapy targets surface molecules of immune cells and cannot target intracellular peptide(s) presented by major histocompatibility complexes (MHCs). Therefore, to target intracellular peptides presented by MHCs, TCR-transduced T cells have been developed [135]. These cells are generated from patient T cells and are designed to encode the TCRαβ protein, which targets tumor or virus-infected cells [136]. The large-scale production of TCR-transduced cells is achieved using semiautomated devices and modular systems [136]. TCR-transduced T cells showed prolonged survival (i.e., >18 bulan) dan pengaktifan walaupun selepas pertemuan kedua dengan antigen [137].

Several tumor antigens have been used to generate TCR-transduced T cells, including trophoblast glycoprotein (TPBG) in renal cancer [138], placenta-specific 1 (PLAC1) in breast cancer [139], nucleophosmin 1 (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML) [140], NY-ESO-1 in synovial cell sarcoma, in patients with melanoma and common epithelial tumors [141], and MAGE-A4 in esophageal cancer [142], and effectively demonstrated antitumor responses in preclinical studies. Diffuse intrinsic pontine glioma is a lethal cancer prevalent in children. In >70 peratus daripada kes glioma pontin intrinsik meresap, penggantian asid amino daripada lisin (K) kepada metionin (M) pada kedudukan 27 histone 3 varian 3 (H3.3) telah dilaporkan. Menariknya, sel T transduksi TCR terhadap peptida sintetik dengan mutasi H3.3K27M telah dicadangkan untuk merawat HLAA2 ditambah H3.3K27M serta sel glioma [143]. Percubaan klinikal sedang dijalankan untuk mengesahkan keberkesanan terapeutik terapi kanser berasaskan sel T transduksi TCR pada pesakit dengan pelbagai keganasan, termasuk sarkoma sel sinovial metastatik, melanoma, dan kanser esofagus [141,142]. Diambil bersama, terapi sel T transduksi TCR ialah alat terapeutik yang berkuasa dengan potensi untuk meningkatkan tindak balas antitumor pengantaraan sel T.

Terapi kanser menggunakan TIL

Imunoterapi kanser berasaskan sel T transduksi CAR dan TCR berguna untuk menyasarkan antigen permukaan dan intrasel; bagaimanapun, pemindahan angkat TIL telah dicadangkan yang secara khusus boleh menyasarkan antigen tumor [144]. Dalam terapi kanser yang bergantung kepada TIL, langkah awal melibatkan pengenalpastian protein bermutasi dalam tumor. Protein yang bermutasi kemudian dimasukkan ke dalam APC autologous, seperti DC. Langkah selanjutnya termasuk kultur bersama TIL autologus dengan APC yang dimuatkan antigen dan pemilihan TIL khusus antigen. Pengembangan mereka mengikuti pemilihan TIL khusus antigen. Sel T yang diperluas digunakan untuk transfusi dalam pesakit penderma [132]. Keberkesanan imunoterapi berasaskan TIL telah dihargai dalam pelbagai jenis kanser, termasuk melanoma metastatik dan karsinoma berkaitan papillomavirus manusia (HPV) metastatik, kanser ovari dan payudara [145-148].

Beberapa ujian klinikal sedang dijalankan untuk membuktikan keberkesanan antitumor imunoterapi kanser berasaskan TIL sahaja atau digabungkan dengan agen antikanser lain pada pesakit dengan keganasan yang berbeza, termasuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher metastatik (IDNCT03083873), karsinoma serviks (IDNCT03108495), kanser ovari , kanser tiroid anaplastik, osteosarcoma, atau sarkoma tulang dan tisu lembut yang lain (IDNCT03449108). Secara keseluruhan, terapi kanser berasaskan TIL berpotensi untuk merawat peringkat lanjut pelbagai keganasan pepejal yang tidak dapat dirawat.

Modulator baru untuk fungsi sel T CD8 tambah

Peranan kinase protein dalam CD8 ditambah penyusupan sel T tumor

Fungsi efektor sel T CD8 ditambah dikawal oleh pelbagai faktor, seperti reseptor antigen, molekul stimulasi bersama, sitokin, dan kinase protein [149]. Menariknya, beberapa MAPK huluan telah dilaporkan bermutasi atau dikawal selia dalam pelbagai kanser [77,150,151]. Walau bagaimanapun, percubaan untuk menghalang MAPK huluan dan hiliran tidak berjaya kerana penentangan dadah seterusnya dan kesannya terhadap menindas petak imun. Sebab utama kegagalan perencat MAPK adalah kekurangan pemahaman tentang kesan perencatan MAPK pada fungsi dan kemandirian sel T CD8 ditambah. Beberapa contoh mencadangkan bahawa memahami peranan kinase protein dalam biologi sel T akan membantu menyusun strategi menambah tindak balas antitumor, mungkin dengan agen tambahan. Sebagai contoh, antigen berkaitan fungsi limfosit-1 (LFA-1) mengantara pengaktifan sel T melalui isyarat ERK1/2 apabila penglibatan TCR [152].

