Peranan ILC2 Pemastautin Buah Pinggang dalam Keradangan Dan Fibrosis Buah Pinggang
Feb 20, 2022
Sel limfoid semula jadi (ILC) ialah populasi limfosit yang ditemui baru-baru ini dengan kapasiti produktif sitokin yang tinggi. Jenis-2 ILC (ILC2s) adalah yang paling banyak dikaji, dan ia memberikan tindak balas imun jenis-2 pantas untuk menghapuskan jangkitan helminth. Pengaktifan ILC2 secara besar-besaran dan mampan mendorong keradangan tisu alahan, jadi adalah penting untuk mengekalkan aktiviti ILC2 yang betul untuk homeostasis imun. ILC2-mengaktifkan IL sitokin-33 dibebaskan daripada sel epitelium apabila kerosakan tisu, dan ia dikawal dalam pelbagaipenyakit buah pinggangmodel tetikus dan dalampenyakit buah pinggangpesakit. Macam-macampenyakit buah pinggangakhirnya membawa kepada fibrosis buah pinggang, yang merupakan laluan biasa yang membawa kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir dan kronikpenyakit buah pingganggejala. Perkembangan fibrosis buah pinggang dipengaruhi oleh sistem imun semula jadi, termasuk ILC2 pemastautin buah pinggang; bagaimanapun, peranan ILC2 dalam fibrosis buah pinggang tidak difahami dengan baik. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan fungsi dan pencirian ILC2 buah pinggang dalam pelbagaipenyakit buah pinggangdan menyerlahkan sumbangan yang diketahui dan berpotensi ILC2s kepadabuah pinggangfibrosis.
Kata kunci:ILC2, fibrosis buah pinggang, CKD - penyakit buah pinggang kronik, ILCreg, IL-33
PENGENALAN buah pinggangfibrosis adalah keadaan kritikal yang membawa kepadabuah pinggangdisfungsi dan merupakan ciri umum kronikpenyakit buah pinggang(CKD), yang semakin meningkat di seluruh dunia (1). Isu klinikal utama dalam perkembangan fibrosis buah pinggang adalah kehilanganfungsi buah pinggang, yang memerlukan dialisis ataupemindahan buah pinggangdalam penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) (2).Kecederaan buah pinggang, seperti akutkecederaan buah pinggang(AKI) atau glomerulonephritis, menyumbang kepada perkembanganbuah pinggang fibrosis dan patologi CKD. Faktor persekitaran termasuk sindrom metabolik, diabetes dan hipertensi juga merupakan faktor risiko untuk permulaan dan perkembangan penyakit buah pinggang. Baru-baru ini, kontinum AKI-ke-CKD telah diiktiraf sebagai isu klinikal yang menyumbang kepada fibrosis (3). Oleh itu, penubuhan terapi untuk fibrosis buah pinggang akan meningkatkan kualiti hidup bukan sahaja untukpenyakit buah pinggangpesakit tetapi juga untuk pelbagai pesakit fibrosis tisu.
Fibrosis tisu melibatkan beberapa faktor penyebab, seperti peralihan epitelium dan endothelial-mesenchymal dan sistem imun (4, 5). Di dalambuah pinggang,fibroblas dalam stroma buah pinggang bertukar kepada myofibroblas oleh faktor profibrotik seperti TGF-b, PDGF, FGF2, dan CTGF, dan menyatakan penanda unik myofibroblast a-SMA dan fibronektin (6-8). Faktor profibrotik ini dianggap berasal daripada makrofaj menyusup yang disebabkan oleh keradangan dan Treg yang berhijrah yang membaiki kerosakan tisu (9, 10). TGF-b berasal daripadabuah pinggang-makrofaj M2 yang menyusup dan Tregs meningkatkan fibrosis buah pinggang (10–12). Tambahan pula, telah dilaporkan bahawa sel limfoid semula jadi yang baru dikenal pasti, ILC, dikaitkan dengan fibrosis tisu, termasuk dalam paru-paru, hati, dan usus (13-16). Dalambuah pinggang,ILC2 mempunyai fungsi perlindungan terhadap AKI dan glomerulonephritis, tetapi masih tidak jelas sama ada ia terlibat dalambuah pinggangfibrosis.
