Hubungan Antara Aktiviti Xanthine Oxidoreductase Dan Nefropati Terinduksi Asid Aristolochic

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

BAHAGIAN Ⅱ: Aktiviti xanthine oxidoreductase tisu dalam model tikus nefropati asid aristolochic

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka & et al.

Xanthine oksidoreduktase(XOR) ialah enzim kritikal dalam metabolisme purin dan pengeluaran asid urik, dan parasnya dilaporkan meningkat semasa tekanan, sekali gus menggalakkan kerosakan organ. Di sini, kami menyiasat aktiviti XOR(Xanthine oksidoreduktase)dalam model tetikusasid aristolochic (AA) induced nephropathy, sejenis penyakit buah pinggang kronik (CKD) nefrotoksik. Penurunan berterusan dalam fungsi buah pinggang diperhatikan pada tikus sehingga 4 minggu selepas 4 minggu AA(asid aristolochic)(2.5 mg kg') pentadbiran. Histologi buah pinggang mendedahkan peningkatan dalam fibrosis interstisial tiub dari masa ke masa. Walaupun AA(asid aristolochic)pentadbiran tidak mengubah XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti dalam plasma, jantung, hati, atau otot, XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti secara berterusan meningkat dalam tisu buah pinggang. Keputusan kami menunjukkan bahawa peningkatan khusus tisu buah pinggang dalam XOR(Xanthine oksidoreduktase) aktiviti terlibat dalam perkembangan gangguan tubulointerstitial, khususnya fibrosis.

Ekstrak cistanche merawat penyakit buah pinggang dengan berkesan

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ

Perbincangan

Keputusan kajian ini menunjukkan bahawa XOR buah pinggang(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti dipertingkatkan, seiring dengan perkembangan disfungsi buah pinggang dan fibrosis dalam AA(asid aristolochic)model tikus nefropati. Menariknya, XOR buah pinggang(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti telah dipertingkatkan secara mampan walaupun selepas AA(asid aristolochic)suntikan, yang mungkin terlibat dalam pembentukan fibrosis buah pinggang jangka panjang dalam AA(asid aristolochic)nefropati. AA(asid aristolochic)dimasukkan ke dalam sel epitelium tiub melalui saluran pengangkut anion organik 1 (OAT1) yang dinyatakan pada membran bawah tanah tiub renal [28,29]. Selepas AA(asid aristolochic)pentadbiran, tahap cyclin B1 selular meningkat, mencerminkan penangkapan kitaran sel sel epitelium tiub sebelum mitosis, dan apoptosis berlaku sekejap-sekejap [30]. Mekanisme ini adalah sebab mengapa AA ini(asid aristolochic)Model nefropati adalah khusus buah pinggang dan berguna untuk menyiasat mekanisme fibrosis buah pinggang. Kami belum menguji tikus lebih muda daripada 12 minggu; Namun begitu, tikus ini berkemungkinan mempamerkan corak apoptosis sel epitelium tiub renal yang serupa dan kejatuhan membran bawah tanah. Walau bagaimanapun, tidak diketahui sama ada perolehan sel epitelium diaktifkan dengan lebih cepat pada tikus yang lebih muda. Apoptosis sel epitelium tiub mengakibatkan penangkapan kitaran sel rangkaian kapilari peritubular (PTC), yang menyebabkan keseluruhan nefron menjadi hipoksik, sekali gus mencetuskan ekspresi HIF-1 . Saluran OAT1 terutamanya wujud pada membran bawah tanah epitelium tiub buah pinggang tetapi juga terdapat dalam kuantiti yang kecil dalam sel hati [28]. Keputusan kami menunjukkan bahawa, mengikuti AA(asid aristolochic)pentadbiran, XOR(Xanthine oksidoreduktase)pengaktifan terutamanya berlaku di buah pinggang dan tidak diperhatikan dalam tisu lain. Sun et al.[31]menilai ketumpatan PTC serta HIF-1a dan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dalam tikus betina yang diberi diet AA(asid aristolochic)dua kali sehari selama lapan minggu. Mereka menunjukkan ketumpatan PTC menurun dari semasa ke semasa, peningkatan HIF-1a dan VEGF, dan tiada peningkatan dalam ekspresi VEGF. Sun et al. membuat kesimpulan bahawa AA(asid aristolochic) pengurangan pengantara dalam rangkaian PTC menghasilkan tahap ekspresi HIF-1o yang lebih tinggi.

