Peranan Protein pengaktif GTPase dalam Kematian Sel Terkawal Dan Kekebalan Tumor

Abstrak

Protein pengaktif GTPase (GAP) ialah pengawal selia negatif protein GTPase yang dianggap menggalakkan penukaran bentuk GTPase-GTP aktif kepada bentuk GTPase-GDP. Berdasarkan keupayaannya untuk mengawal selia protein GTPase dan domain lain, GAP terlibat secara langsung atau tidak langsung dalam pelbagai proses keperluan sel. Kami menyemak bukti sedia ada GAP yang mengawal selia kematian sel terkawal (RCD), terutamanya apoptosis dan autophagy, serta beberapa RCD novel, dengan perhatian khusus kepada persatuan mereka dengan penyakit, terutamanya kanser. Kami juga menganggap bahawa GAP boleh menjejaskan imuniti tumor dan cuba menghubungkan GAP, RCD dan imuniti tumor. Pemahaman yang lebih mendalam tentang GAP untuk mengawal selia proses ini boleh membawa kepada penemuan sasaran terapeutik baru untuk mengelakkan kehilangan sel patologi atau untuk menengahi kematian sel kanser.

Kematian sel pengawalseliaan merujuk kepada kematian aktif kelas sel pengawalseliaan dalam sistem imun, dengan itu mengawal keamatan dan tempoh tindak balas imun. Sel kawal selia termasuk sel T kawal selia dan sel B kawal selia, dsb., yang penting untuk mengekalkan homeostasis sistem imun. Terdapat hubungan rapat antara kematian sel pengawalseliaan dan imuniti. Kematian sel pengawalseliaan boleh menjejaskan keamatan dan tempoh tindak balas imun dan dengan itu tahap imuniti. Di satu pihak, kematian sel terkawal boleh menguatkan tindak balas imun dan menggalakkan pembersihan patogen. Sebaliknya, kematian sel kawal selia yang berlebihan juga boleh melemahkan imuniti, yang membawa kepada kerentanan kepada jangkitan dan penyakit autoimun. Ringkasnya, kematian sel pengawalseliaan berkait rapat dengan imuniti. Kematian sel pengawalseliaan yang sesuai boleh menguatkan tindak balas imun dan menggalakkan pembersihan patogen, tetapi kematian sel pengawalseliaan yang berlebihan juga boleh melemahkan imuniti, menjadikan badan terdedah kepada jangkitan dan Kejadian penyakit autoimun. Oleh itu, kita mesti memberi perhatian kepada peningkatan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti. Cistanche kaya dengan pelbagai bahan antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menghilangkan radikal bebas, mengurangkan tekanan oksidatif, dan meningkatkan imuniti. ketahanan sistem imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

Protein pengaktif GTPase, Kematian sel terkawal, Kekebalan tumor.

pengenalan

Superfamili Ras manusia (monomeric GTPases) guanosine triphosphatases kecil (GTPases kecil) terdiri daripada lebih daripada 150 ahli [1] dan biasanya dibahagikan kepada lima keluarga utama: keluarga Ras, Rho, Rab, Arf, dan Ran [2]. Mereka dikaitkan dengan pelbagai proses selular, termasuk penghantaran isyarat, pengangkutan bahan, dan pembinaan rangka sitoplasma [3]. GTPase kecil mempunyai dua keadaan konformasi yang berbeza dan kitaran berulang-alik antara mereka.

Dalam keadaan diaktifkan, mereka terikat kepada GTP, dan sebaliknya berlaku untuk KDNK. Peralihan keadaan ini diuruskan oleh tiga pengawal selia: faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF), perencat disosiasi nukleotida guanin (GDI), dan protein pengaktif GTPase (GAP) [4]. Antaranya, GEF adalah faktor positif yang mengaktifkan GTPase dengan menggalakkan pengikatan kepada GTP, manakala GDI dan GAP adalah kedua-dua faktor negatif yang menyahaktifkan GTPase dengan mengasingkan dan menghidrolisis GTP, masing-masing [3, 4].

GAP ialah pelbagai protein domain struktur (Rajah 1) yang bersaiz antara 50 hingga 250 kDa [5]. Selaras dengan superfamili Ras GTPases, GAP juga boleh dibahagikan kepada lima keluarga utama: Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs dan Ran-GAPs keluarga. Berbeza dengan GAP untuk superfamili Ras, kelas GAP, yang dipanggil pengawal selia isyarat protein G (RGS), bertindak pada protein G heterotrimerik [5, 6]. Setelah berada dalam konformasi terikat KDNK, GAP secara amnya boleh menamatkan lata isyarat hiliran yang sepadan dengan menghidrolisis GTP. Tindak balas hidrolisis GTP adalah sangat perlahan, tetapi GAP boleh mempercepatkan langkah pembelahan dengan beberapa urutan magnitud untuk meningkatkan kadar hidrolisis. Semasa hidrolisis RasGTP, GAP tradisional memasukkan jari arginin atau ibu jari asparagin ke dalam alur pengikat nukleotida GTPase yang disasarkan untuk merangsang hidrolisis [7, 8], manakala protein RGS secara langsung mengikat kepada subunit G aktif reseptor berganding protein G. (GPCR) untuk mendorong hidrolisis [6].

Secara fisiologi, kematian sel adalah mekanisme homeostatik yang mengawal dan mengekalkan fungsi dan saiz tisu dan organ. Berbeza dengan ketara daripada kematian sel secara tidak sengaja (ACD), akibat gangguan persekitaran luaran, kematian sel terkawal (RCD), diperlukan untuk gangguan fisiologi atau patologi yang mengaktifkan lata dan mekanisme isyarat berstruktur molekul endogen yang dikodkan secara genetik, yang boleh diganggu oleh genetik. atau perubatan farmakologi. RCD boleh dikelaskan kepada dua jenis induk: apoptosis dan nonapoptosis. Apoptosis ialah bentuk kematian sel terprogram (PCD) yang paling biasa, manakala satu lagi kategori utama RCD nonapoptosis, yang merangkumi nekroptosis, autophagy, malapetaka mitosis, pyroptosis, ferroptosis, methuosis, proptosis, parthanatos, kematian sel yang bergantung kepada lisosom, entosis, dan onkosis, juga mendapat perhatian [9, 10].

Jenis kematian sel yang berbeza ini berbeza dengan perubahan morfologi dan ciri biokimia yang disebabkan oleh rangsangan kematian mereka, tetapi beberapa bentuk kematian sel tidak sepenuhnya bebas daripada yang lain, dengan persimpangan ciri molekul tertentu, seperti apoptosis dan kematian sel autofagik [11]. ]. Tanpa mengira peraturan kematian sel normal, sel-sel kanser bertahan apabila tidak sepatutnya, sebahagian besarnya, dengan menghasilkan mutasi genetik yang berkaitan atau pengubahsuaian epigenetik yang menjejaskan penghantaran isyarat kematian sel untuk memintas RCD.

Peraturan aktiviti GTPase oleh GAP mencetuskan satu siri perubahan isyarat, khususnya dalam pertumbuhan sel, percambahan dan kematian, dan kami merangka perkara yang boleh kami perhatikan dari segi RCD dan imuniti tumor untuk meneroka pautan antara ketiga-tiga ini. Dalam kajian ini, kita mula-mula akan membincangkan pemahaman tentang mekanisme molekul GAP untuk RCD yang berbeza, menggambarkan dengan sejumlah besar contoh individu (Jadual 1), dan akhirnya, tumpuan utama akan diletakkan pada peraturan imuniti tumor oleh GAP. . Dengan meringkaskan pengetahuan ini, kami akan menghuraikan lebih lanjut tentang implikasi patofisiologi peraturan GAP bagi proses ini dan menyerlahkan pendekatan terapeutik kanser yang menjanjikan berdasarkan penemuan baru ini.

