Kesan Perlindungan Asid Pachymic dalam Kecederaan Buah Pinggang Akut
Mar 25, 2022
Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
GUI-PING JIANG,YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG,XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
Abstrak
Kecederaan buah pinggang akut(AKI) adalah penyakit klinikal biasa. Ferroptosis, sejenis kematian sel pengawalseliaan baharu, memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam AKI(Kecederaan buah pinggang akut). Asid pachydermic(PA), triterpenoid jenis lanostane daripada Poria cocos, telah dilaporkan melindungi daripada AKI(Kecederaan buah pinggang akut). Walau bagaimanapun, mekanisme perlindungan PA(Asid pachymic) dalam AKI(Kecederaan buah pinggang akut)masih belum difahami sepenuhnya. Kajian ini bertujuan untuk menyiasat kesan dan mekanisme molekul PA(Asid pachymic) pada ferroptosis dalam kecederaan iskemia-reperfusi buah pinggang dalam vio. Sebanyak 30 tikus disuntik secara intraperitoneal dengan 5,10 dan 20 mg/kg PA(Asid pachymic) selama 3 hari. Klip pedikel buah pinggang dua hala digunakan selama 40 minit untuk mendorong kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang dan mewujudkan model. Keputusan menunjukkan bahawa rawatan dengan PA(Asid pachymic) menurunkan kreatinin serum dan nitrogen urea darah, dan memperbaiki kerosakan patologi buah pinggang. Mikroskopi elektron penghantaran mendedahkan tiada perubahan ciri dalam ferroptosis dalam mitokondria tisu buah pinggang dalam PA dos tinggi (Asid pachymic) kumpulan dan hanya edema ringan. Tambahan pula, rawatan dengan PA(Asid pachymic) meningkatkan ekspresi glutation dan menurunkan tahap ekspresi malondialdehid dan cyclooxygenase 2. Rawatan dengan PA(Asid pachymic) meningkatkan tahap ekspresi protein dan mRNA bagi protein berkaitan ferroptosis, glutathione peroksidase 4 (GPX4), keluarga pembawa zat terlarut 7(pengangkut asid amino kationik, sistem tambah y) ahli 11(SLC7All), dan heme oxygenase 1(HO{{6 }}) dalam buah pinggang, dan meningkatkan tahap ekspresi ahli laluan isyarat faktor nuklear erythroid 2 seperti 2 (NRF2). Secara keseluruhan, hasil kajian ini mencadangkan bahawa PA(Asid pachymic) mempunyai kesan perlindungan terhadap iskemia-reperfusi yang disebabkankecederaan buah pinggang akutpada tikus, yang mungkin dikaitkan dengan perencatan ferroptosis dalam buah pinggang melalui pengaktifan langsung atau tidak langsung NRF2, dan penyelarasan ekspresi protein berkaitan ferroptosis hiliran, GPX4, SLCTA11 dan HO-1.
dr vita opc fda diluluskanuntukbuah pinggang
KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ
Perbincangan
Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa PA(Asid pachymic) memulihkan kecederaan buah pinggang dalam AKI(Kecederaan buah pinggang akut)dan penyakit buah pinggang kronik melalui tekanan anti-radang dan antioksida (21,22). Walau bagaimanapun, sama ada PA(Asid pachymic) menghalang ferroptosis masih belum disiasat. Untuk pengetahuan terbaik kami, kajian ini adalah yang pertama untuk menyiasat kesan PA(Asid pachymic) pada ferroptosis dalam IRI-AKI(Kecederaan buah pinggang akut).Dalam kajian ini, pengapit pedikel buah pinggang dua hala pada tikus selama 40 minit diikuti dengan reperfusi selama 24 jam digunakan untuk berjaya mewujudkan IRI dan mendorong AKI(Kecederaan buah pinggang akut). Keputusan menunjukkan bahawa tahap Scr dan BUN telah meningkat dengan ketara dalam kumpulan model, dan tubul renal rosak dengan ketara, berdasarkan pewarnaan H&E dan skor Paller. Oleh itu, IRI-AKI(Kecederaan buah pinggang akut)model telah dibina. Terutama, pentadbiran PA(Asid pachymic) mengurangkan tahap serum Scr dan BUN yang dipertingkatkan IRI dengan ketara, dan mengurangkan kecederaan buah pinggang dalam cara yang bergantung kepada dos.