Dalam kajian ini, AA(asid aristolochic)pentadbiran menyebabkan penurunan berat badan dengan ketara, serta penurunan fungsi buah pinggang. Indeks jisim badan yang lebih rendah dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi pada pesakit dengan CKD. Cachexia uremik diketahui sebagai punca penurunan berat badan dalam CKD, dikaitkan dengan asidosis dan keradangan. Selain itu, pesakit dengan CKD sering mengalami sarcopenia, yang berkaitan dengan peningkatan risiko kematian dan komplikasi kardiovaskular. Walaupun kami tidak memeriksa pengambilan makanan tikus dan profil otot rangka dalam kajian ini, AA(asid aristolochic) penurunan berat badan yang disebabkan mungkin disebabkan oleh cachexia dan sarcopenia. Cachexia yang disebabkan oleh uremia dicadangkan untuk mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan. Sebaliknya, peningkatan adipogenesis dan lipogenesis yang berlaku serentak dengan peningkatan dalam XOR.(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti, yang berkaitan dengan perkembangan ekspresi gen C/EBP atau PPARy dan SREBF1, mencadangkan bahawa tindak balas ini adalah mekanisme perlindungan terhadap penurunan berat badan.

Kami juga memerhatikan bahawa AA(asid aristolochic)pentadbiran secara konsisten meningkatkan tahap ekspresi HIF-1, mungkin disebabkan oleh kerosakan tisu. Secara kolektif, keputusan ini menunjukkan bahawa nefron hipoksia dan peningkatan dalam XOR(Xanthine oksidoreduktase)mungkin bertepatan. Tahap ekspresi XOR yang sentiasa dinaikkan(Xanthine oksidoreduktase)dalam tisu buah pinggang disebabkan oleh AA(asid aristolochic) apoptosis teraruh epitelium tiub. Hipoksia tisu membawa kepada pemecahan ATP, dengan itu mengaktifkan XOR(Xanthine oksidoreduktase). XOR dinaikkan(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti diperhatikan bukan sahaja bersama dengan kerosakan ATP, tetapi semasa kerosakan tisu yang disebabkan oleh pengeluaran ROS. Penyiasatan lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada XOR(Xanthine oksidoreduktase)mencetuskan kerosakan melalui penghasilan tekanan oksidatif. XOR(Xanthine oksidoreduktase)adalah enzim pengehad kadar dalam metabolisme purin. Ia menghasilkan asid urik dan ROS, yang terakhir menjana tekanan oksidatif.

