Kajian Histopatologi Buah Pinggang Dan Fungsi Fisiologi

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ahmad Fauzi, et al

Abstrak.

The purpose of this study was to analyze abnormal changes in kidney histology and physiology in acute kidney injury animal models with multiple doses of gentamicin. Induction of experimental animals was carried out on 20 rats (Rattus norvegicus) Wistar strain which was divided into 4 groups, group I was a negative control group, groups II, III, and IV are gentamicin-induced groups at doses of 30 mg/kg, 40 mg/kg, and 50 mg/kg, respectively. Kidney histopathology was stained with Hematoxylin Eosin (HE), while analysis of serum BUN and creatinine by spectrophotometric method. Data analysis for kidney histopathology was descriptive while BUN and Creatinine were statistically tested with one-way ANOVA. The results of this study showed there was kidney damage in all gentamicin-induced groups, which is necrosis in the contortions tubule and the Bowman's capsule compared to the negative control group. The group of rats with the higher doses of gentamicin showed a more severe level of histopathological changes, however, BUN and creatinine levels were not significantly different (p>0.05). Kajian ini menyimpulkan bahawa induksi gentamicin boleh menyebabkan perubahan histopatologi buah pinggang tetapi bukan fisiologi buah pinggang.

Kata kunci:model haiwan, antibiotik, BUN, kreatinin, nefrotoksisiti.

cistanche dalam hindiboleh meningkatkan fungsi buah pinggang

1. Pengenalan

Kecederaan buah pinggang akut ialah penyakit kegagalan buah pinggang atau kerosakan buah pinggang yang berlaku dengan cepat dalam tempoh beberapa jam atau beberapa hari. Gejala yang muncul dalam kejadian akutbuah pinggangkecederaanseperti sakit perut, poliuria, oliguria, dan lain-lain(1). Penyakit ini kebanyakannya didiagnosis dengan mengukur tahap biomarker; seperti Blood Urea Nitrogen (BUN) dan kreatinin. Walau bagaimanapun, perubahan biomarker ini selalunya tidak menggambarkan keadaan sebenar buah pinggang. Keadaan kecederaan buah pinggang akut boleh dilihat dengan jelas dengan memerhatikan secara makroskopik dan mikroskopik buah pinggang.rosakbuah pinggangboleh dicirikan oleh pembengkakan korteks buah pinggang dan juga nekrosis sel(2). Manakala peningkatan paras biomarker BUN dan kreatinin dalam darah berlaku apabila buah pinggang rosak sekitar 30 peratus - 59 peratus , disertai dengan anemia dan kelesuan(3). Buah pinggang diketahui boleh menjana semula, tetapi dengan kadar kerosakan sel sehingga 50 peratus, sukar untuk memulihkan fungsi fisiologinya secara normal. Ini telah mendorong ramai penyelidik untuk menyiasat pelbagai bahan yang mempunyai potensi kesan untuk menyebabkan nefrotoksisiti bagi mengurangkan kejadian penyakit ini.

Di samping itu, ia juga penting untuk mengkaji mekanisme kecederaan buah pinggang akut dengan menggunakan model haiwan. Model haiwan kecederaan buah pinggang akut berlaku kerana kerosakan nefron dalam buah pinggang. Dalam nefron yang terdiri daripada glomerulus, kapsul Bowman, kontortus tiub, atau gerbang Henle, nekrosis sel akan berlaku. Menurut Halim, (2014) mencipta model haiwan kecederaan buah pinggang akut mengambil masa kira-kira satu bulan(4). Bahan yang boleh digunakan untuk menyebabkan kecederaan buah pinggang adalah pelbagai seperti ubat-ubatan. Salah satu ubat yang boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang ialah antibiotik(2). Antibiotik yang sering digunakan untuk mencipta model haiwan kecederaan buah pinggang ialah antibiotik gentamicin. Dos induksi antibiotik untuk merangsang kecederaan buah pinggang adalah berbeza secara meluas. Pelbagai kajian mengenai gentamicin nefrotoksik telah dilaporkan secara meluas seperti pada dos rendah 10 mg/kg BW dalam tempoh bulan(4), pada dos tinggi 60 mg/kg BW dalam masa 10 hari(5, 6), dos 100 mg/kg BW dalam masa 8 hari (7).