GPX4 memainkan peranan penting dalam ferroptosis (30). Molekul kecil, seperti elastin, RSL-3 dan RSL-5(13), melalui laluan isyarat yang berbeza, secara langsung atau tidak langsung menghalang aktiviti GPX4, sekali gus mengurangkan kapasiti antioksidan sel, menyebabkan lebihan spesies oksigen reaktif dan membran tindak balas peroksidasi lipid, dan akhirnya merosakkan integriti membran sel dan menyebabkan ferroptosis sel (13). Dalam tikus kalah mati GPX4, kekurangan GPX4 membawa kepada kegagalan buah pinggang akut spontan dan peningkatan kadar kematian awal, manakala ferroptosis sel epitelium tiub buah pinggang adalah punca utama kegagalan buah pinggang dalam tikus kalah mati GPX4 (30). Oleh itu, peningkatan aktiviti GPX4 berkesan menghalang ferroptosis. Sintesis GSH, kofaktor yang diperlukan untuk fungsi GPX4, secara langsung meningkatkan aktiviti GPX4. Sintesis GSH dipengaruhi oleh sistin. Pengangkutan sistin dari ekstraselular ke ruang intrasel adalah sebahagian besarnya bergantung kepada pengangkut terbalik sistin/glutamat (sistem xc-) pada membran sel. Pengangkut ini ialah heterodimer yang terdiri daripada dua subunit, SLC7Al1(xCT) dan SLC3A2. Ia terutamanya mengangkut glutamat ke ruang ekstraselular dan mengantara kemasukan sistein ke dalam sel (28). Menghalang aktiviti sistem xc-menjejaskan sintesis GSH dengan menghalang penyerapan sistin, dengan itu membawa kepada ketidakaktifan GPX4, penurunan kapasiti antioksidan sel, pengumpulan spesies oksigen reaktif lipid, dan akhirnya kerosakan oksidatif dan ferroptosis (31) . Yang et al (32) mengesahkan bahawa prostaglandin-endoperoxide synthase 2(PTGS2), pengekodan COX-2, ialah penanda yang sesuai untuk peroksidasi lipid yang berlaku semasa GPX4-ferroptosis terkawal. Oleh itu, upregulation PTGS2 telah dicadangkan untuk menjadi penanda hiliran ferroptosis. Meningkatkan sistem xc-, menggalakkan penyerapan sistin, meningkatkan pengeluaran GSH, dan meningkatkan aktiviti GPX4 boleh menghalang ferroptosis dan mengurangkan kecederaan buah pinggang (32,33). Keputusan kajian ini menunjukkan bahawa aktiviti xc sistem berkurangan, sintesis GSH menurun, aktiviti GPX4 menurun, ekspresi MDA dan Cox-2 meningkat dan ferroptosis berlaku dalam IRI-AKI(Kecederaan buah pinggang akut)tikus. Di samping itu, rawatan dengan PA(Asid pachymic) dengan ketara meningkatkan tahap ekspresi GSH, xCT, dan GPX4, dan menurunkan tahap ekspresi MDA dan Cox‑2, dengan itu mencadangkan bahawa rawatan dengan dos PA yang sederhana dan tinggi (Asid pachymic) meningkatkan aktiviti sistem xc‑, menggalakkan penyerapan sistin, meningkatkan pengeluaran GSH, meningkatkan aktiviti GPX4 dan menghalang ferroptosis.