Melalui pengeluaran ROS, sitokin proinflamasi dalam domain pyrin keluarga NLR yang mengandungi laluan 3 (NLRP3) inflammasome/IL-1 dirangsang dalam makrofaj [32]. Sementara itu, laluan NRLP3/IL-1 juga diaktifkan oleh monosodium urate, yang memburukkan lagi kerosakan buah pinggang melalui pemendapan tisu hablur asid urik [32-34]. Yisireyili et al.[35]melaporkan bahawa dalam tekanan membebankan C57BL/6 tikus, XOR(Xanthine oksidoreduktase)Tahap ekspresi , MCP-1 dan TNF telah meningkat dalam tisu adiposa visceral, dengan peningkatan dalam pewarnaan tisu F4/80 dan CD68, yang boleh diterbalikkan dengan febuxostat. Page et al.[36] menilai XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti yang disebabkan oleh sitokin radang dalam sel epitelium mamma manusia. XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti meningkat terutamanya apabila rawatan dengan IFN-y, tetapi tiada tindak balas diperhatikan dengan IL-6. Fibrosis dianggap berkembang melalui rangsangan dipertingkatkan laluan TGF- oleh transglutaminase jenis 2 (TG2), yang menggalakkan ekspresi kolagen I-IV dalam penambah rantai cahaya kappa faktor nuklear bagi sel B diaktifkan (NF-kB)[{{7} }]. Semasa belajar AA(asid aristolochic)nefropati pada tikus dengan latar belakang C57BL/6, Scarpellini et al. [41 melaporkan bahawa syndecan-4, yang menggalakkan fibrosis, mengeksternalkan TG2 ke membran sel. Ini mengakibatkan pembentukan kompleks dengan TGF- dan membawa kepada perkembangan fibrosis buah pinggang. Kesan ini dilemahkan dengan ketara dalam tetikus kalah mati-4 syndecan. Perencat proteasome bortezomib dilaporkan menghalang fibrosis melalui perencatan TGF- [30]. TGF- memainkan peranan penting dalam transformasi fibroblast dalam AA(asid aristolochic)nefropati melalui mekanisme fibrotik [4]]. Dalam AA kami(asid aristolochic)kajian, TGF- dan XOR(Xanthine oksidoreduktase)dinyatakan secara serentak, tetapi mekanisme fibrotik ini kemungkinan besar disebabkan oleh ekspresi TGF melalui XOR yang diaktifkan(Xanthine oksidoreduktase). Ekspresi gen TGF- dan Col I dipromosikan sebagai tindak balas kepada rawatan dengan AA(asid aristolochic), yang mencadangkan mekanisme tindakan fibrotik. Lebih-lebih lagi, ungkapan HIF-la, komponen faktor boleh didorong hipoksia, meningkat serentak dengan XOR(Xanthine oksidoreduktase)pengaktifan dalam laluan fibrotik, yang seterusnya meningkatkan tekanan oksidatif dalam tisu.

Penemuan eksperimen ini menunjukkan bahawa penghasilan spesies oksigen reaktif (ROS) selepas pengaktifan NADPH oksidase berlaku serentak dengan XOR.(Xanthine oksidoreduktase)pengaktifan sebagai tindak balas kepada nekrosis tisu yang disebabkan oleh hipoksia tisu, diikuti dengan perkembangan ke laluan fibrotik. Selain itu, pemerhatian mikroskopik menunjukkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti dan kawasan fibrotik berkorelasi dengan ketara (Rajah 6C), menunjukkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)mungkin telah menyebabkan kerosakan separa. Walau bagaimanapun, pemeriksaan lanjut diperlukan.

Telah dinyatakan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)boleh mengawal adipogenesis dan transformasi mesenchymal dalam epitelium tubul renal [42]. Walau bagaimanapun, ia belum dijelaskan sama ada XOR(Xanthine oksidoreduktase)gen secara negatif mengawal pemendapan titisan adipos dan transformasi mesenchymal, atau ia terhasil daripada pemendapan xanthin dalam buah pinggang apabila XOR(Xanthine oksidoreduktase)sudah habis. Kami tidak menyiasat mekanisme lipid serum, tetapi kajian kami menunjukkan bahawa perubahan utama dalam tisu buah pinggang ialah apoptosis, penurunan dalam sel epitelium tiub, dan fibrosis. Pemendapan titisan lipid tidak ditunjukkan. Dalam AA ini(asid aristolochic)model, adipogenesis dan lipogenesis meningkat serentak dengan XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti, bertentangan dengan XOR(Xanthine oksidoreduktase)model. Keputusan ini mencadangkan bahawa adipogenesis dan lipogenesis yang berlaku dengan perkembangan gen C/EBP atau PPARy dan SREBF1 adalah hasil daripada cachexia atau keradangan yang disebabkan oleh ROS, dan bukan kerja XOR.(Xanthine oksidoreduktase)secara langsung.