Apoptosis

Apoptosis ialah satu bentuk PCD dan juga dipanggil 'nekrosis pengecutan' [12] kerana ciri-ciri morfologi pemeluwapan kromatin dan pengecutan sel (pyknosis). Di samping itu, ciri-cirinya termasuk pemecahan DNA (karyorrhexis), pembentukan apoptosom, dan blebbing membran [9]. Dua laluan isyarat biasa mendorong apoptosis: satu laluan ialah laluan intrinsik, yang disebabkan oleh perubahan dalam potensi membran mitokondria dan kebolehtelapan membran luar dan kemudian menggalakkan pembebasan protein mitokondria seperti cytochrome c, dengan itu mengaktifkan caspase 3 dan membentuk apoptosom [13]. ]. Proses ini dikawal oleh keluarga protein BCL-2, terutamanya protein proapoptotik (BAX, BAK, BIM, PUMA dan BID) dan protein antiapoptosis (BCL-2, BCL-XL dan MCL1) [ 14]. Laluan lain ialah laluan apoptosis ekstrinsik yang dimulakan oleh kompleks isyarat penggerak kematian (DISC) dan reseptor kematian (protein membran sel), seperti Fas, reseptor faktor nekrosis tumor (TNF) dan ligan yang mendorong apoptosis berkaitan TNF. (TRAIL), yang akhirnya mengaktifkan keluarga protease caspase, pelaksana apoptosis sel, dan mendorong apoptosis sel [13, 15].

Gangguan apoptosis berkait rapat dengan kejadian dan perkembangan penyakit autoimun, penyakit neurodegeneratif, dan tumor. Sebagai contoh, sel-sel kanser selalunya mempunyai ciri-ciri menghalang apoptosis untuk memastikan pembiakan tanpa had.

Kajian baru menunjukkan bahawa GAP berkait rapat dengan perkembangan apoptosis (Rajah 2). Sesetengah GAP boleh menggalakkan apoptosis sel tumor untuk melindungi organisma. p120RasGAP, pengawal selia isyarat G-protein 3 (RGS3), dipadamkan dalam kanser hati 1 (DLC1), protein berinteraksi DOC-2/DAB2 (DAB2IP) dan STARD13 adalah contoh biasa kerana lima GAP boleh mempengaruhi keseimbangan protein antiapoptosis dan protein proapoptotik dan/atau laluan isyarat yang sepadan untuk mendorong apoptosis. p120RasGAP (juga dikenali sebagai RASA1), GAP klasik RAS, mendorong tumorigenicity yang bergantung kepada Ras apabila peraturan transkripnya ditindas. Sorafenib, sebagai agen sasaran dalam karsinoma hepatoselular (HCC), boleh mendorong apoptosis sel tumor. Kajian telah menunjukkan bahawa laluan pentingnya mengimbangi tahap p120RasGAP untuk kesan terapeutiknya dengan menggalakkan fosforilasi homeobox 1 pituitari (PITX1) untuk meningkatkan ekspresi dan kestabilannya [16]. Walau bagaimanapun, sama ada apoptosis boleh berjaya diinduksi bergantung pada tahap aktiviti laluan isyarat. Caspase-3 diaktifkan dengan lebih sederhana, yang menentang apoptosis dan menggalakkan kemandirian sel dengan membelah p120RasGAP kepada dua serpihan; serpihan N-terminalnya mengaktifkan laluan PI3k/Akt, dan hanya hiperaktivasi caspase akan menggalakkan kematian sel apoptosis [17, 18].

Dalam HCC, ekspresi RGS3 dipengaruhi oleh lncRNA HOXD-AS1 onkogenik, yang mengurangkan tahap mRNA RGS3 dan mengaktifkan laluan isyarat MEK / ERK untuk mencegah apoptosis [19]. HOXD-AS1 juga mengimbangi ekspresi ARHGAP11A (RhoGAP) dan membawa kepada induksi metastasis dengan berfungsi sebagai RNA endogen (ceRNA) bersaing dan menindas miR19 [19]. Sama seperti HOXD-AS1, STARD13 (DLC2, RhoGAP) 3'UTR bertindak sebagai ceRNA dan meningkatkan ekspresi Bcl{15}} faktor pengubahsuaian (BMF) dengan mengikat secara kompetitif dengan miR{16}}b dalam kanser payudara.

Sementara itu, STARD13 3'UTR boleh menggalakkan interaksi BMF/Bcl-2 untuk melepaskan Bax dan cytochrome c untuk mengaktifkan laluan intrinsik apoptosis [20]. DLC1 dan DAB2IP secara langsung menjejaskan laluan yang sepadan dan protein sasaran untuk mendorong apoptosis. Contohnya, DLC1 (RhoGAP) menyahkawal selia ungkapan TNFAIP3/A20 dan mengimbangi ungkapan BCL211/BIM dan caspase-3 untuk mendorong kematian sel dengan menyahaktifkan isyarat NF-кB dalam angiosarcoma [21]. Kesan DAB2IP pada mempromosikan apoptosis melibatkan pelbagai laluan isyarat dalam kanser [22]. Dalam kanser prostat (PCa), DAB2IP mempunyai dua peranan dalam mempengaruhi apoptosis. Pertama, DAB2IP berinteraksi secara langsung dengan STAT3 dan menghalang fosforilasinya (tirosin 705 dan serin 727) dan transaktivasi, dengan itu mengganggu ekspresi seimbang gen pro-apoptosis (Bax) dan gen anti-apoptosis (bertahan, Bcl-2 dan Bcl -xL) dan menggalakkan apoptosis. Kedua, DAB2IP mengaktifkan laluan intrinsik, termasuk gangguan potensi membran mitokondria dan pembebasan cytochrome c, Omi/HtrA2, dan Smac, akhirnya mengaktifkan lata caspase [23].

RACGAP1 boleh menggalakkan metastasis dan perkembangan kanser dengan menghalang apoptosis. RACGAP1 bertindak pada protein G kecil keluarga Rho, merangsang hidrolisis GTP dan mengawal selia CDC42 dan RAC1. Ekspresi dan kestabilan RACGAP1 dipengaruhi oleh STAT3 dan urutan transformasi sel epitelium 2 (ECT2). Dalam HCC, STAT3, faktor transkripsi RACGAP1, boleh mengimbangi ekspresi RACGAP1, dan kemudian, RACGAP1 mengurangkan laluan isyarat Hippo melalui pengumpulan F-actin untuk mengaktifkan transkripsi coactivator yes-associated protein (YAP). Dengan YAP, transkripsi rantau promoter translokasi nukleoporin (TPR) dikawal selia. TPR pula boleh mengawal fosforilasi dan penyetempatan RACGAP1 dalam gelendong pusat. Akibatnya, apoptosis dihalang sementara pertumbuhan sel tumor digalakkan [24]. ECT2, agen pemangkin pertukaran nukleotida guanin pada GTPases kecil [25], berinteraksi dengan RacGAP1. Dalam HCC, dalam satu pihak, ECT2 menggalakkan kestabilan protein RacGAP1, dan sebaliknya, RacGAP1 menggalakkan pengaktifan RhoA pengantara ECT2-dan metastasis sel HCC [26]. Dalam kanser payudara seperti basal (BLBC), sel RACGAP1 knockdown juga telah terbukti gagal dalam sitokinesis dan menyebabkan permulaan apoptosis [27].