Sebagai ILC2-sitokin pengaktifan, IL-33 ialah ahli keluarga IL-1 dan telah diiktiraf sebagai "alarmin" yang dinyatakan di mana-mana dalam pelbagai sel tisu (17, 18 ). Protein IL-33 dibahagikan kepada tiga domain, domain nuklear, domain pusat dan domain sitokin seperti IL-1-(19, 20). IL-33 diagihkan secara konstitutif dalam nukleus sel epitelium di bawah keadaan basal dengan mengikat dimer H2A-2B histon dan motif pengikat kromatin dalam domain nuklear (21). Apabila keradangan bermula, IL panjang penuh yang disimpan-33 dibebaskan dengan cepat daripada nukleus, dan protease terbitan sel radang yang menyusup bertindak pada tapak belahan dalam domain pusat (22). Cleaved-IL-33 mempunyai aktiviti tinggi dan terikat dengan sel pengekspresi ST2 (reseptor IL-33), yang membawa kepada induksi isyarat MyD88- IRAK-TRAF untuk percambahan, kemandirian dan sitokin pengeluaran (18, 23). Isyarat IL-33-ST2 dikawal oleh pelbagaibuah pinggangkecederaan dan penyakit, yang membawa kepada pengaktifan ILC2 dalambuah pinggang(24–27); walau bagaimanapun, ia mungkin bergantung pada jumlah IL-33 sama ada ILC2 memainkan peranan pelindung atau progresif dalam penyakit buah pinggang. Kajian terkini telah menunjukkan bahawa ILC2 buah pinggang mempunyai peranan penting dalam pelbagaipenyakit buah pinggangdan fibrosis dan pembaikan tisu (28–33), supaya sel-sel ini difokuskan sebagai sasaran terapeutik baharu. Di sini, kami menyerlahkan penemuan terbaru mengenai ILC buah pinggang, terutamanya ILC2, dalampenyakit buah pinggangmembawa kepadabuah pinggangfibrosis.
SUBSET ILC ILC kekurangan reseptor khusus antigen, seperti reseptor sel T (TCR) dan reseptor sel B (BCR), dan tidak menyatakan penanda garis keturunan sel imun klasik. ILC diaktifkan bergantung kepada sitokin dalam persekitaran mikro tisu sekeliling dan memainkan peranan penting dalam perlindungan terhadap jangkitan, keradangan, dan dalam homeostasis imun (34). ILC dikategorikan kepada tiga kumpulan bergantung pada fungsinya: ILC1, ILC2, dan ILC3, yang mencerminkan imuniti yang diperolehi subset sel T pembantu Th1, Th2, dan Th17 masing-masing. T-bet-expressing ILC1 menggunakan jenis-1 tindak balas imun untuk jangkitan virus, GATA3-expressing ILC2s type-2 tindak balas imun untuk jangkitan helminth dan RORgt-expressing ILC3s exert type{{21 }} tindak balas imun untuk jangkitan bakteria. Walau bagaimanapun, telah dijelaskan bahawa ILC juga terlibat dalam patogenesis pelbagai penyakit. Khususnya, ILC2 pulmonari mempunyai peranan kritikal dalam asma disertai dengan rintangan steroid (35, 36). Oleh itu, peraturan ILC yang sesuai adalah penting untuk mengawal pelbagai penyakit dan mengekalkan homeostasis imun. Baru-baru ini, subset baru ILC, ILC kawal selia (ILCreg), telah dilaporkan (37). ILCregs melaksanakan fungsi penindasan imun dengan menghasilkan IL-10 dan TGF-b, serupa dengan Tregs. Walaupun ILC1, 2, dan 3 biasanya berkembang daripada progenitor sel limfoid semula jadi (ILCP), ILCreg membezakan daripada progenitor limfoid semula jadi pembantu biasa (CHILP) mengikut3-cara bergantung kepada Id (37). Memandangkan ILCregs tidak menyatakan Treg master regulator foxp3, tidak jelas sama ada ILCregs ialah subset bebas seperti Tregs. Walau bagaimanapun, ILCreg mempunyai potensi untuk fenotip dan fungsi unik berbanding dengan Treg, dan ini akan disiasat lebih lanjut pada masa hadapan.