NRF2, faktor transkripsi yang disebabkan oleh tekanan, telah muncul sebagai pengawal selia utama kedua-dua peroksidasi lipid dan ferroptosis (23). Terutama, beberapa protein dan enzim (seperti GPX4, xCT, dan subunit pemangkin ligase glutamat-cysteine dan pengubah suai) bertanggungjawab untuk mencegah peroksidasi lipid, dan dengan itu permulaan ferroptosis, adalah gen sasaran NRF2 (23). NRF2 memainkan peranan penting dalam mengawal metabolisme besi/heme (34). Berikutan pengaktifan NRF2, NRF2 mengimbangi protein berkaitan metabolisme besi yang terlibat dalam ferroptosis, seperti feritin (rantai ringan Ferritin dan polipeptida berat Ferritin 1), protein penyimpanan besi intraselular (35), chelatase besi, dan HO‑1 (36). Adedoyin et al (37) melaporkan bahawa HO‑1 dalam sel epitelium tubular renal proksimal boleh menahan ferroptosis yang disebabkan oleh Erastin dalam AKI(Kecederaan buah pinggang akut), dengan itu, mengurangkan AKI(Kecederaan buah pinggang akuty). Di samping itu, NRF2 mengawal selia protease yang terlibat dalam sintesis dan metabolisme GSH, seperti pemangkin ligase glutamin-cysteine dan subunit pengawalseliaan, glutathione synthase, dan subunit pengangkut sistin/glutamat xCT (38-40). GPX4 ialah gen pengawalseliaan sasaran NRF2 (41). Li et al (42) menunjukkan bahawa prarawatan dengan Roxadustat (FG‑4592) melemahkan kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh asid folik melalui anti-ferroptosis melalui laluan Akt/GSK‑3/NRF2. Keputusan kajian ini menunjukkan bahawa pentadbiran dos sederhana dan tinggi PA(Asid pachymic) secara langsung atau tidak langsung menggalakkan pengaktifan laluan isyarat NRF2, mengimbangi tahap ekspresi protein terkawal ferroptosis hiliran, GPX4, xCT, dan HO‑1, meningkatkan tahap GSH dalam tisu buah pinggang, dan menurunkan tahap lipid yang berkaitan dengan ferroptosis. protein peroksidasi, COX‑2 dan penunjuk pengoksidaan lipid, MDA.
Secara keseluruhan, hasil kajian ini mencadangkan bahawa PA(Asid pachymic) boleh meningkatkan fungsi buah pinggang dan mengurangkan kecederaan buah pinggang dalam IRI‑AKI(Kecederaan buah pinggang akut)tikus. Kesan perlindungan ini mungkin dikaitkan dengan perencatan ferroptosis dalam buah pinggang melalui pengaktifan langsung atau tidak langsung NRF2, dan pengawalseliaan protein berkaitan ferroptosis hiliran, GPX4, xCT, dan HO‑1 (Rajah 6). Walau bagaimanapun, kajian ini bukan tanpa batasan. Kesan PA(Asid pachymic) pada ferroptosis belum dikaji secara meluas. Oleh itu, kajian prospektif harus menggunakan elastin, perencat terpilih sistem xc‑, untuk menghalang aktiviti xCT pada tikus, dan seterusnya mengesahkan sama ada perencatan xCT mendorong ferroptosis dalam sel buah pinggang tikus, dengan itu membawa kepada AKI(Kecederaan buah pinggang akut)dan sama ada PA(Asid pachymic) menghalang ferroptosis terutamanya melalui laluan xCT‑GPX4. Kajian mekanistik lanjut mesti dilakukan secara in vitro. Di samping itu, PA harus digunakan untuk merawat sel epitelium tubular renal untuk mengesahkan kesan PA(Asid pachymic) pada ferroptosis in vitro.
Rajah 6. Gambarajah skematik mekanisme molekul yang dicadangkan untuk PA(Asid pachymic) mengawal ferroptosis dalam IRI‑AKI(Kecederaan buah pinggang akut).PA(Asid pachymic) boleh meningkatkan fungsi buah pinggang dan mengurangkan kecederaan buah pinggang dalam IRI‑AKI(Kecederaan buah pinggang akut)tikus dengan mengaktifkan laluan isyarat NRF2, GSH, dan protein berkaitan ferroptosis hiliran (GPX4, xCT, dan HO‑1) untuk menghalang ferroptosis dalam buah pinggang. PA,asid pachydermic; IRI, kecederaan iskemia-reperfusi; AKI(Kecederaan buah pinggang akut); NRF2, faktor nuklear erythroid diperolehi 2 seperti 2; GSH, glutation; GPX4, glutation peroksidase 4; HO‑1, heme oxygenase 1; xCT, sistem pengangkut glutamat; Glu, asid glutamat; Cys, sistein.
Rujukan
1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J, dan Chawla LS: Epidemiologi global dan hasil kecederaan buah pinggang akut. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.
2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM dan Goldstein SL: Penyiasat AWARE: Epidemiologi kecederaan buah pinggang akut dalam kanak-kanak dan dewasa muda yang sakit kritikal. N Engl J Med 376: 11-20.2017.