Sudah tentu, GAP juga memainkan peranan penting dalam penyakit berkaitan apoptosis lain kecuali kanser. Apoptosis yang tidak tepat pada masanya dan tidak sesuai akan meningkatkan kadar kejadian penyakit kardiovaskular. Tujuh puluh peratus daripada pesakit malformasi kapilari-arteriovenous yang mengalami mutasi tidak aktif dalam gen RASA1. Kemungkinan besar, berdasarkan fungsi serpihan N-terminal yang dibelah RASA1 dalam pengantaraan anti-apoptosis, kekurangan RASA1 membawa kepada apoptosis sel endothelial saluran limfa (LV), mencetuskan pembentukan terjejas injap LV [28].

Selain itu, RGS5 bukan sahaja menyelaraskan aktiviti protein proapoptotik, protein antiapoptosis dan caspase-3 tetapi juga menghalang laluan isyarat JNK1/2 dan p38 untuk menghalang apoptosis kardiomiosit, yang wujud dalam reperfusi iskemia miokardium [29 ]. Apoptosis yang tidak perlu juga berkaitan dengan penyakit saraf dan neuropati optik. Penyelidik mencadangkan bahawa ekspresi berlebihan DAB2IP, yang mempunyai nama baharu kinase pengawal selia isyarat apoptosis 1-protein berinteraksi-1, boleh menggalakkan perkembangan penyakit Alzheimer dengan mengantarkan apoptosis yang disebabkan oleh amiloid sel endothelial serebrum, manakala ekspresi berlebihan TBC1D17 akan menggalakkan kematian sel retina untuk mencapai neuropati optik [30, 31].

Ringkasnya, GAP yang disebutkan di atas berinteraksi dengan protein sasaran atau laluan isyarat mereka untuk mengaktifkan atau menghalang laluan isyarat apoptosis dan mempengaruhi apoptosis, dengan itu menjejaskan perkembangan penyakit. Secara berterusan, para sarjana telah memberi perhatian yang kuat kepada mekanisme dan strategi terapeutik tumor. Di sini, kami memperkenalkan beberapa GPA yang mempengaruhi apoptosis untuk mendedahkan proses patologi dan meningkatkan kesan terapeutik tumor. Sudah tentu, penyelidikan GAP juga mendedahkan mekanisme khas proses patologi lain untuk memberi kami pemahaman yang lebih baik tentang reka bentuk dan membantu kami untuk membangunkan rawatan yang berkesan untuk sasaran khas.

RCD bukan apoptosis

Bahagian ini merangkumi bukan sahaja kematian sel yang bergantung kepada autophagy untuk menerangkan perkaitan dengan GAP tetapi juga bentuk baru kematian sel, seperti ferroptosis, pyroptosis, dan jenis tidak formal lain (Rajah 3).

Kematian sel yang bergantung kepada autophagy

Untuk mengekalkan homeostasis fizikal dan kesihatan kita, adalah perlu untuk mengaktifkan autophagy untuk menghapuskan komponen sel yang berlebihan dan berbahaya. Autophagy ialah proses selular yang penting, terpelihara dan normal yang sentiasa dibahagikan kepada beberapa langkah: induksi fagofor, pembentukan autofagosom dan autolysosom, dan degradasi dan peredaran semula kandungan luminal. Ciri-ciri utama ialah struktur membran khas, termasuk phagophores, autophagosomes, dan autolysosomes. Autophagy dianggap sebagai mekanisme kelangsungan hidup sel, tetapi apabila autophagy terlalu aktif melebihi kapasiti sel, ia membawa kepada kematian sel, dipanggil kematian sel bergantung kepada autophagy (ADCD). Pengenalpastian ADCD memerlukan ciri peningkatan kadar aktiviti autofagik dan pengecualian kematian sel disebabkan oleh bentuk lain, dan ia boleh diubah suai oleh perencatan genetik dan/atau farmakologi faktor autophagy [32].

Walau bagaimanapun, konsep ADCD masih sangat kontroversi. Di satu pihak, kewujudan crosstalk antara autophagy dan RCD lain, seperti apoptosis, menjadikannya sukar untuk menentukan ADCD sebagai proses kematian sel bebas hanya dengan penanda molekul dan morfologi yang berkaitan, dan sebaliknya, ambang untuk mengklasifikasikan maut. dan autophagy yang tidak mematikan adalah sukar untuk ditentukan [33, 34]. Peranan autophagy dalam tumor boleh menjadi dua sisi. Walaupun kehilangan autophagy menggalakkan perkembangan tumor dalam model tetikus, lebih banyak bukti menunjukkan bahawa autophagy boleh menekan tindak balas keradangan khusus tumor dan membantu aktiviti metabolik sel tumor dalam persekitaran mikro terhad nutrien, menggalakkan pertumbuhan tumor [35, 36]. Telah ditunjukkan bahawa beberapa ubat antikanser, seperti resveratrol dan arsenik trioksida, boleh mendorong ADCD [37-39], dan sebagai tambahan, ADCD berlaku dalam sel pengekspresi Ras onkogenik tanpa ketiadaan gen cotransformed lain [40], tetapi ia peranan dalam pelbagai tumor masih perlu diterokai. Oleh itu, kami hanya menyediakan pengenalan terhad kepada peranan GAP dalam autophagy di sini.

Autofagosom ialah penanda morfologi autophagy, manakala protein berkaitan autophagy (ATG) adalah kunci kepada pembentukan autophagosome dan merupakan penanda molekul autophagy. RAB GTPases boleh mengawal pengangkutan vesikel intraselular [41] dan menetapkan kematangan autofagosom [42]. Kira-kira 10 protein RAB mempunyai fungsi yang pasti dalam autophagy [43]. Oleh itu, RABGAP, termasuk RABGAP yang mengandungi domain TBC (TRE2-BUB2-CDC16), juga terlibat dalam autophagy. RAB33B menjejaskan pembentukan autofagosom dengan merekrut kompleks Atg12-Atg5-Atg16L1 ke dalam fagosit dan Atg16L1 ialah protein pengikat RAB33B [44].

Satu kajian menunjukkan bahawa OATL1 ialah GAP yang bertindak pada RAB33B, dan ekspresi berlebihannya boleh melambatkan kematangan autofagosom dengan mengawal gabungan antara autofagosom dan lisosom [45]. RalA/B (RAS seperti A/B), ahli keluarga Ras GTPase, juga merupakan pengawal selia utama pengangkutan vesikel [46]. Dalam model sel mamalia, RalB dan protein efektornya Exo84 bersama-sama mendorong pemasangan ULK1-Beclin1-VPS34, yang diperlukan untuk pembentukan autofagosom. Di bawah keadaan eksperimen yang tidak mempunyai had nutrien, penurunan dalam RalGAP boleh mengaktifkan RalB dan mendorong peningkatan autophagy [47]. Dalam eksperimen lain menggunakan Drosophila sebagai model, penyelidik mendapati bahawa Ral GTPase mengawal autophagy dalam konteks PCD [48], yang boleh dianggap sebagai ADCD.

Sasaran mekanistik rapamycin (mTOR) mengintegrasikan faktor pertumbuhan dan isyarat nutrien untuk menghalang autophagy. mTORC1, yang merupakan kompleks isyarat dengan mTOR sebagai komponen utama, menggalakkan fosforilasi ULK1 (unc-51-seperti kinase 1) dengan kehadiran nutrien yang mencukupi [49]. Di bawah peraturan kinase isyarat AKT dan AMPK, kompleks sklerosis tuberous 1/2 (TSC1/2) bertindak sebagai GAP Rheb (homolog Ras yang diperkaya di dalam otak) untuk menghalang pembentukan Rheb terikat GTP dan mengambil bahagian dalam peraturan. daripada laluan isyarat Rheb-mTORC1-ULK1 untuk mempromosikan autophagy [49–51]. Kekurangan Tsc1/2 bertanggungjawab untuk perkembangan kompleks sklerosis tuberous (TSC), gangguan dominan autosomal yang memberi predisposisi kepada pesakit kepada perkembangan tumor pelbagai sistem organ [52]. Oleh itu, autophagy yang rosak dalam TSC boleh membawa kepada pengumpulan substrat autofagik, termasuk protein dan organel yang tidak normal, dalam sel, mempromosikan tumorigenesis. Kajian juga menunjukkan bahawa pemadaman RalGAP mendorong peningkatan dalam aktiviti mTORC1, yang membawa kepada penurunan autophagy.