Pada masa kini, penggunaan suntikan gentamicin pada haiwan masih sering digunakan, sedangkan pada manusia ia telah mula ditinggalkan. Dos selamat yang sering digunakan pada manusia ialah 5-7 mg/kg BW(8), pada tahun berikutnya, ia turun kepada 3-5 mg/kg BW(9). Dos Gentamicin yang 10 kali ganda dos selamat diketahui boleh menyebabkan ketoksikan pada haiwan tikus. Pengubahan dos yang selamat ini mungkin membenarkan perubahan dos toksik juga, oleh itu kajian ini bertujuan untuk menganalisis perubahan histologi dan fisiologi tikus sebagai model haiwan kecederaan buah pinggang akut akibat suntikan gentamicin dalam dos berbilang peringkat daripada 30 mg/kg berat badan kepada 50 mg/ kg berat badan.

2. Bahan dan kaedah

2.1. Model Haiwan

Dua puluh ekor tikus strain Wistar jantan, diperoleh dari de Wistar Bandung dibahagikan kepada 4 kumpulan, Kumpulan I adalah kumpulan terkawal dengan suntikan plasebo, Kumpulan II diinduksi oleh dos gentamicin sebanyak 30 mg/kg BW, Kumpulan III diinduksi dos gentamicin sebanyak 40 mg/kg BW, dan Kumpulan IV diinduksi oleh dos gentamicin sebanyak 50 mg/kg BW. Haiwan telah dieuthanasikan pada hari ke-10. Pemeriksaan histopatologi dilakukan pada tisu buah pinggang tikus selepas eutanasia. Keseluruhan haiwan telah mematuhi garis panduan yang diisytiharkan oleh jawatankuasa penjagaan dan penggunaan haiwan institusi dengan nombor pendaftaran No. 954-KEP.

2.2. Suntikan Gentamicin

Setiap tikus menerima suntikan intramuskular harian (antara separa membran dan semitendinosus) gentamicin sulfat (Genta-100®) selama 10 hari dengan pelbagai dos mengikut kumpulan mereka.

2.3. Pemeriksaan persediaan histologi buah pinggang

Organ buah pinggang dimasukkan ke dalam 10 peratus buffer formalin untuk membuat persediaan untuk histopatologi. Buah pinggang telah dijadikan persediaan histologi melalui pemindahan tisu ke dalam alkohol 70 peratus sebagai titik perhentian. Kemudian tisu itu didehidrasi dengan alkohol bertingkat dengan kepekatan 70 peratus selama 24 jam, etanol 80 peratus selama 2 jam, etanol 90 peratus, 95 peratus, dan etanol mutlak selama 20 minit. Kemudian organ tersebut direndam dalam xylol I selama 20 minit dan xylol II selama 30 minit supaya organ tersebut bersih. Kemudian tisu yang ditapis dan benamkan dalam blok parafin 56-58 C. Organ buah pinggang dihiris dengan ketebalan 5 mikron menggunakan mikrotom berputar. Setiap ulangan dibuat 4 senggatan pada selang 10 senggatan dan diletakkan pada kaca objek yang telah diberi larutan alkohol 70 peratus dan kemudian diwarnakan dengan pewarnaan Hematoxylin-eosin (HE)(10).

2.4. Pengumpulan Darah dalam Haiwan Eksperimen

Pengumpulan darah dalam model haiwan melalui sinus infraorbital menggunakan mikrohematokrit, kemudian dimasukkan ke dalam vacutainer. Serum yang terbentuk telah dimasukkan ke dalam mikrotiub bukan koagulan untuk dianalisis untuk serum BUN dan kreatinin.

2.5. Pengukuran Tahap BUN dan Kreatinin

Tahap BUN dan kreatinin diperiksa menggunakan spektrofotometri (ABX Pentra). Fisiologi buah pinggang dinilai menggunakan kaedah Jaffe kolorimetrik (Kreatinine dan Urea kit sistem diagnostik DiaSys GmbH Jerman) untuk mengira paras serum nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin.