3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV, dan Bates DW: Kecederaan buah pinggang akut, kematian, tempoh tinggal dan kos dalam pesakit dimasukkan ke hospital. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.
4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I dan Jaber BL; Kumpulan Penasihat Kecederaan Buah Pinggang Akut Persatuan Nefrologi Amerika: Insiden AKI di dunia(Kecederaan buah pinggang akut): Analisis meta. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.
5. Ronco C, Bellomo R, dan Kellum JA: Kecederaan buah pinggang akut. Lancet 394:1949-1964,2019.
6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Hasil jangka panjang kecederaan buah pinggang akut dan strategi untuk penjagaan yang lebih baik. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.
7. Han SJ dan Lee HT: Mekanisme dan sasaran terapeutik kecederaan buah pinggang akut iskemia. Amalan Klinik Res Buah Pinggang 38: 427-440, 2019.
8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D, dan England F: Kematian sel dalam buah pinggang.Int J Mol Sci 20:3598,2019.
9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A dan Sanz AB: Menyasarkan nekrosis terkawal dalam penyakit buah pinggang. Nefrologia 38: 125-135.2018.
10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: Gambaran keseluruhan laluan nekrosis terkawal dalam kecederaan buah pinggang akut. Semin Nephrol 36:139-152,2016.
11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM, dan Cowan PJ: Nekrosis terkawal dalam kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang. Int 96 Buah Pinggang:291-301,2019.
12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K, dan Zhang W: Peranan ferroptosis yang muncul dalam kecederaan buah pinggang akut. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.
13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al:Ferroptosis: Bentuk kematian sel nonapoptosis yang bergantung kepada besi. Sel 149: 1060-1072,2012.
14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B, dan Wang G: Ferroptosis: Dahulu, sekarang dan akan datang. Kematian Sel Dis 11:88,2020.
15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al:Kematian sel tubular renal disegerakkan melibatkan ferroptosis. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.
16. Ling H, Zhang Y, Ng KY dan Chew EH: Asid pachymic menjejaskan pencerobohan sel kanser payudara dengan menekan ekspresi matriks metalloproteinase-9 yang bergantung kepada faktor nuklear. Rawatan Kanser Payudara 126: 609-620.2011.
17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ, dan Tang QZ: Asid pachymic melindungi kardiomiosit H9c2 daripada keradangan dan apoptosis yang disebabkan oleh lipopolysaccharide dengan menghalang kinase terkawal isyarat ekstraselular 1/2 dan laluan p38. Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.
18. Li JY, Wu HX dan Yang G: Asid pachymic meningkatkan kemandirian dan melemahkan kecederaan paru-paru akut pada tikus septik yang disebabkan oleh pengikatan cecal dan tusukan.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017
19. Li TH, Hou CC, Chang CL, dan Yang WC: Sifat anti-hiperglisemik ekstrak mentah dan triterpena daripada Poria cocos. Evid Based Complement Alternat Med 2011: 128402,2011.
20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT dan Oh KW: Asid pachymic meningkatkan tingkah laku tidur yang disebabkan oleh pentobarbital melalui sistem GABAA-ergik pada tikus. Biomol Ther(Seoul)22:314-320. 2014.
21. Cai ZY, Sheng ZX dan Yao H: Asid pachymic memulihkan kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh sepsis dengan menyekat keradangan dan mengaktifkan laluan Nrf2/HO-1 dalam tikus.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} },2017.
22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, dan Zhao YY: Asid poricoic A meningkatkan perencatan melatonin AKI(Kecederaan buah pinggang akut)peralihan -ke-CKD dengan mengawal selia paksi Gas6/AxINFxB/Nrf2. Radic Biol Med 134 Percuma: 484-497,2019.
23. Dodson M, Castro-Portuguez R, dan Zhang DD: NRF2 memainkan peranan penting dalam mengurangkan peroksidasi lipid dan ferroptosis. Redox Biol 23:101107,2019.
24. Majlis Penyelidikan Kebangsaan (AS) Institut Penyelidikan Haiwan Makmal: Panduan Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Makmal. Washington(DC): National Academies Press(AS);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.
25. Wei Qand Dong Z: Model tetikus kecederaan buah pinggang akut iskemia: Nota teknikal dan helah.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.
26. Paller MS, Hoidal JR, dan Ferris TF: Radikal bebas oksigen dalam kegagalan buah pinggang akut iskemia pada tikus. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.