Sementara itu, dalam kanser pankreas, RalGAP menyekat pencerobohan sel tumor melalui isyarat mTORC1 [53]. Autophagy meningkatkan daya tahan sel tumor terhadap kemoterapi dan radioterapi. Temozolomide (TMZ) untuk rawatan glioblastoma (GBM) terdedah untuk mendorong autophagy dan boleh menjadikan sel tumor tahan terhadap ubat. DAB2IP didapati mengawal ekspresi ATG9B secara negatif melalui laluan isyarat Wnt/-catenin, dengan itu menghalang autophagy yang disebabkan oleh TMZ dan meningkatkan sensitiviti dadah dalam sel GBM [54]. Di samping itu, DAB2IP juga telah ditunjukkan sebagai pengawal selia negatif rintangan sinaran berkaitan autophagy dalam PCa. Sebagai pengawal selia huluan DAB2IP, miR{10}} menurunkan tahap protein DAB2IP dengan menyasarkan 3'-UTRnya dan menghalang terjemahannya [55]. Selepas itu, laluan hiliran mTOR-S6K diaktifkan, tetapi aktiviti autophagy dipertingkatkan, yang boleh menjadi hasil perencatan maklum balas negatif Akt [56], akhirnya meningkatkan rintangan sinaran sel PCa [55, 57].

Sesetengah GAP mempengaruhi sistem saraf dengan mengawal autophagy. SIPA1L2, protein pengaktif Rap GTPase, mengawal proses pembebasan neurotransmitter, yang dikaitkan dengan isyarat TrkB/Rap1 dan amfisom yang merupakan organel gabungan endosom lewat TrkB dengan autofagosom [58], manakala yang lain, termasuk TBC1D5 dan TBC1D15, dikaitkan dengan penyakit neuron motor, dan GAP ini menyebabkan proses autophagy yang boleh rosak dan pengagregatan protein toksik [59-63]. SGSM3/RABGAP5 dan TBC1D10A kedua-duanya menyahaktifkan GTPase yang sepadan untuk menamatkan autophagy dan mempunyai kesan ke atas sistem imun apabila autophagy menghapuskan patogen dan merosakkan organel sel [64, 65]. Ketiadaan GAP boleh membawa kepada penyakit autosomal yang heterogen secara genetik. Sebagai contoh, pemadaman protein TBC1D20 boleh meningkatkan kadar kemalangan Warburg Microsyndrome 4, yang merupakan gangguan autosomal dan mempunyai fungsi mata, otak, dan alat kelamin yang tidak normal [66]. Autophagy juga merupakan mekanisme intrinsik untuk mengekalkan metabolisme dan mengitar semula nutrien semasa kelaparan atau tekanan. TBC1D5 mengikat dan mengasingkan LC3 serta petak autofagik dan meningkatkan ekspresi pengangkut glukosa GLUT1/Slc2a1 pada membran plasma, memudahkan pengambilan glukosa dan fluks glikolitik [67].

Kesimpulannya, kebanyakan GAP mengecilkan aktiviti GTPase yang sepadan untuk mengawal secara langsung autophagy untuk mempengaruhi fungsi fizikal kita, tetapi hanya sedikit yang berfungsi sebagai effectors untuk mengawal autophagy secara tidak langsung untuk mencapai matlamat tersebut. Autophagy berkait rapat dengan homeostasis fizikal dan kesihatan. Secara ketara, GAP mempengaruhi proses autophagy. Malangnya, ADCD sendiri mempunyai banyak bidang yang belum diselidik, dan akibatnya, terdapat sedikit kajian tentang ADCD dan GAP. Kami hanya boleh menyimpulkan kemungkinan peranan GAP dalam ADCD daripada hubungan antara autophagy dan GAP. Oleh itu, kajian lanjut diperlukan untuk memberi kita pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana GAP mengawal ADCD dalam situasi fisiologi dan patologi, memahami perkembangan patologi dengan betul, dan mencari sasaran terapeutik.

Ferroptosis

Ferroptosis ialah RCD oksidatif baru di mana akibatnya terkumpul oleh pergantungan besi maut pada hidroperoksida lipid [68]. Pemerhatian saintifiknya memulakan eksperimen kematian sel selektif yang disebabkan oleh elastin pada tahun 2003, dan istilah "ferroptosis" telah dicipta pada tahun 2012 [69]. Selepas itu, para sarjana menghasilkan lonjakan dalam penyelidikan ferroptosis. Ciri unik morfologinya ialah perubahan mitokondria yang merangkumi saiz kecil, perubahan ketumpatan membran, pengurangan atau lenyapnya krista mitokondria, dan pecah membran luar [70]. Ferroptosis dikaitkan dengan pelbagai penyakit, termasuk kecederaan buah pinggang akut, kanser dan penyakit kardiovaskular. Sebahagian daripada induksi ferroptosis adalah bergantung kepada RAS [71]. Dalam sel kanser mutan Ras, menyekat laluan RAS-RAF-MEK menghalang ferroptosis yang disebabkan oleh elastin, yang merupakan ubat antitumor yang menggalakkan kematian sel [72]. Walau bagaimanapun, agak sedikit diketahui tentang hubungan antara GAP dan ferroptosis.

Sebilangan besar penanda dan laluan molekul telah diterangkan untuk autophagy sebagai kemungkinan proses ferroptosis [9, 73]. GTPase dan GAP yang mempunyai peranan dalam autophagy juga boleh menjadi pengawal selia ferroptosis. RAB7A terlibat dalam degradasi titisan lipid (LDs) yang disebabkan oleh autophagy, dan peroksidasi lipid yang disertakan memburukkan ferroptosis [74]. Oleh itu, TBC1D2, sebagai pengawal selia negatif RAB7A, boleh mengawal ferroptosis dengan cara yang bergantung kepada RAB7A [75]. G3BP1 (protein pengikat protein pengaktif Ras-GTPase 1) terlibat dalam pelarasan laluan isyarat Ras. Proses kematian sel yang disebabkan olehnya dikaitkan dengan RNA P53RRA tanpa pengekodan yang panjang, yang dikawal oleh LSH dan p53. Semasa proses itu, nukleotida 1 dan 871 P53RRA secara langsung berinteraksi dengan domain interaksi motif pengecaman RNA G3BP1 (aa 177-466), membentuk kompleks P53RRA-G3BP1. Dalam sitoplasma, interaksi P53RRA-G3BP1 menggantikan p53 dari kompleks G3BP1, yang membawa kepada pengagihan semula p53 melalui pemindahan p53 dari sitoplasma ke nukleus, yang mengaktifkan laluan isyarat p53 dan mempengaruhi ekspresi beberapa gen metabolik, seperti TIGAR. dan SLC7A11, akhirnya menyebabkan penangkapan kitaran sel, yang membawa kepada apoptosis dan ferroptosis [76].