2.6. Analisis statistik

Pemerhatian histopatologi buah pinggang menggunakan mikroskop elektron kemudiannya dianalisis secara deskriptif. Data BUN dan kreatinin dianalisis secara kuantitatif menggunakan program Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, v20). Ujian ANOVA sehala telah dijalankan untuk melihat perbezaan yang ketara antara kumpulan (<0.05) and="" continued="" with="" the="" tukey="">

3. Keputusan dan perbincangan

3.1. Perubahan makroskopik dalam buah pinggang yang disebabkan oleh gentamicin

Tikus yang disebabkan oleh Gentamicin menunjukkan gejala klinikal kelesuan, tidak aktif, dan makroskopi air kencing menunjukkan warna sedikit kemerahan tetapi najis adalah normal, pengambilan makanan dan minuman masih normal. Secara makroskopik, saiz buah pinggang tikus kawalan dan rawatan tiada perbezaan tetapi perbezaan berlaku di luar warna mukosa buah pinggang dalam kumpulan kawalan (rajah 1a) dan kumpulan induksi gentamicin (rajah 1b).

Rajah 1. Buah pinggang pada tikus kawalan negatif berbentuk kacang dan berwarna kemerahan seperti buah pinggang biasa (a), manakala buah pinggang dalam kumpulan aruhan gentamicin kelihatan lebih pucat (b)

3.2. Perubahan dalam histologi buah pinggang model haiwan dengan induksi gentamicin.

Pemerhatian mikroskopik menggunakan pembesaran 100 kali dan 400 kali menunjukkan perubahan histopatologi dalam kumpulan aruhan gentamicin. Manakala kumpulan kawalan yang tidak diinduksi oleh gentamicin tidak menunjukkan perubahan mikroskopik (Rajah 2). Glomerulus sfera terdiri daripada kapilari sel endothelial simplex, kapsul Bowman adalah bentuk bulat dengan sel skuamosa mudah, tubul contortus proksimal dengan sel simpleks kuboid dengan mikrovili, dan tubul contortus distal dengan sel kuboid bulat tanpa mikrovili, dan medula. daripada gelung Henle dengan sel skuamosa ringkas bulat(11),

Rajah 2. Histopatologi buah pinggang dalam kumpulan kawalan negatif (pewarnaan hematoksilin-eosin, pembesaran 100x dan 400x). Glomerulus (anak panah) adalah normal dengan bentuk bulat dan struktur pepejal, tubul proksimal (anak panah) dengan sel bulat kuboid dan vila.

Imej mikroskopik buah pinggang tikus dengan suntikan gentamicin 30 mg/kg berat badan (kumpulan I) dilihat perubahan histopatologi berbanding kumpulan kawalan negatif (Rajah 3). sel endothelial glomerular terhakis, kapsul Bowman berlaku nekrosis dan ruang Bowman menjadi lebih renggang. Keadaan sel tubular proksimal ialah nekrosis, yang ditunjukkan oleh penyahkuamatan sel epitelium simpleks kuboid dengan sitoplasma dan nukleus sel yang hilang. Sel-sel radang dalam tubul proksimal terdapat di sekeliling sel epitelium tiub yang dicirikan oleh sel bulat besar berwarna ungu kehitaman.

Rajah 3. Histopatologi Buah Pinggang dalam Kumpulan Rawatan I dengan induksi 30 mg/kg BW (pewarnaan hematoksilin-eosin, pembesaran 100x dan 400x). (anak panah) Glomerulus menunjukkan hakisan sel endothelial, (anak panah) Kapsul Bowman menunjukkan nekrosis dan regangan, * Tubul contortus menunjukkan nekrosis dan banyak sel keradangan.