Tambahan pula, pengikatan molekul lekatan antara sel-1 (ICAM-1) dengan LFA-1 meningkatkan isyarat ERK1/2 untuk meningkatkan pengaktifan sel T CD8 tambah [152]. Jun N-terminal kinase (JNK), MAPK, mempunyai peranan paradoks dalam pengawalan sel T CD4 plus dan CD8 plus [153]. Kajian in vivo menggunakan B16, garisan sel melanoma dan EL-4, garisan sel limfoma, menunjukkan bahawa JNK1-tikus kalah mati terdedah kepada pertumbuhan tumor, khususnya disebabkan oleh disfungsi sel T CD8 tambah [ 153]. Mutasi dalam proto-onkogen BRAF, kinase serin/threonine, mempunyai peranan penting dalam onkogenesis. Satu kajian menunjukkan bahawa sel melanoma yang dirawat jangka pendek (3-7 hari) dengan perencat BRAF telah diiktiraf dengan cekap oleh sel T CD8 plus autologous (TIL). Walau bagaimanapun, sel melanoma yang dirawat jangka panjang (14-21 hari) dengan perencat BRAF lemah diiktiraf oleh sel T CD8 plus autologous (TIL). Keputusan ini menunjukkan bahawa perencatan BRAF secara berbeza memodulasi ekspresi antigen tumor dan mengantara rintangan tumor, mungkin dengan mengurangkan fungsi CD8 ditambah sel T [154]. Satu lagi kajian menggunakan perencat BRAF dan MEK (dabrafenib dan trametinib, masing-masing) menunjukkan kesan pembezaan pada sel T CD8 plus [77]. Rawatan Dabrafenib dalam sel T yang diaktifkan manusia (in vitro), disebabkan fosforilasi ERK (iaitu, pengaktifan), dan tidak menyekat fungsi sel T CD8 ditambah.

Walau bagaimanapun, rawatan trametinib menurunkan fosforilasi ERK, percambahan sel T, dan ekspresi sitokin [77]. Walau bagaimanapun, menggabungkan trametinib dengan perencat pusat pemeriksaan untuk PD-1 atau CTLA-4 meningkatkan penyusupan sel T CD8 ditambah dan menggalakkan tindak balas antitumor yang teguh dalam model tumor CT26 [77]. Pengaktifan sel T juga dilaporkan untuk mendorong isyarat hiliran pengantara protein tyrosine kinase TCR-ZAP{8}}, yang mengawal motilitas sel T, lekatan dan pengeluaran sitokin. Rasal1, protein pengaktif GTPase, mengikat dengan protein pengikat TCR-ZAP-70 dan menghalang laluan Ras-ERK, pengaktifan sel T dan tindak balas antitumor [155]. Rasal1 diekspresikan pada sel T yang diaktifkan, dan ketukannya menyebabkan penyusupan sel T CD8 ditambah T dalam melanoma B16 dan tumor limfoma EL-4 [155]. Selepas pengaktifan pengantara TCR, sel CD8 ditambah T yang menyusup tumor menunjukkan pengurangan ekspresi ERK dan protein tyrosine kinase, ITK. Walau bagaimanapun, dalam sel CD8 ditambah T splenik, tiada perubahan sedemikian dalam ekspresi ERK dan ITK kinase, menunjukkan bahawa kinase ERK dan ITK dikawal secara berbeza dalam sel CD8 tambah T yang menyusup tumor dan periferal [156]. Sorafenib, perencat multikinase dan terapi lini pertama untuk karsinoma hepatoselular (HCC), boleh memberikan faedah terhad kepada pesakit dengan HCC. Kejayaan rawatan sorafenib dikaitkan dengan status pengaktifan ERK dalam HCC [157].