Piroptosis

Pyroptosis adalah sejenis RCD radang yang merupakan mekanisme imun semula jadi untuk menentang pencerobohan patogen dan mengekalkan homeostasis fizikal [77]. Pengaktifan caspase-1/4/5/11 disebabkan oleh beberapa inflammasom, yang meningkatkan kadar pembelahan gasdermin D dan merembeskan sitokin radang matang, seperti interleukin-18 dan interleukin-1 [78 ]. Ciri-cirinya ialah pemecahan DNA, pembengkakan sel, dan gelembung yang akhirnya memecahkan membran plasma.

Hubungan antara pyroptosis dan GAP dicerminkan dalam kematian sel yang disebabkan oleh mikroorganisma tertentu. YopE ialah sejenis protein luar Yersinia (Yops) dan boleh bertindak sebagai GAP hos Rho GTPase dengan menghidrolisis Rho GTPase terikat GTP dalam cara bukan kovalen di Yersinia. Semasa jangkitan Yersinia dan induksi kematian sel, YopE mempunyai rakan usaha sama lain, YopT, protease sistein yang secara kovalen menguraikan terminal-C Rho GTPase, oleh itu membawa kepada pemisahan dan penyahaktifan Rho GTPase. Walaupun YopE dan YopT pada asasnya berbeza daripada penyahaktifan Rho GTPase, kedua-duanya adalah toksin Rhomodifying yang mempengaruhi fisiologi sel perumah dan mengelakkan tindak balas imun. Proses ini secara langsung diinduksi dengan cara yang menyahfosforilasi tapak Ser205 dan Ser241 aktif pyrin dan membentuk keradangan pyrin, akhirnya membawa kepada pyroptosis [79].

Kematian sel entosis

Pada tahun 2007, penyelidik menerangkan entosis proses kematian sel nonapoptosis untuk mengambil kira fenomena pemakan sel yang diperhatikan di antara sel-sel tumor [80, 81]. Apabila sel hidup dimakan oleh jenis sel yang sama atau berbeza, struktur "sel dalam sel" berlaku, mengakibatkan kematian sel dalaman (sel entotik). Sel-sel entotik yang mati tidak mempunyai ciri-ciri morfologi dan molekul apoptosis tetapi mempamerkan pergantungan autophagy, dengan lisosom dan membran vakuolar autophagy yang bergantung kepada gabungan protein yang mendorong entosis [82, 83].

Lekatan sel dan penyusunan semula sitoskeletal adalah proses utama dalam entosis dan tidak boleh ditakrifkan dalam kadherin epitelium dan isyarat Rho-ROCK [80]. Pengambilan p190A RhoGAP di persimpangan sel-sel menghalang aktiviti laluan Rho, yang membawa kepada penurunan fosforilasi rantai ringan myosin, yang mengurangkan penguncupan actomyosin dan menekan tahap calmodulin. Disebabkan oleh pengedaran terpolarisasi p190A RhoGAP, penguncupan aktin pada hujung distal lekatan sel adalah jauh lebih tinggi daripada di tapak lekatan sel [84]. Di samping itu, Rho diaktifkan oleh RhoGEF pada hujung distal lekatan sel [85]. Oleh itu, RhoGAP dan RhoGEF bertindak secara berasingan untuk Rho tetapi secara sinergistik untuk induksi ketosis.

Malapetaka mitotik

Bencana mitosis (MC) ialah sejenis kematian sel mitosis yang tidak normal yang juga merupakan mekanisme dan terapi antikanser yang berkesan [86]. Ciri morfologinya ialah pengubahan nuklear unik yang biasanya menunjukkan multinukleasi dan/atau mikronukleasi [87]. Tepatnya, MC bukanlah sejenis RCD kerana MC, seperti autophagy, tidak semestinya menyebabkan kematian sel, dan oleh itu, Jawatankuasa Tatanama Kematian Sel 2018 mengesyorkan menggunakan istilah kematian mitosis sebagai nama jenis kematian ini [10 ]. Selain itu, kajian telah menunjukkan bahawa nasib muktamad kebanyakan sel MC adalah apoptosis intrinsik [10, 88], dengan perbezaan dan hubungan antara keduanya.

Jenis pokok GAP dikaitkan dengan mitosis menyimpang: RasGAP NF1, p190RhoGAP dan RanGAP. Mutasi dalam NF1 boleh mengaktifkan laluan isyarat hiliran berkaitan RAS. Dalam kes ini, penyelarasan laluan isyarat lain, seperti laluan berkaitan PKC, diperlukan untuk mengawal selia gangguan selular pengaktifan berlebihan RAS dan diperlukan untuk memastikan kelangsungan hidup sel. Di bawah keadaan kekurangan Nf1-, penindasan protein kinase C endogen (PKC) berkemungkinan besar bekerjasama dengan laluan Akt (salah satu daripada pengesan hiliran Ras yang menyimpang) untuk mengaktifkan Chk1, memanjangkan penangkapan mitosis dan seterusnya menyebabkan apoptosis melalui MC [89]. Ekspresi berlebihan berbilang salinan dalam keganasan sel T 1 (MCT-1) menghadapi persembahan gen PTEN dan mempengaruhi kestabilan dan aktiviti fungsi proteinnya secara negatif, mengaktifkan isyarat phosphoinositide 3 kinase/AKT. Selain itu, MCT-1 mengecilkan p190RhoGAP dan mengimbangi ungkapan p190B, yang mengikat Src, berinteraksi dengan MCT-1 dan mengaktifkan isyarat Src/p190B. Akhirnya, peningkatan pembentangan MCT-1 dan PTEN yang dihalang secara sinergi menambah laluan Src/p190B, yang menyebabkan kemurungan aktiviti RhoA dan meningkatkan kadar kejadian MC [90].

Berbeza dengan perihalan GAP di atas, sebagai tambahan kepada penyetempatan kinetochore dan spindle RanGAP1 yang dipengaruhi oleh importin 1, yang merupakan pengawal selia yang terlibat dalam vektor nukleus interphase utama dan perkembangan mitosis, penjumlahan RanGAP1 juga berkaitan dengan importin. 1 dan menunjukkan korelasi positif. Mekanisme ini berkemungkinan besar bahawa RanBP2 secara langsung berinteraksi dengan terminal N importin 1, mengasingkan RanBP2 endogen, mengurangkannya dan importin 1, dan meresap kedua-duanya, membawa kepada pembentukan gelendong yang tidak normal dan penjajaran kromosom terjejas, yang akhirnya menyebabkan kematian sel [91] . Ringkasnya, peraturan abnormal aktiviti protein GTPase yang sepadan oleh GAP boleh mengganggu lata isyarat biasa dan akhirnya meningkatkan kadar kemalangan MC.

Kaedah

Methuosis adalah bentuk unik RCD, dan ciri khasnya ialah vakuolisasi, pengumpulan vesikel (membran tunggal dan dari makropinosom, membezakan struktur membran berganda autofagosom), dan akhirnya pecah membran plasma [92]. Methuosis berkait rapat dengan laluan isyarat Ras (pengaktifan berterusan), yang dicirikan oleh GBM dan karsinoma gastrik [93].