Chen et al.[43] melaporkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti telah dilemahkan dalam sel senyap C/EBP; oleh itu, gen C/EBP terletak di hulu XOR(Xanthine oksidoreduktase)gen. Selain itu, dalam model tetikus ob/ob, XOR(Xanthine oksidoreduktase)pengurangan gen diperhatikan untuk menghalang adipogenesis; berdasarkan ini, XOR(Xanthine oksidoreduktase)dianggap terletak di hulu PPAR? gen. XOR(Xanthine oksidoreduktase)dicadangkan sebagai sasaran terapeutik sindrom metabolik dengan hiperurisemia. Dalam AA kami(asid aristolochic)model, ekspresi gen PPARy, C/EBP, dan SREBFl dinaikkan serentak dengan XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti. Keputusan ini mencadangkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)adipogenesis atau lipogenesis diaktifkan, atau, sebaliknya, cachexia atau tekanan oksidatif yang disebabkan oleh AA(asid aristolochic)mengakibatkan pengaktifan gen adipogenetik atau lipogenetik sebagai mekanisme perlindungan; siasatan lanjut diperlukan mengenai perkara ini. Mentadbir AA(asid aristolochic)menyebabkan apoptosis dan hipoksia nefron dengan ekspresi HIF-1 yang tinggi, dan mendorong perkembangan kepada laluan fibrotik melalui TGF- dan Col 1. XOR(Xanthine oksidoreduktase)disebabkan terutamanya oleh hipoksia dengan tekanan oksidatif, selanjutnya disyaki menghasilkan ROS melalui tahap NADPH oksidase yang tinggi, menunjukkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)mengambil bahagian dalam mekanisme fibrotik. Penyiasatan lanjut mengenai mekanisme ini diperlukan untuk menjelaskan sama ada adipogenesis dan lipogenesis diinduksi oleh XOR(Xanthine oksidoreduktase)atau meningkat akibat kerosakan tisu. Batasan utama kajian ini ialah saiz kumpulan kecil. Walau bagaimanapun, kami melihat perbezaan yang jelas dalam penanda yang diperiksa, menunjukkan bahawa penyiasatan lanjut mengenai campur tangan terapeutik adalah wajar. Kajian lanjut harus menilai kesan XOR(Xanthine oksidoreduktase)perencatan mengenai penindasan fibrosis dalam penyakit buah pinggang yang progresif. Batasan lain ialah kami tidak menyiasat mekanisme lipid serum dengan teliti dan tidak dapat mengukur penanda metabolik lipid serum. Walau bagaimanapun, perubahan utama yang diperhatikan dalam tisu buah pinggang ialah apoptosis, penurunan bilangan sel epitelium tiub, dan fibrosis, manakala pemendapan titisan lipid tidak ditunjukkan. Selanjutnya, kami menilai adipogenesis dan ekspresi gen buah pinggang lipogenesis, yang membolehkan kami menilai metabolisme lipid di bawah AA(asid aristolochic)pentadbiran. Dalam AA ini(asid aristolochic)model, adipogenesis berkembang seiring dengan peningkatan XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti, berbeza dengan apa yang diperhatikan dalam XOR(Xanthine oksidoreduktase)model. Keputusan ini mencadangkan bahawa XOR(Xanthine oksidoreduktase)tidak menggunakan fungsi perlindungan langsung pada tisu buah pinggang, dan fakta bahawa adipogenesis yang berlaku dengan perkembangan ekspresi gen C / EBPo atau PPARY dan SREBF1 akibat daripada keradangan yang disebabkan oleh ROS mencadangkan tindak balas adipogenetik atau lipogenetik ini adalah mekanisme perlindungan.

Kesimpulannya, keputusan kajian ini menunjukkan bahawa tisu XOR(Xanthine oksidoreduktase)aktiviti, yang disebabkan oleh katabolisme yang disebabkan oleh hipoksia tisu, secara konsisten diaktifkan dalam AA(asid aristolochic) model CKD nefropati teraruh. Tambahan pula, XOR khusus buah pinggang(Xanthine oksidoreduktase)pengaktifan dikaitkan dengan kerosakan organ dan perkembangan lesi fibrotik buah pinggang. Justeru, AA ini(asid aristolochic)Model nefropati boleh berguna untuk menyiasat lebih lanjut mekanisme pencegahan terhadap XOR(Xanthine oksidoreduktase) perubahan fibrotik buah pinggang pengantara yang membawa kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir.

ujian untuk flavonoid

Rujukan

1 Lee SY, Kim SI dan Choi ME (2015)Sasaran terapeutik untuk merawat penyakit buah pinggang fibrotik. Terjemah Res 165,512-530.