FUNGSI DAN PERATURAN ILC2 ILC2 berada dalam pelbagai tisu seperti paru-paru, usus, kluster limfoid berkaitan lemak mesenterik (FALC), hati, kulit, danbuah pinggang, dan bertanggungjawab terutamanya untuk penghapusan helminth yang dimediasi oleh jenis-2 tindak balas imun. Selepas kerosakan tisu oleh pendedahan alergen dan patogen, IL-33, IL-25, dan TSLP, yang merupakan sitokin pengaktif paling kuat untuk percambahan ILC2 dan pengeluaran sitokin, dibebaskan daripada sel epitelium yang membawa kepada pengaktifan pantas ILC2. . Kemudian, mengaktifkan sejumlah besar sitokin jenis-2 ILC2s IL-5 dan IL-13 yang banyak, dan mendorong keradangan eosinofilik dan hiperplasia mukosa. Walau bagaimanapun, pengaktifan ILC2 yang tidak normal dan berterusan menimbulkan penyakit alahan seperti asma, dermatitis atopik dan rinitis (38-40), dan oleh itu adalah penting secara klinikal untuk memahami peraturan ILC2. Selain itu, ILC2 juga menghasilkan amphiregulin (Areg) dan IL-9, yang menyumbang kepada pembentukan semula dan pembaikan kerosakan tisu selepas keradangan. Areg yang dihasilkan daripada ILC2s menggalakkan percambahan epitelium dan pembezaan untuk pembaikan epitelium (41). Tambahan pula, IL-9-menghasilkan ILC2 membantu menyelesaikan keradangan dalam arthritis rheumatoid (42).
Walaupun isyarat IL-33 dan ST2 adalah kritikal dalam pengaktifan ILC2, rangsangan lain termasuk sitokin rantai g (gc) biasa (IL-2, -7, -9, 15) dan bersama -molekul rangsangan (ICOS, GITR, PD-1) diperlukan untuk peraturan ILC2 (43–45). Banyak kajian telah mengenal pasti pengawal selia positif atau negatif ILC2 seperti berikut: sitokin (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), neuropeptida (VIP, NMU, CGRP), neurotransmitter (catecholamine, acetylcholine ), mediator lipid (prostaglandin dan lipoxin daripada laluan asid arakidonik), hormon (androgen dan estrogen), dan nutrien (vitamin A dan D dan butilat) (46–55). Oleh kerana ILC2s diedarkan dalam pelbagai tisu, diandaikan bahawa mekanisme pengawalseliaan khusus tisu dan faktor ILC2s wujud. Kami sebelum ini melaporkan bahawa responder tekanan oksidatif Nrf2 mengaktifkan paru-ILC2s, dan pengaktifannya memperbaiki keradangan alahan paru-paru (56). Tegasan oksidatif sering dihasilkan dalamkecederaan buah pinggangdan penyakit, dan dengan itu ILC2 buah pinggang mungkin dikawal oleh laluan Keap1-Nrf2. Diambil bersama, ILC2 dikawal oleh pelbagai faktor, dan mempunyai pelbagai peranan bergantung pada persekitaran tisu.
ILC2 RENAL DAN PENYAKITILC2 juga bermastautin di seluruh buah pinggang murine dan terutamanya disetempat dalam vaskular buah pinggang. GATA3-menyatakan ILC2 ialah subset ILC utama (70~80 peratus daripada ILC) dalam buah pinggang murine, manakala T-bet-expressing ILC1s dan RORgt-expressing ILC3 adalah kurang daripada 10 peratus daripada ILC (2 7 ). ILC2 Renal secara konstitutif menyatakan IL-5 dan IL-13 dalam keadaan mantap, dan hampir semua IL-5 yang dinyatakan diperoleh daripada ILC2 dan bukan Th2 (57). Walaupun ILC2 menyumbang kira-kira 1 peratus daripada jumlah leukosit buah pinggang, ekspresi IL-33 dikawal selia dalam beberapapenyakit buah pinggangmodel, menunjukkan bahawa ILC2 buah pinggang berpotensi diaktifkan dan menggunakan fungsi yang tidak diketahui pada kedua-dua fasa akut dan kronik (Rajah 1).