GIT1 berfungsi sebagai GAP untuk menyahaktifkan Arf6 dengan menghidrolisis GTP untuk mempengaruhi kaedah. Dalam proses itu, H-Ras hiperaktif mengaktifkan Rac1 GEF, meningkatkan jumlah Rac1-GTP. Micropinocytosis dipertingkatkan dengan pengaktifan Rac1 dan endositosis bebas clathrin (CIE) memperoleh beberapa ciri endosomes lewat (Rab7 dan LAMP1). Sementara itu, terdapat mekanisme maklum balas di mana Rac1 hiperaktif membolehkan Rac{10}}GTP berinteraksi secara langsung dengan GIT1, mengurangkan aktiviti Arf6, menjejaskan kitar semula CIE dan gagal bergabung dengan lisosom. Akhirnya, akibat ini membawa kepada pengumpulan CIE, dan vesikel endosomal lewat bergabung, dengan itu membentuk vakuol sitoplasma berisi cecair yang lebih besar, yang akhirnya memecahkan membran plasma dan menyebabkan kematian sel [94, 95]. Walau bagaimanapun, keputusan di atas bercanggah dengan pembiayaan Shliom dan rakan sekerja bahawa aktiviti Arf6 (Q67 L) menggalakkan pembentukan vakuol dalam sel yang menyatakan H-Ras (G12V) [96]. Penjelasan yang paling sesuai untuk fenomena ini ialah ia mempengaruhi vakuol yang timbul

GAP mengawal imuniti tumor

RCD dan imuniti berkait rapat

RCD pada mulanya dianggap sebagai peristiwa imun-tolerogenik, terutamanya apoptosis [97]. Walau bagaimanapun, bukti kemudian dan pengenalan konsep kematian sel imunogenik (ICD) telah secara beransur-ansur mewujudkan peranan aktiviti imun dalam RCD. ICD bukanlah mod kematian bebas, dan ia merujuk kepada sejenis RCD yang mempunyai kehadiran imuniti adaptif yang didorong oleh pengaktifan limfosit T sitotoksik (CTL) sebagai tindak balas kepada kematian sel yang disebabkan oleh tekanan [97, 98]. Pembangunan ICD adalah proses yang kompleks di mana kewujudan antigen yang tidak dilindungi oleh toleransi pusat dalam sel mati dan pendedahan dan pembebasan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMPs) adalah komponen utama, masing-masing dirujuk sebagai antigenicity dan adjuvanticity [98]. ]. DAMP menggalakkan pengambilan dan pematangan sel pembentang antigen (APC), mencetuskan tindak balas imun yang bergantung kepada CTL [99]. Sesetengah ejen kemoterapeutik konvensional, virus onkolitik, agen antikanser yang disasarkan, modaliti radioterapi khusus, dan faktor lain boleh menjadi induk ICD [100, 101].

Berdasarkan penemuan ini, pada tahun 2013, penyelidik mencadangkan bahawa gabungan induk ICD dengan imunomodulator lain boleh membawa kepada kesan antitumor yang berkesan [99], dan kajian seterusnya telah mengesahkan bahawa antibodi monoklonal menyasarkan pusat pemeriksaan imun yang menghalang secara klasik, seperti sitotoksik T-limfosit yang berkaitan. antigen 4 (CTLA-4), kematian sel terprogram-1 (PD-1) dan ligan yang sepadan PD-L1, adalah rakan usaha sama yang baik untuk ICD [102–104]. Baru-baru ini, imunoterapi kanser digabungkan dengan nanoteknologi untuk mendorong ICD juga telah menunjukkan prospek baru [105, 106]. Sudah tentu, RCD lain bukanlah penghujung sel tetapi boleh menjadi permulaan tindak balas imun atau bahkan ICD [107]. Selain itu, RCD ini juga terlibat dalam imuniti antitumor [108, 109]. Sebagai contoh, sel T dan ferroptosis menjadi pengantara antara satu sama lain dalam tumor. CD8 ditambah sel T yang diaktifkan imunoterapi meningkatkan peroksidasi lipid dalam sel tumor, yang seterusnya menyumbang kepada keberkesanan antitumor imunoterapi dengan peningkatan ferroptosis [110]. Bukti ini mencukupi untuk menunjukkan bahawa RCD berkait rapat dengan aktiviti imun dan imunoterapi.

GAP menyumbang kepada persekitaran mikro imun

Pembentukan dan fungsi basal pelbagai sel imun dipengaruhi oleh GAP (Rajah 4A). Sel T adalah tunjang utama imuniti antitumor. Timosit berganda positif (DP) yang tidak matang sebahagiannya dibezakan kepada sel T CD4 plus atau CD8 ditambah positif tunggal (SP) selepas pemilihan positif, manakala sel T DP yang lain menjalani apoptosis. Mekanisme yang mana laluan Ras-MAPK mengawal proses ini telah dikaji dengan baik [111, 112].
Dalam RASA1-timus yang kekurangan, sel DP telah meningkatkan kerentanan kepada apoptosis, tetapi peningkatan nisbah CD4 SP kepada DP menunjukkan bahawa pemadaman RASA1 menggalakkan pemilihan positif dan boleh dikaitkan dengan pengaktifan laluan isyarat Ras-MAPK [113]. Selain itu, memandangkan kesan proapoptotik DAB2IP, kompleks CCR4-NOT mengecilkan DAB2IP untuk mengambil bahagian dalam pemilihan positif thymocytes [114]. Menariknya, kajian lain menunjukkan bahawa NF1 menggalakkan pemilihan positif thymocytes dalam tikus HY TCR Tg betina, tetapi mekanismenya tidak jelas [115]. Satu lagi contoh peraturan sel T ialah ARHGAP19 menyelaraskan pembentukan semula sitoskeletal yang diperlukan untuk pembahagian limfosit T dan mengawal pengasingan kromosom dengan mengawal RhoA [116]. ARHGAP45 boleh mengawal selia RHO untuk mengatur perubahan dalam sitoskeleton sel T naif, meningkatkan ubah bentuk dan penghijrahannya ke nodus limfa (LNs), dan menggalakkan pembenihan thymic progenitor sel T [117].

Di samping itu, Rab35 dan GAP EPI64C (TBC1D10C) diperlukan dalam pembentukan sinaps imunologi (IS), yang merupakan sebahagian daripada interaksi sel T-APC [118]. Makrofaj memainkan peranan penting hiliran tindak balas imun dengan menelan sel-sel mati. Kajian terdahulu telah mencirikan ahli Rho GTPase Rac1 dan Cdc42 sebagai suis molekul yang mengawal tisu sitoskeleton aktin untuk mengawal fagositosis pengantara reseptor Fc [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12, dan ArhGAP25 secara bersama menyahaktifkan Rac dan Cdc42 dalam masa dan ruang, dengan itu menamatkan fagositosis makrofaj kepada zarah besar seperti sel apoptosis [121]. Polarisasi makrofaj, motilitas dan sifat penyebaran sel dikaitkan dengan RASA{17}}peraturan pengantara translokasi p190RhoGAP [122]. Satu lagi pemadaman myosin Myo9b RhoGAP dalam makrofaj ditunjukkan mengakibatkan morfologi sel yang diubah dan kapasiti migrasi terjejas [123]. Peranan keluarga RhoGAP dalam neutrofil adalah lebih meluas, terutamanya melibatkan perubahan bentuk neutrofil, lekatan, kemotaksis, dan fagositosis, seperti yang disemak oleh Roland Csépányi-Kömi et al. [124].

Dengan penglibatan persekitaran mikro tumor, sel-sel tumor boleh melarikan diri daripada pengawasan sistem imun dan dengan itu bertahan daripada serangan imun semasa proses pembangunan. NF1, pengekodan neurofibromin, adalah contoh yang baik untuk menggambarkan peranan GAP dalam persekitaran mikro imun tumor (Rajah 4B). Neurofibromin ialah protein pengaktifan GTPase yang merendahkan aktiviti RAS, dan oleh itu, mutasi dalam NF1 boleh mengaktifkan laluan isyarat hiliran yang berkaitan dengan RAS. Neurofibromatosis jenis 1 (NF1) adalah gangguan genetik sistem saraf yang disebabkan oleh kehilangan aktiviti GAP protein neurofibromin [125]. Sel imun seperti sel mast radang yang menyusup adalah komponen NF1, dan mutasi gen NF1 dalam sel imun juga penting untuk penyakit ini [126]. Penyelidik mereka bentuk NF1fox/−; Krox20- Cre tikus dengan sel NF1−/− Schwann dan NF1 plus /− sel mast dan mendapati tikus dengan percambahan sel Schwann, serta penyusupan sel mast besar-besaran, membangunkan neurofibroma plexiform berbanding tikus kawalan. Penemuan ini menunjukkan fakta bahawa haploinsufficiency sel mast NF1 mencipta persekitaran mikro imun NF1 plus /- yang memihak kepada tumor [127].