Imej histopatologi tikus yang disuntik dengan berat badan 40 mg/kg dalam kumpulan II menunjukkan tahap kerosakan yang lebih teruk berbanding kumpulan kawalan dan rawatan I (Rajah 4). glomeruli adalah nekrosis dan hakisan sel endothelial, ruang Bowman menjadi lebih renggang dan nukleus sel epitelium dalam kapsul Bowman adalah lisis. Sel epitelium simpleks kuboid dalam tubul contortus proksimal melihat nekrosis dan penyahkuamatan sel epitelium berlaku dalam sitoplasma dan dalam nukleus. Sel-sel radang sering dilihat di sekeliling nefron yang rosak.

Rajah 4. Histopatologi buah pinggang dalam kumpulan rawatan II Induksi 40 mg/kg BW (pewarnaan hematoksilin-eosin, pembesaran 100x dan 400x). Glomerulus (anak panah) menunjukkan desquamation sel endothelial, kapsul Bowman (anak panah) didapati nekrosis dan ruang Bowman menjadi renggang, Tubular Contortus (*) adalah nekrosis dan diikuti oleh sel radang (bulatan).

Apabila dos induksi gentamicin meningkat, kerosakan buah pinggang dilihat menjadi lebih teruk seperti yang digambarkan dalam imej mikroskopik tikus yang disuntik dengan gentamicin 50 mg/kg berat badan dalam kumpulan III (Rajah 5). Kerosakan berlaku di semua bahagian nefron iaitu glomerulus, kapsul Bowman, tubul proksimal, dan tubul distal. Dalam glomerulus, nekrosis dalam sel endothelial menyebabkan jurang yang lebih besar di kawasan ruang Bowman, kapsul Bowman dilihat nekrosis dalam struktur dinding sel skuamosa simplex, tubul contortus proksimal dan tubul contortus distal dilihat nekrosis atau ditandai dengan nekrosis tubular akut (ATN). ), struktur dinding sel skuamosa simplex telah nekrosis dan kelihatan terdekuamatan dalam struktur histologinya. Di bahagian tiub kelihatan banyak sel radang mononuklear dalam sel yang mengalami nekrosis.

Rajah 5. Histopatologi Buah Pinggang dalam Kumpulan III Induksi gentamisin dengan 50 mg/kg BW (pewarnaan hematoksilin-eosin, pembesaran 100x dan 400x). Penyahkuamatan sel endothelial Glomerulus (anak panah), kapsul Bowman (anak panah) menunjukkan nekrosis, dan ruang Bowman menjadi berbeza. Nekrosis berlaku pada Tubular Contortus (*).

Pemberian suntikan gentamicin dalam dos yang tinggi boleh menyebabkan kerosakan pada struktur nefron yang dicirikan oleh nekrosis dan penyahkuamatan sel epitelium dalam glomerulus, kapsul Bowman, dan tiub yang akan memberi kesan kepada fungsi buah pinggang yang terjejas akibat penapisan glomerular dan penyerapan semula dan rembesan dalam tiub buah pinggang. Aspek utama nefrotoksisiti gentamicin ialah sitotoksisiti tiub. Terapi haiwan dengan gentamicin boleh dikaitkan dengan apoptosis(12) serta nekrosis sel epitelium tiub(13). Gentamicin menyebabkan sitotoksisiti dalam sel di mana ia boleh terkumpul. Dalam buah pinggang, ia biasanya merupakan sel epitelium tubular proksimal(14) manakala sel tubular distal dan saluran pengumpul kurang terjejas dengan ketara oleh kesan sitotoksik(15). Dadah itu kemudiannya diangkut ke lisosom, peranti Goldzi, dan retikulum endoplasma (16). Gentamicin mengikat membran fosfolipid, mengubah fungsinya dan menyebabkan keadaan dikenali sebagai fosfolipidosis pada manusia(17) dan haiwan eksperimen(18). Fosfolipidosis lisosom disebabkan oleh gangguan pada laluan isyarat fosfatidillinositol(19), pengurangan pusing ganti fosfolipid, dan pengumpulannya dalam membran plasma.