AKI menjelma sebagai disfungsi akut buah pinggang, mendorong ketidakseimbangan elektrolit, dan berkaitan dengan CKD, fibrosis, dan penyakit kardiovaskular. AKI disebabkan oleh kecederaan traumatik, pengurangan perfusi buah pinggang akibat pembedahan, dan pelbagai penyakit buah pinggang dan vaskular (58). AKI telah disiasat menggunakan model haiwan AKI eksperimen yang disebabkan oleh kaedah seperti ubat, kecederaan reperfusi iskemia (IRI), dan sepsis (59). Baru-baru ini, telah dilaporkan bahawa ILC2 dan IL-33 dikaitkan dengan patogenesis AKI. Dalam model AKI yang disebabkan oleh cisplatin, Akcay et al. menunjukkan bahawa pentadbiran IL-33 rekombinan memburukkan lagi AKI, manakala ST2 terlarut, yang mengikat IL-33 secara keutamaan untuk meneutralkan aktivitinya, memperbaiki patogenesisnya (60). Pentadbiran IL{11}} dos tinggi mendorong perkembangan AKI dalam cara yang bergantung kepada sel T CD4 tambah. Sebaliknya, IL dos rendah-33 mempunyai kesan perlindungan terhadap AKI. Model IRI biasanya digunakan untuk mengenal pasti mekanisme yang bertanggungjawab untuk patogenesis AKI dan menunjukkan bahawa tindak balas imun semula jadi mempunyai peranan kritikal. Cao et al. mendapati bahawa prarawatan dengan IL-33 memperbaiki kerosakan buah pinggang dan pulihfungsi buah pinggangdalam tikus teraruh IRI (29). ILC2 buah pinggang dinaikkan dalam Rag1-tikus kalah mati dengan pemberian IL-33, dan mengakibatkan pengurangan skor kecederaan tiub dan kreatinin serum tanpa mengira imuniti yang diperolehi. Walau bagaimanapun, pengurangan ILC menggunakan antibodi anti-CD90 dalam Rag1-KO tikus tidak menyelamatkan kerosakan tiub. Tambahan pula, pemindahan adaptif ILC2 buah pinggang yang membiak ex vivo memperbaiki kecederaan buah pinggang. Keputusan ini menunjukkan bahawa ILC2 yang banyak dalambuah pinggangmempunyai kesan perlindungan buah pinggang dan bertambah baikfungsi buah pinggangdalam AKI.
CKD mempunyai asal-usul yang berbeza seperti diabetes, hipertensi, dan tindak balas imun dan toksik (1). Pelbagai patologi termasuk keradangan kronik dan fibrosis buah pinggang dikaitkan dengan punca utama CKD. Telah dijelaskan bahawa ILC2 buah pinggang mempunyai peranan penting dalam kedua-dua patologi AKI dan CKD. IL-33 juga melegakan kecederaan glomerular oleh lupus nefritis (61). Selain itu, jenis-2 tindak balas imun yang disebabkan oleh IL-25 dan induksi makrofaj M2 boleh mengurangkan kerosakan buah pinggang dalam nefropati akibat adriamycin, yang merupakan model CKD yang digunakan secara meluas (28). Kesan perlindungan ini memerlukan eosinofil yang diambil oleh IL-5 yang dihasilkan daripada ILC2, dan IL-33 gagal melindungifungsi buah pinggangwalaupun terdapat banyak ILC2 dalam tikus DdblGATA yang kekurangan eosinofil. Walau bagaimanapun, eosinofil dianggap sebagai sel pro-radang dalam pelbagai penyakit, jadi tidak jelas sama ada pengumpulan eosinofil melindungi daripada kerosakan buah pinggang tanpa menjelaskan mekanismenya. Di samping itu, ILC2s dikekalkan dalam murinebuah pinggangsehingga lapan minggu oleh pentadbiran IL- 33 selama empat hari berturut-turut, jadi terdapat manfaat klinikal untuk pengaktifan berterusan ILC2 untuk terapi CKD. Menariknya, IL-233, sitokin gabungan IL-2 dan IL-33,
menyumbang kepadabuah pinggangperlindungan daripada nefropati diabetik (30). IL-233 melemahkan hiperglikemia dan proteinuria dalam tikus BTBR.Cg- Lep ob/ob dan mempunyai potensi terapeutik untuk jenis-2 nefropati diabetik. Penemuan ini membayangkan bahawa ILC2 adalah sasaran terapeutik yang berpotensi dalam AKI dan CKD.