2 Gilbertson EL,Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ dan Grey NA (2019)Beban penjagaan dan kualiti hidup dalam kalangan penjaga untuk orang dewasa yang menerima dialisis penyelenggaraan: semakan sistematik.Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stirovova M, Arlt VM dan Schmeiser HH(2016)Nefropati endemik Balkan: kemas kini tentang etiologinya.Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM dan Stirovova M (2017) Perbandingan pengoksidaan karsinogenikasid aristolochicI dan II oleh microsomal cytochromes P450 in vitro: pendekatan eksperimen dan teori. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS,Lin CH, Chang SH dan Hsu HC(2000)

Nefritis interstisial fibrosing progresif yang cepat dikaitkan dengan ubat herba Cina. Am J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL dan Vanherweghem JL(2007) Untuk pesakit yang mengambil terapi herba—pelajaran daripadaasid aristolochicnefropati.Pemindahan Dail Nephrol 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S dan Johnson RJ (2001)Asid urik yang tinggi meningkatkan tekanan darah pada tikus dengan mekanisme bebas kristal baru. Hipertensi 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K,Imai Y,Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al.(2019)Tambahan nilai ramalan asid urik tinggi untuk kejadian kardiovaskular dalam Darah Ambulatori Kajian Tekanan Antarabangsa.J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018)Asid urik ialah penanda risiko yang kuat untuk membangunkan hipertensi daripada prahipertensi:satu 5-kajian kohort Jepun tahun. Hipertensi 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR dan Setem LK(2016)Gout. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R dan Ferrari R(2016)Asid urik dan penyakit arteri koronari: pautan sukar difahami yang patut diberi perhatian lanjut.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M dan Sautin YY (2013)Apakah hujah utama terhadap asid urik sebagai faktor risiko sebenar untuk hipertensi? Hipertensi 61, 948-951.

13 Bray RC(1988)Biokimia tak organik molibdoenzim.Q Rev Biophys 3,299-329.

14 Vorbach C, Scriven A dan Capecchi MR(2002)Gen pengemasanxanthine oksidoreduktasediperlukan untuk menyelubungi titisan lemak susu dan rembesan: perkongsian gen dalam kelenjar susu laktasi. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T(1994) Penukaran xanthine dehydrogenase kepada xanthine oxidase dan peranan enzim dalam kecederaan reperfusi.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985)Radikal bebas yang berasal dari oksigen dalam kecederaan tisu postischemic.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988)Hypoxanthine sebagai penunjuk hipoksia: peranannya dalam kesihatan dan penyakit melalui pengeluaran radikal bebas. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R dan Nishino T(1995)Struktur dan mekanisme flavoprotein.4. Xanthine oxidase dan xanthine dehydrogenase. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D dan Schwarz G (2018)Sintesis nitrik oksida bergantung kepada nitrit oleh enzim molibdenum. FEBS Biar1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al.(2016)Peranan keradangan berkaitan metabolisme asid urik dalam patogenesis komponen sindrom metabolik seperti aterosklerosis dan steatohepatitis bukan alkohol. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T,Taguri M, Tamura K dan Oyama K (2017) Penilaian keberkesananxanthine oksidoreduktaseperencat pada pesakit hemodialisis menggunakan model struktur marginal. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM dan

Johnson TS(2013)Pembangunan model penyakit buah pinggang kronik dalam tikus C57BL/6 dengan kaitan dengan patologi manusia. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al.(2013)Protein berkaitan reseptor angiotensin dipertingkatkan dalam tubul renal menindas angiotensin- hipertensi bergantung. Hipertensi 61,1203-1210.

24 Wakui H,Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Umemura Set al.(2015)Renal tubul angiotensin I type I receptor-related protein promotes natriuresis and inhibits salt -peningkatan tekanan darah sensitif. Am Heart Assoc 4,e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al.(2014)Pemadaman protein yang berkaitan dengan reseptor jenis l angiotensin II meningkatkan penyerapan semula natrium buah pinggang dan memburukkan lagi hipertensi yang dimediasi angiotensin II. Int Buah Pinggang 86,570-581.