Phospholipidosis berkait secara langsung dengan ketoksikan gentamicin(20). Walau bagaimanapun, perubahan serupa dikesan dalam jenis sel lain yang terdedah kepada gentamicin tetapi tanpa kerosakan yang ketara dan kematian sel. Apabila kepekatan Gentamicin dalam endosom mencapai tahap tertentu, membran akan terganggu dan kandungannya termasuk gentamicin dilepaskan ke dalam sitoplasma(21). Dalam sitoplasma, gentamicin bertindak pada mitokondria secara langsung dan tidak langsung(22) dan mengaktifkan laluan apoptosis intrinsik, memutuskan rantai pernafasan, mengurangkan sintesis ATP, dan menyebabkan tekanan oksidatif dengan mencipta anion superoksida dan radikal hidroksil(23) mengakibatkan kematian sel. Apabila terdapat dalam jumlah besar, cathepsin menyebabkan proteolisis besar-besaran yang mengakibatkan nekrosis, terutamanya dalam kekurangan ATP. Dalam retikulum endoplasma, gentamicin menghalang sintesis protein, mengganggu ketepatan terjemahan dan pengubahsuaian protein pasca translasi(24). Ini mengakibatkan tegasan retikulum endoplasma dan pengaktifan apoptosis oleh caspase 12 dan calpain(25).

Hasil kajian ini adalah sama dengan hasil kajian yang dijalankan oleh Lintong (2012). Pentadbiran gentamicin untuk tikus makmal pada dos 10-20 mg/kg berat badan telah menyebabkan perubahan ciri dan ketara dalam lisosom sel epitelium tiub proksimal(6). Perubahan ini adalah disfungsi tiub; detasmen sempadan berus dan pembebasan enzim lisosom; mengurangkan penyerapan semula protein, kalsium, magnesium, kalium, dan glukosa; phos pholipiduria, dan perkumuhan tuang. Pentadbiran gentamisin pada dos melebihi 40 mg/kg berat badan dengan cepat mendorong nekrosis dalam korteks buah pinggang disertai dengan disfungsi buah pinggang terjejas.

3.3. Tiada Perubahan Ketara dalam BUN dan Creatinin dalam kumpulan gentamicin

One-way ANOVA results showed no significant difference between treatments (p>0.05). Oleh itu, ujian Tukey tidak diteruskan. Purata paras BUN dan kreatinin dalam serum darah boleh dilihat dalam jadual 1.1.

Menurut Johnson (2014), tahap BUN dalam tikus berjulat daripada 10-21 mg / dL(26). Manakala kecederaan buah pinggang akut menghasilkan paras BUN 10 kali ganda paras normalnya(27). Dalam keadaan biasa, BUN adalah hasil metabolisme protein yang berlaku di dalam hati. Bahan ini akan disalurkan melalui saluran darah dan dilepaskan melalui sistem kencing di buah pinggang supaya paras BUN dalam saluran darah akan didapati dalam jumlah yang sedikit. Daripada nilai min setiap kumpulan yang telah diperolehi, didapati tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam kumpulan tersebut, namun terdapat kecenderungan untuk meningkat sejajar dengan peningkatan dos gentamicin.

One-way ANOVA test results on creatinine samples showed no difference between treatments (p>{{0}}.05). Nilai purata kumpulan kawalan dan kumpulan rawatan I masih dalam julat normal paras kreatinin tikus putih, iaitu 0.2 - 0.8(26). Ujian standard semasa untuk menentukan status fungsi buah pinggang adalah dengan mengukur kreatinin serum dan pengeluaran air kencing. Walau bagaimanapun, pengukuran awal kreatinin serum mungkin tidak menggambarkan tahap kecederaan kerana pengumpulan kreatinin sentiasa ketinggalan di belakang peristiwa kecederaan (28). Peningkatan kreatinin serum boleh menunjukkan kerosakan pada buah pinggang tetapi mempunyai keupayaan terhad untuk menentukan kerosakan pada peringkat awal (29). Menurut Nguyen & Devarajan (2008), tahap kreatinin mula meningkat selepas kerosakan buah pinggang mencapai 50 peratus (30), maka dapat disimpulkan bahawa kerosakan pada buah pinggang yang diperhatikan masih di bawah 50 peratus.