Pada manusia, ILC (keturunan - CD127 campur CD161 tambah populasi) menyumbang 0.5 peratus atau kurang daripada jumlahbuah pinggang lymphocytes (28). Berbeza dengan buah pinggang murine, ILC2 manusia menyumbang 40 peratus atau kurang daripada ILC dalambuah pinggang, dan ILC3 adalah konstituen utama. Tidak jelas bagaimana perbezaan dalam perlembagaan ILC bagi buah pinggang manusia dan tikus memberi kesanbuah pingganghomeostasis dan patogenesis penyakit. Kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa ILC2 darah dikawal dalam pesakit ESRD (62); bagaimanapun, tidak jelas sama ada ketinggian ini berkaitan dengan patogenesis ESRD. Selain itu, ia juga telah dilaporkan bahawa perubahan ILC darah berkorelasi dengan keterukan DN dan LN (63, 64). Penyiasatan lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada ILC2 buah pinggang manusia adalah kawan atau lawanpenyakit buah pinggang.
ILC2 MENYUMBANG KEPADA PERKEMBANGAN FIBROSIS RENAL?ILC2 juga telah ditunjukkan untuk menjejaskan pelbagai fibrosis tisu. ILC2 menyumbang pemendapan kolagen melalui IL-25 yang membawa kepada mendorong fibrosis pulmonari (13). IL-33 ialah sitokin profibrotik, dan menggalakkan permulaan dan perkembangan fibrosis paru-paru pada cara bergantung2-ST (65). Sesetengah kajian melaporkan bahawa pemastautin hati atau tisu jantung ILC2 masing-masing dikaitkan dengan fibrosis hepatik atau jantung (66, 67). Oleh itu, paksi ILC2-IL33 berkemungkinan menjejaskan untuk menggalakkan fibrosis tisu.buah pinggangfibrosis dicirikan oleh pengumpulan menyimpang matriks ekstraselular (ECM), dan kemudian memusnahkanbuah pinggangstruktur dan fungsi (68). Fibrosis adalah sebahagian daripada tindak balas normal untuk memulihkan struktur tisu dan persekitaran. selepaskecederaan buah pinggang,sel epitelium tiub dan vaskular yang rosak, dan sel-sel imun yang menyusup dilepaskan faktor profibrotik dengan perkembangan kerosakan buah pinggang, dan kemudian pelbagai isyarat diaktifkan yang membawa kepada menggalakkan fibroblas kepada peralihan myofibroblast positif a-SMA. Kerosakan buah pinggang yang berterusan mengganggu keseimbanganPengeluaran dan degradasi ECM, dan pengumpulan ECM yang berlebihan membawa fibrosis yang tidak normal, terhasilbuah pinggangdisfungsi. Kemajuan fibrosis buah pinggang menimbulkan keterukan CKD, dan patologinya meneruskan perjalanan yang tidak dapat dipulihkan jikafungsi buah pinggangkurang daripada tahap tertentu, mengakibatkan ESRD. Di samping itu, stroma buah pinggang menghasilkan erythropoietin (EPO) yang diperlukan untuk pembangunan eritrosit, dan pengurangannya disebabkan olehbuah pinggangfibrosis mengakibatkan anemia buah pinggang. Oleh itu, mengatasi fibrosis buah pinggang adalah kepentingan klinikal dalam nefrologi.