26 Tsurumi Y,Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al.(2006)Molekul berinteraksi reseptor AT1, ATRAP, dikolokalisasikan dengan reseptor AT1 dalam tubul buah pinggang tikus. Buah Pinggang Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A dan Nakamura T(2016)Xanthine oksidoreduktaseujian aktiviti dalam tisu menggunakan substrat berlabel isotop stabil dan kromatografi cecair spektrometri jisim resolusi tinggi.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D,Wang J, Rosenquist TA et al.(2017)Model hati-buah pinggang manusia menjelaskan mekanismeasid aristolochicnefrotoksisiti.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE,Pozdzik AA,Arlt VM,De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM dan Nortier JL (2012)Probenecid menghalang nekrosis tubular akut dalam model tetikusasid aristolochicnefropati. Buah Pinggang Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T,Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T dan Uchida S (2017)Perencat proteasome bortezomib melemahkan fibrosis buah pinggang pada tikus melalui penindasan TGF{{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D,FengJ,Dai C,SunL, Jin T,MaJand Wang L (2006)Peranan kehilangan kapilari peritubular dan hipoksia dalam fibrosis tubulointerstitial progresif dalam model tikusasid aristolochicnefropati.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N dan So A (2015)Xanthine oksidoreduktasemengawal rembesan IL makrofaj apabila pengaktifan inflammasom NLRP3. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q,Zhang D, Hu D,Zhou X dan Zhou Y(2018) Peranan mitokondria dalam pengaktifan inflammasom NLRP3. Mol Immunol 103,115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS dan Lawlor KE (2019) Menekankan mitokondria: cerapan mekanistik ke dalam pengaktifan inflammasom NLRP3.J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al.(2017) Perencatan Xanthine oxidase oleh febuxostat melemahkan hiperurisemia akibat tekanan, glukosa dismetabolisme, dan keadaan protrombotik pada tikus. Sci Rep 28,1266.

36 Halaman S, Powell D, Benboubetra M, Stevens CR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ dan Harrison R(1998)Xanthine oksidoreduktasedalam sel epitelium mamma manusia: pengaktifan sebagai tindak balas kepada sitokin radang. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P dan Zern MA(1997)Peranan untuk transglutaminase tisu dalam kecederaan hepatik dan fibrogenesis, dan peraturannya oleh NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P dan Boffa JJ(2008) Transglutaminase tisu menyumbang kepada fibrosis buah pinggang interstisial dengan memihak kepada pengumpulan kolagen fibrillar dan penurasan sel melalui TGF-filtrasi. .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS dan Griffin M(2005) Transglutaminase dalam penyembuhan luka dan keradangan. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL dan Griffin M (1999)Transkripsi transglutaminase dan translokasi antigen dalam parut buah pinggang percubaan.J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N,Funck M,Johnson TS dan Verderio EA(2014)Syndecan-4 kalah mati membawa kepada pengurangan dextracellular transglutaminase-2 dan melindungi daripada fibrosis tubulointerstitial. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T dan Iida M (2009)Xanthine oksidoreduktasepenyusutan mendorong fibrosis interstisial buah pinggang melalui lipid menyimpang Dan pengumpulan purin dalam tubul renal. Hipertensi 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS dan Friedman JM(2007)Xanthine oksidoreduktaseialah pengawal selia adipogenesis dan aktiviti PPAR.Metab Sel 5,115-128.

Nota: Herba perubatan Cina tradisional cistanche (juga dikenali sebagai "herba naga" dan "ginseng padang pasir"), tumbuh hanya di padang pasir yang gersang dan hangat. Sebagai salah satu daripada sembilan herba abadi, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) mengandungi bahan-bahan berkesan yang kaya seperti echinacoside, acteoside, total phenylethanoid glycosides, flavonoid, polisakarida, dsb. bahan-bahan berharga ini yang menjadikan cistanche herba berkhasiat dan bahan makanan untuk imuniti manusia, organ dalaman, dan sel otak dan neuron, dsb. Kajian farmakologi moden telah mengesahkan kesan cistanche (manfaat cistanche): meningkatkan imuniti; meningkatkan fungsi seksual dan fungsi buah pinggang; anti-keletihan; anti penuaan; meningkatkan ingatan; penyakit anti-Parkinson; penyakit anti-Alzheimer; antioksida; mudah-sembelit; anti-radang; menggalakkan pertumbuhan tulang, memutihkan kulit; melindungi hati; dan lain-lain.