4. Kesimpulan

Berdasarkan hasil kajian ini dapat disimpulkan bahawa perubahan histopatologi buah pinggang akibat suntikan gentamicin selama 10 hari berlaku pada semua kumpulan gentamicin, tetapi kelainan ini tidak muncul pada serum BUN dan Kreatinin. Oleh kerana biomarker kelewatan dalam kajian ini, kami mencadangkan menambah pembolehubah lain untuk melihat kerosakan buah pinggang akut.

5. Pengakuan

Pengiktirafan yang tidak terhingga ditujukan kepada Kementerian Penyelidikan, Teknologi dan Pendidikan Tinggi kerana menyokong pembiayaan melalui program PUPT 2017 dan kerjasama dalam menjalankan penyelidikan ini.

Rujukan

1. Alfonso AA, Mongan AE, Memah MF. Gambaran kadar kreatinin serum pada pesakit penyakit ginjal kronik stadium 5 tanpa dialisis. Jurnal e-Biomedik. 2016;4(1).

2. Chasani S. Antibiotik Nefrotoksik: Penggunaan pada Gangguan Fungsi Ginjal. J Laporan Kajian. 2008.

3. K KZ. Penyakit buah pinggang yang kronik. Los Angeles: Sistem Kesihatan Henry Ford; 2011.

4. Halim H, Achadiyani A, Tjahjodjati T. Nigella sativa Infusion sebagai Ejen Antioksidan Terhadap Buah Pinggang Berpunca Gentamicin yang Rosak pada Tikus. Jurnal Perubatan Althea. 2014;1(2):90-3.

5. Ahli Parlimen Padmini, Kumar JV. Kajian histopatologi mengenai nefrotoksisiti yang disebabkan oleh gentamicin dalam tikus albino eksperimen. IOSR J Dent Med Sci. 2012;1(1):14-7.

6. Lintong PM, Kairupan CF, Sondakh PL. Gambaran Mikroskopik Ginjal Tikus Wistar (Rattus norvegicus) Setelah Diinduksi Dengan Gentamisin. Jurnal Biomedik. 2012;4(3).

7. ATAMAN N, Mert H, Yildirim S, Mert NJAÜVFD. Kesan fucoidan pada perubahan beberapa parameter biokimia dalam nefrotoksisiti yang disebabkan oleh gentamicin dalam tikus. 2018;65(1):9-14.

8. Freeman CD, Nicolau D, Belliveau P, Nightingale C. Dos aminoglikosida sekali sehari: semakan dan cadangan untuk amalan klinikal. Jurnal kemoterapi antimikrob. 1997;39(6):677-86.

9. Gentamicin [Internet]. Penerbitan Lembaran Data. 2005.

10. Wulandari S. Ekstraksi Tumor Necrosis Fakcor (TNF- ) dan Gambaran Histopatologi Ginjal Pada Tikus (Rattus Norvegicus) Renal Fibrosis Pasca Induksi Streptokinase. Malang: Universiti Brawijaya; 2012.

11. Handani AR, Salim MN, Harris A, Budiman H. PENGARUH PEMBERIAN KACANG PANJANG (Vigna unguiculatTERHADAP STRUKTUR MIKROSKOPIS GINJAL MENCIT (Mus musculus) YANG DIINDUKSI ALOKSAN. Jurnal Medika Veterinaria. 2015;9(1).

12. Li J, Li Qx, Xie Xf, Ao Y, Tie Cr, Lagu Rj. Peranan berbeza antagonis kalsium dihydropyridine nifedipine, nitrendipine, dan amlodipine pada ketoksikan tiub buah pinggang yang disebabkan oleh gentamicin dalam tikus. Jurnal farmakologi Eropah. 2009;620(1-3):97-104.

13. Edwards JR, Diamantakos EA, Peuler JD, Lamar PC, Prozialeck WC. Kaedah baru untuk penilaian nekrosis selular epitelium tubul proksimal dalam buah pinggang tikus utuh menggunakan etidium homodimer. J BMC fisiologi. 2007;7(1):1.