Semasa kecederaan dan keradangan buah pinggang kronik, sel endothelial buah pinggang dan vaskular yang rosak turut melepaskan IL-33 bersama-sama dengan pengeluaran ECM yang menyimpang, dan ILC2 pemastautin buah pinggang dianggap diaktifkan (Rajah 2). Kaedah yang biasa digunakan untuk mengkaji fibrosis buah pinggang ialah model halangan ureter unilateral (UUO) dan IL-33 meningkat dalam serum dan air kencing dalam model ini (24,69). Malah, ST2 ditambah sel imun semula jadi meningkat dalam model UUO, dan nombor ILC2 juga meningkat dalam murinebuah pinggang(25). Tambahan pula, Liang et al. menunjukkan bahawa fibrosis yang disebabkan oleh IRI buah pinggang
dipercepatkan dengan rawatan IL-33 eksogen, dan fibrosis pulih ST2 terlarut (70). Pentadbiran dos tinggi IL-33 menggalakkan fibrosis buah pinggang melalui AKI, tetapi perencatan IL-33 telah menurunkan fibrosis buah pinggang akibat AKI (60). Manakala, pentadbiran IL{10}} dos rendah dan jangka pendek melemahkan kerosakan buah pinggang yang disebabkan oleh IRI (28, 29). Ini mungkin membayangkan bahawa pelepasan IL-33 sederhana disebabkan oleh kerosakan buah pinggang ringan pada titik masa awal untuk melindungi kerosakan buah pinggang, manakala kemusnahan buah pinggang progresif menyebabkan pelepasan IL-33 yang berlebihan dan jangka panjang yang membawa kepada memburukkan lagi kerosakan buah pinggang dan fibrosis. Diambil bersama, ILC2 buah pinggang dan IL yang mencukupi-33 mempunyai peranan penting dalambuah pinggangfibrosis.
ILC2 telah dilaporkan menghasilkan amphiregulin (Areg) untuk memulihkan integriti epitelium pulmonari pada jangkitan virus (71, 72). Dalam buah pinggang, ILC2-menghasilkan Areg turut melaksanakan fungsi perlindungan untuk kerosakan buah pinggang oleh IRI, dan secara langsung menyumbang kepada pembaikan struktur tiub buah pinggang (29). Kalahkan Areg dalam ILC2 berbudaya ex-vivo yang menggunakan sistem CRISPER-Cas9 tidak dapat memulihkan skor kecederaan tiub dan kreatinin serum, dan apoptosis TEC buah pinggang. Kesan renoprotektif ini sebahagiannya bertanggungjawab untuk makrofaj M2 anti-radang yang disebabkan oleh ILC2 yang diaktifkan. Manakala, Areg mempunyai fungsi untuk memajukan fibrosis tisu termasuk hati, paru-paru, danbuah pinggang(73–75). Kajian terkini menunjukkan bahawa isyarat Areg-EGFR meningkatkan fibrosis buah pinggang dalam tubul renal proksimal (76, 77). Di samping itu, tindak balas imun jenis2 juga sangat berkaitan dengan fibrosis. Sel CD11c plus yang berasal dari BM menghasilkan Areg sebagai tindak balas kepada kerosakan tisu (78), dan Areg yang menghasilkan ini mendorong pengaktifan fibroblas yang membawa kepada menggalakkan fibrosis pulmonari. Selain itu, sel Th2 memori patogen yang menghasilkan Areg melatih eosinofil untuk menghasilkan sejumlah besar osteopontin, dan mempercepatkan fibrosis pulmonari (79). Selain itu, Liu et al. telah dilaporkan bahawa ILC2 berkorelasi negatif dengan tahap eGFR dalam diabetespenyakit buah pinggangpesakit dengan menggalakkan fibrosis buah pinggang (63). Walaupun tidak difahami dengan baik sama ada Areg yang dihasilkan daripada ILC2 menyumbang kepada kemajuan fibrosis buah pinggang, ekspresi Areg diperlukan untuk fibrosis yang disebabkan oleh pengeluaran berlebihan TGF-b. Kajian lanjut akan menjelaskan hubungan antara ILC2, Areg dan TGF-b yang membawa kepada mendedahkan peranan ILC2 dalam fibrosis buah pinggang. Areg dikesan daripada serum dan air kencing daripada pesakit CKD dan AKI (77), dan ia akan menjadi sasaran terapeutik baru dan penanda bio dalambuah pinggangfibrosis dan penyakit buah pinggang termasuk CKD dan AKI.
