Penguatan Kekebalan Anti-Tumor Dengan Penghapusan Tumor Dengan Zarah Alfa, Proton, Atau Sinaran Ion Karbon Dan Penguatkuasaannya Dengan Gabungan Dengan Imunoadjuvan Atau Perencat Sel Penekan Imun Dan Molekul Pusat Pemeriksaan Bahagian 2

3.3. Sinaran Zarah dan Foton dan Hipoksia

Kesan biologi sinaran foton sangat bergantung kepada kehadiran oksigen, dan ini juga boleh menjejaskan rangsangan tindak balas imun anti-tumor. Mekanisme utama bagaimana sinaran pemindahan tenaga-linear rendah (LET) mendorong kerosakan adalah melalui pembentukan spesies oksigen radikal [25]. Salah satu sebab utama kegagalan radioterapi ialah hipoksia tumor [26].

Tindak balas imun antitumor dan imuniti berkait rapat. Kekebalan merujuk kepada keupayaan badan untuk menentang pencerobohan patogen asing, manakala tindak balas imun anti-tumor merujuk kepada keupayaan badan untuk bertindak balas terhadap sel-sel kanser. Kekuatan imuniti secara langsung menentukan kesan pembunuhan badan terhadap sel-sel kanser. Badan dengan fungsi imun yang lebih kuat boleh menghalang pertumbuhan dan penyebaran sel kanser dengan lebih baik.

Dalam tindak balas imun, sel T dan sel B adalah sel imun yang sangat penting. CD8 plus sel T dalam sel T ialah sel yang boleh membunuh secara langsung sel-sel kanser, dan mereka boleh mengenali dan membunuh sel-sel kanser dengan mengenali dan mengikat antigen tumor. Sel B boleh menghasilkan antibodi untuk membantu badan mengenali sel-sel kanser dengan lebih baik dan meningkatkan tindak balas imun.

Oleh itu, meningkatkan imuniti boleh meningkatkan daya tahan tubuh terhadap sel kanser, seterusnya mengurangkan penjanaan dan penyebaran sel kanser. Pada masa yang sama, dengan meningkatkan imuniti, daya tahan tubuh terhadap patogen lain juga boleh dipertingkatkan, sekali gus memastikan kesihatan badan. Oleh itu, meningkatkan imuniti dan menggalakkan tindak balas imun anti-tumor adalah salah satu cara penting untuk mencegah dan merawat tumor. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Nisbah peningkatan oksigen (OER) atau kesan peningkatan oksigen dalam radiobiologi merujuk kepada peningkatan kesan terapeutik atau memudaratkan sinaran mengion kerana kehadiran oksigen. OER secara tradisinya ditakrifkan sebagai nisbah dos sinaran semasa kekurangan oksigen berbanding tiada kekurangan oksigen untuk kesan biologi yang sama. OER maksimum bergantung terutamanya pada ketumpatan mengion atau LET sinaran. Sinaran dengan LET yang lebih tinggi dan keberkesanan biologi relatif (RBE) yang lebih tinggi kurang bergantung kepada oksigen dalam tisu sel mamalia. Sinaran LET yang tinggi, seperti zarah alfa, telah ditunjukkan mempunyai nilai OER hampir 1, yang menunjukkan bahawa oksigen hampir tidak mempunyai kesan ke atas sensitiviti selular kepada sinaran.

Kajian telah menggambarkan bahawa ion berat mengatasi kerintangan radio tumor yang disebabkan oleh ekspresi berlebihan Bcl-2, mutasi p53 dan hipoksia intratumor, serta mempunyai potensi antiangiogenik dan antimetastatik. [27]. Berikutan penyinaran foton, kemandirian dan daya maju sel normoksik adalah jauh lebih rendah daripada sel hipoksik pada semua dos yang dianalisis. Sebaliknya, kematian sel yang disebabkan oleh pemancar alfa Bi-213 anti-EGFR-MAb ternyata bebas daripada pengoksigenan selular [28]. Tambahan pula, Kajian menunjukkan bahawa tinggi-LET -zarah-pemancar Ra-223 lebih sesuai untuk rawatan sel tumor hipoksik daripada penyinaran dengan elektron Auger/ - atau pemancar beta LET rendah Re-188 [ 29].

Ion karbon, disebabkan oleh mekanisme kerosakan DNA langsung yang mereka gunakan, juga relatif bebas kitaran sel dan pengoksigenan, dan boleh digunakan untuk merawat penyakit hipoksik dan radiotahan [30]. Perbandingan langsung kesan sinaran foton, proton dan ion karbon di bawah keadaan normoksik dan hipoksik telah dilakukan oleh Huang dan rakan usaha sama. Empat garisan sel tumor manusia telah disinari dengan 4 Kelabu (dos fizikal), dan semua jenis sinaran boleh menghalang pembentukan koloni sel tumor dengan ketara di bawah normoxia. Walau bagaimanapun, keberkesanan sinaran foton dan proton telah terjejas di bawah hipoksia. Sinaran ion karbon masih boleh menghalang pembentukan koloni [31].