14. Verpooten GA, Giuliano RA, Verbist L, Eestermans G, De Broe ME. Dos sekali sehari mengurangkan pengumpulan buah pinggang gentamicin dan netilmicin. J Terapi Farmakologi Klinikal. 1989;45(1):22-7.

15. Fujiwara K, Shin M, Matsunaga H, Saita T, Larsson LI. Imunositokimia mikroskopik cahaya untuk gentamicin dan penggunaannya untuk mengkaji pengambilan ubat dalam buah pinggang. J Ejen Antimikrob Kemoterapi. 2009;53(8):3302-7.

16. Silverblatt F. Patogenesis nefrotoksisiti cephalosporin dan aminoglycosides: kajian semula konsep semasa. J Ulasan penyakit berjangkit. 1982;4(Tambahan_2):S360-S5.

17. De Broe ME, Paulus GJ, Verpooten GA, Roels F, Buyssens N, Wedeen R, et al. Kesan awal gentamicin, tobramycin, dan amikacin pada buah pinggang manusia. J Buah pinggang antarabangsa. 1984;25(4):643-52.

18. Nonclercq D, Wrona S, Toubeau G, Zanen J, Heuson-Stiennon JA, Schaudies RP, et al. Kecederaan tiub dan penjanaan semula dalam buah pinggang tikus berikutan pendedahan akut kepada gentamicin: kajian kursus masa. J Kegagalan Buah Pinggang. 1992;14(4):507-21.

19. Ramsammy LS, Josepovitz C, Kaloyanides GJ. Gentamicin menghalang rangsangan agonis lata phosphatidylinositol dalam kultur utama sel tubular proksimal arnab dan dalam korteks buah pinggang tikus. J Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 1988;247(3):989-96.

20. Kaloyanides G. Interaksi ubat-fosfolipid: peranan dalam nefrotoksisiti aminoglikosida. J Kegagalan Buah Pinggang. 1992;14(3):351-7.

21. Regec AL, Trump BF, Trifilis AL. Kesan gentamicin pada sistem lisosom sel tubular proksimal manusia berbudaya: Aktiviti endocytotic, pH lisosom, dan kerapuhan membran. J Farmakologi Biokimia. 1989;38(15):2527-34.

22. Morales AI, Detaille D, Prieto M, Puente A, Briones E, Arévalo M, et al. Metformin menghalang nefropati akibat gentamicin eksperimen oleh laluan yang bergantung kepada mitokondria. J Buah pinggang antarabangsa. 2010;77(10):861-9.

23. Cuzzocrea S, Mazzon E, Dugo L, Serraino I, Di Paola R, Britti D, et al. Peranan untuk superoksida dalam nefropati pengantara gentamicin dalam tikus. Jurnal Farmakologi Eropah. 2002;450(1):67- 76.

24. Horibe T, Matsui H, Tanaka M, Nagai H, Yamaguchi Y, Kato K, et al. Gentamicin mengikat tapak lektin calreticulin dan menghalang aktiviti pendampingnya. J Komunikasi Penyelidikan Biokimia Biofizik. 2004;323(1):281-7.

25. Peyrou M, Hanna PE, Cribb AE. Cisplatin, gentamicin, dan p-aminophenol mendorong penanda tekanan retikulum endoplasma dalam buah pinggang tikus. J Sains Toksikologi. 2007;99(1):346-53.

26. Johnson D. Nilai Makmal Normal 2014.

27. Fauzi A, Salasia SIO, Titisari N. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) sebagai biomarker berpotensi untuk pengesanan awal kegagalan buah pinggang akut. J Patologi Klinikal Perbandingan. 2016;25(2):387-92.

28. Lameire N, Hos EJCoicc. Refleksi tentang definisi, klasifikasi, dan penilaian diagnostik kegagalan buah pinggang akut. 2004;10(6):468-75.

29. Devarajan P. Muncul biomarker kecederaan buah pinggang akut. Kecederaan Buah Pinggang Akut. 156: Penerbit Karger; 2007. hlm. 203-12.

30. Nguyen MT, Devarajan PJPn. Biomarker untuk pengesanan awal kecederaan buah pinggang akut. 2008;23(12):2151.