KEMUNGKINAN PEMAIN BARU ILCreg DALAM FIBROSIS RENALSatu punca fibrosis buah pinggang ialah isyarat TGF-b, yang mempercepatkan transformasi fibroblas kepada myofibroblas dalam stroma buah pinggang (80). Makrofaj yang menyusup buah pinggang dan Treg menyumbang kepada perkembangan fibrosis buah pinggang melalui pengeluaran TGF-b. Selain itu, IL-4- dan IL-13-menghasilkan ILC2 dikaitkan dengan perkembangan fibrosis buah pinggang melalui induksi makrofaj M2 (81). Selain itu, Wang et al. melaporkan bahawa isyarat TGF-b mendorong ekspresi ST2 dan menyumbang kepada pembangunan ILC2s daripada progenitor ILC2 (82). Oleh itu, hubungan antara makrofaj M2, Tregs, dan ILC2s adalah kritikal dalam fibrosis buah pinggang, dan TGF-b memainkan peranan penting dalam rangkaian profibrotik ini.
Subset ILCreg yang ditakrifkan baru-baru ini berada dalam kedua-dua buah pinggang manusia dan tikus, dan merupakan sumber TGF-b dalam buah pinggang (83). ILCreg buah pinggang menyekat tindak balas imun dengan merembeskan IL-10 dan TGF-b, dan mereka menyatakan CD25, ICOS dan faktor transkrip Id3, tetapi bukan ST2 dan KLRG1. ILCreg kultur in vitro menghasilkan sejumlah besar IL-10 dan TGF-b dan menyekat tindak balas imun semula jadi ILC1 dan makrofaj. Pemindahan adaptif ex vivo mengembangkan ILCregs kepada tikus yang dirawat IRI membaikikerosakan buah pinggang,jadi ILCregs mempunyai potensi terapeutik untukpenyakit buah pinggang.Walau bagaimanapun, adalah kebimbangan bahawa sejumlah besar TGF-b yang dihasilkan daripada ILCregs boleh meningkatkan fibrosis buah pinggang, jadi kajian tambahan diperlukan. Menariknya, Morita et al. menunjukkan bahawa ILC2 adalah plastik dan boleh berkembang menjadi ILCreg dalam tisu hidung manusia. ILC2 yang dirangsang oleh IL-33 dan asid retinoik ditransdifferentiasikan kepada ILCreg, menghasilkan IL-10 untuk menyekat percambahan sel ILC2 dan CD4 ditambah T (84). Di samping itu, Nakamura et al. menunjukkan bahawa fibroblas memperoleh kapasiti penghasilan asid retinoik dalam peralihan kepada myofibroblas dalam beberapakecederaan buah pinggangmodel (85). Penemuan ini menunjukkan bahawa keplastikan ILC2-kepada-ILCreg adalah perkara biasa semasakecederaan buah pinggang,membawa kepada perkembangan fibrosis buah pinggang. Oleh itu, ini adalah sasaran terapeutik yang berpotensi sebagai sel sumber TGF-b, walaupun sumbangan penuh ILCregs kepada fibrosis buah pinggang masih misteri.
PERSPEKTIF PENUTUP DAN MASA DEPAN Hubungan IL-33 dan ILC2 mempunyai peranan penting dalam homeostasis imun buah pinggang danbuah pinggangpenyakit yang membawa kepada fibrosis buah pinggang. Walaupun fungsi ILC2 dalampenyakit buah pinggangsecara beransur-ansur difahami, masih ada yang kabur pada manusia. Walau bagaimanapun, adalah menarik bahawa perubahan ILC yang beredar berkorelasi dengan keterukan beberapa penyakit buah pinggang. Lebih-lebih lagi, adalah persoalan yang menarik tentang perbezaan yang bermakna bahawa ILC2 dominan dalam murinebuah pinggangtetapi ILC3 dominan pada manusiabuah pinggang,dan adalah perlu untuk menyiasat lebih lanjut secara terperinci. Apabila soalan-soalan ini dijelaskan, adalah mungkin untuk menjelaskan peranan dan ciri-ciri ILC2 dalambuah pinggangdan menerapkannya pada sasaran terapeutik baharu dan diagnosis klinikal dalam penyakit buah pinggang.