Selain itu, sel NF1−/− Schwann meningkatkan penghijrahan sel mast haploinsufficiency Nf1 oleh faktor sel stem (SCF) dan degranulasi melalui pengaktifan pengantara c-kit bagi laluan PIK-3 [128–130]. Berbanding dengan orang biasa, pesakit NF1 terdedah kepada tumor sistem saraf pusat. Dalam glioma gred rendah (LGG), penyelidik telah menemui paksi neuroimun utama, yang menunjukkan bahawa neuron mutan NF1 menghasilkan midkine untuk mendorong sel T untuk mengaktifkan mikroglia untuk menghasilkan CCL5, faktor yang menggalakkan pertumbuhan LGG [131]. Keputusan yang sama ditemui dalam GBM.

Kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa model tumor dengan pengkodean Nf1 dan Pten dan ekspresi berlebihan EGFRVIII boleh melarikan diri dari pelepasan imun dan tahap persekitaran mikro imunosupresif yang tinggi, dan kehilangan Nf1 adalah peristiwa utama [132]. Menariknya, walaupun mutasi alel NF1 yang tidak lengkap adalah pemacu tumor, sesetengah penyelidik mengemukakan percanggahan kerana ketiadaan NF1 dalam sel T boleh meningkatkan aktiviti sel T untuk meningkatkan mekanisme pemantauan imun fizikal tumor dan menghalang penghijrahan malignan. Selaras dengan penemuan ini, fenomena klinikal pesakit NF1 di mana kebanyakan tumor yang dikaitkan dengan NF1 adalah pengubahsuaian bukan malignan pengiktirafan kami terhadap mutasi gen NF1 [133].

Di samping itu, kajian telah menunjukkan bahawa protein Rasl activator-like 1 protein (Rasal1) secara negatif mengawal laluan P21Ras-ERK dalam sel T, dengan itu menghalang pengaktifan sel T untuk mengurangkan imuniti antitumor sel T, manakala RASAL1 knockdown ditunjukkan. untuk meningkatkan aktiviti antitumor sel T dalam melanoma B16 dan limfoma EL-4 [134]. Sebagai GAP protein G, keluarga RGS terlibat dalam pengawalan aktiviti imun dalam banyak cara dan mempunyai potensi untuk imunoterapi yang disasarkan [135]. Kajian terbaru menunjukkan bahawa RGS1 menghalang pengangkutan sel T1 dan CTL kepada tumor, memudahkan pembentukan 'tumor sejuk' dalam kanser payudara dan menjejaskan imuniti antitumor [136]. Sementara itu, eksperimen tetikus menunjukkan bahawa pemindahan CTL khusus tumor dengan knockdown RGS1 dalam kombinasi dengan PD-L1 boleh menjadi strategi imunoterapeutik yang menjanjikan untuk kanser payudara [136].

Kesimpulan dan perspektif

Penyelidikan mengenai GAP dalam penyakit, terutamanya kanser, telah meningkat dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Sesetengah GAP boleh menjadi faktor yang berpengaruh dalam percambahan sel kanser, penghijrahan, rintangan dadah, dan transformasi malignan malah boleh menjadi sasaran terapeutik baharu dan penanda prognostik untuk kanser. Laluan isyarat yang dikaitkan dengan RCD boleh ditala oleh GAP semasa proses ini. Contoh yang paling tipikal ialah perencatan laluan berkaitan RAS oleh RASGAP untuk mengawal proses apoptosis dalam sel kanser. Kajian mengenai peraturan imuniti tumor oleh GAP adalah terhad. Di sini, dengan meringkaskan peranan luas GAP dalam mengawal selia RCD, kami membuat spekulasi bahawa kemungkinan GAP hadir dalam aktiviti imun berkaitan RCD atau, lebih tepat lagi, dalam tindak balas imun antitumor yang disebabkan oleh ICD. Selain itu, GAP yang dinyatakan dalam sel imun adalah penting dalam mengekalkan fungsi fisiologi sel imun dan mengambil bahagian dalam pengelakan imun dan imuniti antitumor dengan mengawal sel imun.

Salah satu ciri pengaktifan protein RAS onkogenik ialah keupayaan untuk menghalang apoptosis sel kanser untuk mendapatkan percambahan tanpa had. RAS onkogenik boleh mempunyai mutasi yang menentang perencatan hidrolitik yang dicetuskan oleh RASGAP.

Walaupun pencarian ubat molekul kecil yang boleh bertindak sebagai setara dengan GAP untuk menggalakkan hidrolisis RAS-GTP telah lama dicadangkan, tiada kemajuan optimistik telah dibuat. Telah ditunjukkan bahawa semaphorin 4D bertindak pada reseptor aktif GAP Plexin-B1 untuk menyahaktifkan R-Ras dan dengan itu mengawal pengaktifan integrin dan penghijrahan sel [137]. Contoh tambahan wujud untuk pengawalseliaan aktiviti GAP tertentu. Sebagai contoh, neogenin reseptor molekul penolak protein sintetik A (RGMA) mengawal aktiviti p120GAP, yang membawa kepada perencatan Ras dan efektor hiliran Akt [138]. Perencatan fungsi RASGAP mungkin juga wujud dalam kanser. Walau bagaimanapun, modaliti terapeutik untuk penyakit NF1 yang biasanya dikaitkan masih sangat sukar, dan strategi semasa kebanyakannya melibatkan perencatan laluan RAS / MEK [139]. Ringkasnya, walaupun fungsi asas GAP difahami dengan baik, kajian lanjut diperlukan untuk lebih memahami bagaimana GAP mengawal proses biologi, untuk memahami perkembangan patologi dengan betul, dan untuk mengenal pasti sasaran terapeutik.

Singkatan

GAP: Protein pengaktif GTPase; RCD: Kematian sel terkawal; GEF: Faktor pertukaran nukleotida guanin; GDI: Perencat pemisahan nukleotida guanin; RGS: Pengawal selia isyarat protein G; GPCR: Reseptor berganding G-protein; ACD: Kematian sel secara tidak sengaja; PCD: Kematian sel terprogram; CAKERA: Kompleks isyarat yang menyebabkan kematian; TNF: Faktor nekrosis tumor; TRAIL: ligan apoptosis yang berkaitan dengan TNF; RGS3: Pengawal selia isyarat G-protein 3; DLC1: ​​Dipadamkan dalam kanser hati 1; DAB2IP: protein berinteraksi DOC-2/DAB2; PITX1: Fosforilasi homeobox 1 pituitari; HCC: Karsinoma hepatoselular; ceRNA: RNA endogen yang bersaing; PCa: Kanser prostat; ECT2: Urutan menukar sel epitelium 2; YAP: Protein berkaitan Ya; TPR: Translokasi wilayah promoter; BLBC: Kanser payudara seperti basal; LV: Salur limfatik; ADCD: Kematian sel yang bergantung kepada autophagy; mTOR: Sasaran mekanikal rapamycin; TMZ: Temozolomide; GBM: Glioblastoma; G3BP1: Ras-GTPasemengaktifkan protein pengikat protein 1; Yops: Yersinia Protein luar; MC: Malapetaka mitotik; MCT-1: Berbilang salinan dalam keganasan sel T 1; ICD: Kematian sel imunogenik; CTL: Limfosit T sitotoksik; LEMBAP: Corak molekul berkaitan kerosakan; APC: Sel pembentang antigen; DP: Berganda positif; NF1: Neurofbromatosis jenis 1; SCF: Faktor sel stem; LGG: Glioma gred rendah; Rasal1: Pengaktif protein Ras seperti 1 protein.

Ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada Prof. Yongguang Tao dan Dr. Li Xie, dan Wenbing Liu atas pengesahan angka dan manuskrip.

Sumbangan penulis

YJ dan LC menyumbang kepada konsep dan reka bentuk ulasan. HH dan SW menulis manuskrip. JH dan HH menyediakan rajah dan jadual. SJ, LL, dan YL mengumpul rujukan dan mengambil bahagian dalam perbincangan. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir

Pembiayaan

Kerja ini disokong oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Yayasan Sains Semula Jadi Wilayah Hunan China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Projek Penyelidikan Saintifik Kesihatan Wilayah Hunan Suruhanjaya (20200763 [WL]) dan Projek Penyelidikan Asas Biro Sains dan Teknologi Changsha (kq2004127 [LX]).

Ketersediaan data dan bahan

Tidak berkaitan.

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

Tidak berkaitan.

Persetujuan untuk penerbitan

Tidak berkaitan.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.

Butiran Pengarang

1 Makmal Utama Biologi Haiwan dan Sel Stem Model di Wilayah Hunan, Universiti Normal Hunan, Changsha 410013, Hunan, Republik Rakyat China. 2 Sekolah Perubatan, Universiti Normal Hunan, Changsha 410013, Hunan, Republik Rakyat China. 3 Jabatan Pembedahan Kepala dan Leher, Hospital Kanser Gabungan Sekolah Perubatan Xiangya, Central South University, Changsha 410013, Hunan, Republik Rakyat China. 4 Makmal Utama Karsinogenesis dan Pencerobohan Kanser, Kementerian Pendidikan, Jabatan Patologi, Hospital Xiangya, Sekolah Perubatan Asas, Universiti Selatan Tengah, Changsha 410078, Hunan, Republik Rakyat China.

Rujukan

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Keluarga besar Ras sekilas pandang. J Sel Sci. 2005;118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Protein pengikat GTP kecil. Physiol Rev. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEF dan GAP: elemen kritikal dalam kawalan protein G kecil. sel. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Peraturan GTPase kecil oleh GEF, GAP dan GDI. Physiol Rev. 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Perencatan dan penamatan tindak balas fisiologi oleh protein pengaktifan GTPase. Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. Protein pengaktifan GTPase untuk protein G heterotrimerik: pengawal selia isyarat protein G (RGS) dan protein seperti RGS. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Kompleks Ras-RasGAP: asas struktur untuk pengaktifan GTPase dan kehilangannya dalam mutan Ras onkogenik. Sains. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Struktur, mekanisme dan interaksi protein pengaktif GTPase khusus Ras. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Jentera molekul kematian sel terkawal. Sel Re. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. Mekanisme molekul kematian sel: cadangan Jawatankuasa Tatanama mengenai Kematian Sel 2018. Kematian Sel Berbeza. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Makan diri dan bunuh diri: crosstalk antara autophagy dan apoptosis. Nat Rev Mol Sel Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Nekrosis pengecutan: mod kematian selular yang berbeza. J Pathol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Menyasarkan apoptosis dalam terapi kanser. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Kawalan apoptosis oleh keluarga protein BCL-2: implikasi untuk fisiologi dan terapi. Nat Rev Mol Sel Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Mengawal kematian sel melalui pengubahsuaian pasca translasi protein DED. Trends Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Protein tyrosine phosphatase 1B dephosphorylates PITX1 dan mengawal p120RasGAP dalam karsinoma hepatoselular. Hepatologi. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Modul pengesan tekanan caspase-3/p120 RasGAP mengurangkan kejadian kanser hati tetapi tidak menjejaskan kemandirian keseluruhan dalam tikus yang disinari gamma dan dirawat karsinogen. Karsinog Mol. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Pembelahan separa RasGAP oleh caspases diperlukan untuk kemandirian sel dalam keadaan tekanan ringan. Biol Sel Mol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. RNA tidak berkod HOXD-AS1 ialah pengawal selia kritikal metastasis dan fenotip apoptosis dalam karsinoma hepatoselular manusia. Kanser Mol. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. Anjakan Bax oleh BMF mengantara STARD13 3'UTR-induced apoptosis sel kanser payudara dalam cara yang bergantung kepada miRNA. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Kesan kekurangan DLC1 pada perencatan pertumbuhan sentuhan sel endothelial dan perkembangan angiosarcoma. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Sekat satu, lepaskan seratus. Mekanisme ketidakaktifan DAB2IP dalam kanser. Kematian Sel Berbeza. 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. DAB2IP kerugian memberi rintangan kanser prostat kepada terapi kekurangan androgen melalui mengaktifkan STAT3 dan menghalang apoptosis. Kematian Sel Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. Ekspresi berlebihan protein pengaktifan Rac GTPase 1 menyumbang kepada percambahan sel kanser dengan mengurangkan isyarat hippo untuk menggalakkan sitokinesis. Gastroenterologi. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Manusia ECT2 ialah faktor pertukaran untuk Rho GTPases, terfosforilasi dalam fasa G2/M, dan terlibat dalam sitokinesis. J Sel Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 mengawal paksi isyarat Rho/ERK untuk menggalakkan pengulangan awal dalam karsinoma hepatoselular manusia. J Hepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Analisis transkriptom Rho GTPase mendedahkan peranan onkogenik untuk protein pengaktifan rho GTPase dalam kanser payudara seperti basal. Kanser Re. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 mengawal fungsi injap saluran limfa pada tikus. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Pengawal selia isyarat G-protein 5 melindungi kardiomiosit daripada apoptosis semasa reperfusi iskemia jantung in vitro pada tikus dengan menghalang kedua-dua laluan isyarat JNK1/2 dan P38. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta mengawal ekspresi dan fungsi AIP1. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Kecacatan dalam autophagy yang disebabkan oleh mutasi berkaitan glaukoma dalam optineurin. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Kematian sel autophagic: Raksasa Loch Ness atau spesies terancam? Autophagy. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. Yang baik, yang buruk dan autofagosom: meneroka soalan yang tidak terjawab tentang kematian sel yang bergantung kepada autophagy. Kematian Sel Berbeza. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Soalan semasa dan kemungkinan kontroversi dalam autophagy. Discov Kematian Sel. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Pandangan terkini tentang fungsi autophagy dalam kanser. Genes Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy dan metabolisme tumor. Metab Sel. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Induksi kematian sel autofagik dalam sel glioma malignan oleh arsenik trioksida. Kanser Re. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Skrin RNAi lebar isyarat mengenal pasti GBA1 sebagai pengantara positif kematian sel autofagik. Kematian Sel Berbeza. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Mekanisme khusus organel kematian sel yang bergantung kepada autophagy akibat dadah. Matriks Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Ekspresi onkogenik Ras Noxa dan Beclin-1 menggalakkan kematian sel autofagik dan mengehadkan kemandirian klonogenik. Sel Mol. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases sebagai penyelaras trafik vesikel. Nat Rev Mol Sel Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Kematangan autofagosom dan endosom: peranan utama untuk Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Peranan autofagik Rab small GTPases dan pengawal selia huluan mereka: kajian semula. Autophagy. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. RAB33B merekrut kompleks ATG16L1 ke phagophore melalui protein pengikat RAB bukan kanonikal. Autophagy. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, Rab33B-GAP pemastautin autofagosom novel, mengawal kematangan autofagosom. J Sel Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. Exocyst ialah kompleks Ral effector. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com