Analisis sampel HCC manusia dan tetikus yang dirawat dengan sorafenib menunjukkan dua fenotip heterogen ERK dan PD aktif-1 dalam tumor yang sama. Fenotip pertama ialah pERKlowPD-1 plus , di mana penyusupan tumor sel T CD8 tambah adalah sangat tinggi dan sel T CD8 tambah ini mempunyai ekspresi PD yang lebih tinggi-1. Fenotip kedua, pERKhighPD-1−, mempunyai ekspresi rendah PD1. Menariknya, fenotip pERKlowPD-1 plus menunjukkan penurunan kemandirian keseluruhan dan bebas penyakit berbanding dengan fenotip pERKhighPD-1−. Yang penting, fenotip pERKhighPD-1− mempunyai sel T CD8 tambah dengan ekspresi PD yang rendah-1, menunjukkan bahawa status PD-1 pada sel CD8 tambah T yang menyusup tumor ialah faktor penentu. untuk tindak balas antitumor [158]. MAP2K (atau MEK) ialah pengawal selia huluan MAPK. Perencatan sasaran MEK menyebabkan penindasan tumor dan peningkatan jangka hayat dan penyusupan sel T CD8 ditambah; bagaimanapun, perencatan MEK melemahkan penyebuan sel T dalam nodus limfa [151]. Dalam model tumor CT26 dalam tikus BALB / c, terapi gabungan anti-PD-L1 dengan perencat MEK menunjukkan keberkesanan antitumor yang teguh dan tahan lama, termasuk remisi lengkap tumor dalam beberapa tikus [151]. Ahli keluarga MAP3K yang lain, Mixed Lineage Kinase-3 (MLK3), mempunyai peranan paradoks dalam pengawalan kematian sel kanser [159] dan menghalang pengaktifan sel T dan sitotoksisiti [160].

Menggunakan garis sel kanser payudara murine, model xenograf 4T1 dalam tikus Balb / c, perencatan MLK3 ditunjukkan untuk mendorong penyusupan tumor sel CD8 ditambah T sitotoksik [160]. Perencatan MLK3 juga meningkatkan ekspresi CD70 pada sel T CD8 ditambah, yang dikaitkan dengan peningkatan apoptosis sel-sel ini [161]. Menariknya, dalam model TNBC in vivo, gabungan rawatan dengan perencat farmakologi MLK3 dan antagonis CD70 menggalakkan kelangsungan hidup sel T CD8 ditambah, penyusupan tumor, dan keberkesanan antitumor [161]. MAP4K4 juga merupakan pengawal selia huluan MAPK. Ungkapan terkawal MAP4K4 menghalang LFA-1 semasa pengaktifan sel T, manakala ablasi MAP4K4 meningkatkan ekspresi LFA-1 pada sel T CD8 tambah. Ekspresi LFA-1 yang meningkat pada sel T dikaitkan dengan peningkatan interaksi sel T dengan APC, yang meningkatkan fungsi efektor sel T CD8 tambah [162].

Ahli keluarga reseptor tyrosine kinase (RTK) reseptor, reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), diekspresikan secara berlebihan dalam sel-sel kanser epitelium. Satu kajian yang dijalankan untuk memahami bagaimana EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) mempengaruhi MHC-I yang ketara dalam sel NSCLC menunjukkan bahawa perencatan EGFR dalam NSCLC meningkatkan gen dan ekspresi protein permukaan MHC-I. Sel T mengenali antigen tumor yang dibentangkan oleh molekul MHC-I pada APC dan menyampaikan tindak balas antitumor. Perencat ERK-MEK, trametinib, dapat meningkatkan MHC-I, manakala phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor buparlisib tidak mampu mendorong ekspresi MHC-I dalam NSCLC. Keputusan ini menunjukkan bahawa perencatan MEKERK mendorong ekspresi MHC-I yang diaktifkan EGFR [163].

Laluan isyarat Janus kinase/transduser dan pengaktif transkripsi (JAK/STAT) mengawal selia pelbagai sitokin dan faktor pertumbuhan. Walau bagaimanapun, perencat JAK2 dalam TNBC tidak menunjukkan apa-apa keberkesanan, mungkin kerana sel TNBC memperoleh rintangan ubat pengantara faktor pertumbuhan beta platelet (PDGFR). Untuk mengatasi kegagalan perencat JAK2 sebagai ejen tunggal, terapi kombinasi tiga kali ganda dengan perencat PDGFR, JAK2, dan MEK1/2 meningkatkan sel CD8 tambah T yang menyusup tumor dengan ketara [164]. Laluan JAK/ STAT dilemahkan oleh sitokin-inducible SH{11}}mengandungi protein (CISH) [165]. Penurunan peraturan dalam isyarat JAK / STAT mendorong pengaktifan pengantaraan TCR terhadap sel CD8 ditambah T yang menyusup tumor [165,166]. Menariknya, induksi CISH terlibat dalam faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (GM-CSF) -pengantara pembangunan DC, dan pengaktifan sel T sitotoksik pengantara DC [165]. Oleh itu, jelas bahawa kinase protein mempunyai peranan penting dalam penyusupan tumor sel T CD8 ditambah, kelangsungan hidup, dan tindak balas antitumor. Oleh itu, pemahaman yang betul tentang kinase protein boleh membawa kepada pengurusan pelbagai jenis kanser.

For more information:1950477648nn@gmail.com