Walaupun dakwaan umum ialah kerosakan LET tinggi kurang sensitif kepada tahap oksigen, dilaporkan bahawa sel kekurangan pembaikan DNA lebih sensitif kepada sinaran LET tinggi di bawah keadaan hipoksik berbanding kawalan jenis liar. Penemuan menunjukkan bahawa pembaikan kerosakan akibat sinaran LET tinggi di bawah keadaan hipoksik memerlukan bukan sahaja laluan pembaikan HR tetapi juga poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Kajian ini mencadangkan bahawa perencatan pembaikan DNA mungkin merupakan strategi yang berpotensi untuk meningkatkan keberkesanan radioterapi ion karbon apabila menyasarkan kawasan hipoksia tumor [32].

Berbeza dengan kajian yang dinyatakan di atas, ia telah mendakwa bahawa oksigen tidak mempunyai pengaruh langsung ke atas kerosakan DNA yang disebabkan oleh sinaran oleh kualiti sinaran yang berbeza dan hipoksia tidak mengehadkan kerosakan DNA yang disebabkan oleh Ra-223, Re-188 , atau Tc-99m. Kesan sinaran bergantung kepada dos adalah setanding untuk pemancar alfa dan kedua-dua pemancar elektron tenaga tinggi dan rendah [33].

4. Kekebalan Anti-Tumor Boleh Dicetuskan oleh Terapi Radiasi-Pengantaraan Tumor Penghapusan

RT digunakan secara meluas dengan tujuan kuratif atau paliatif dalam pengurusan klinikal pelbagai kanser. Walaupun terutamanya bertujuan untuk membunuh sel tumor secara langsung, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa radiasi boleh mengubah tumor menjadi persekitaran imunostimulasi. Laporan awal menggambarkan penghapusan lesi yang tidak disinari berikutan penyinaran foton dari lesi tumor yang lain. Fenomena itu dipanggil "kesan abskopal" [4,5], kesan yang kemudiannya dikaitkan dengan induksi imuniti anti-tumor [34]. Kesan abskopal akibat penyinaran sahaja kekal sebagai fenomena yang jarang berlaku di klinik dan melibatkan keseimbangan kesan imunogenik dan imunosupresif sinaran. Secara klinikal, jika rawatan sinaran boleh dioptimumkan untuk menggalakkan imuniti anti-tumor, ini boleh meningkatkan kemungkinan untuk mencapai kawalan kanser tempatan dan memerangi pertumbuhan mikrometastasis.

Sebilangan besar laporan menangani isu ini, dan data eksperimen boleh menunjukkan bahawa kerosakan tisu yang disebabkan oleh sinaran foton mencetuskan pengeluaran isyarat "bahaya" generik yang menggerakkan sistem imun semula jadi dan adaptif. Persekitaran mikro bahaya menimbulkan tindak balas imun khusus antigen pengantara DC [35-37]. Beberapa artikel ulasan mengumpul maklumat tentang kesan RT terhadap imuniti tumor, termasuk antigen yang berkaitan dengan tumor, sel penyampai antigen, mekanisme effector, dan persekitaran mikro tumor [38,39]. Interaksi antara radiasi dan tindak balas imun adalah rumit, dan untuk mengoptimumkannya, ia akan diperlukan untuk menilai tindak balas imun terhadap radioterapi di peringkat pesakit dan mencari pendekatan yang akan meramalkan interaksi imunoterapi dengan radioterapi. Ini mungkin membolehkan pembangunan rejimen radioterapi yang lebih sesuai untuk kombinasi dengan imunoterapi [40].

Hubungan antara sinaran dan tindak balas imun boleh berfungsi dalam kedua-dua cara. Dalam tinjauan literatur yang menarik tentang kajian praklinikal dan klinikal, Vanneste dan rakan sekerja menganalisis kesan faktor peningkatan sinaran imunoterapi pada tumor tempatan berbanding dengan pemeka sinaran tradisional yang lain. Keputusan mereka menunjukkan bahawa untuk dos RT yang sama, kawalan tempatan yang lebih tinggi telah dicapai dengan gabungan imunoterapi dan RT dalam tetapan praklinikal. Oleh itu, mereka mencadangkan penggunaan gabungan RT dan imunoterapi untuk meningkatkan kawalan tumor tempatan dalam tetapan klinikal tanpa memburukkan lagi ketoksikan [41].

5. Pengaktifan Kekebalan Anti-Tumor oleh PRT Tumor

Rawatan kanser menggunakan sinaran zarah menimbulkan beberapa persoalan penting:

1. Bolehkah zarah alfa-, proton-, dan ion berat-pengantara pemusnahan tumor mencetuskan imuniti anti-tumor?

2. Adakah sinaran berasaskan zarah lebih cekap daripada sinaran foton dalam hal ini?

3. Bolehkah imuniti anti-tumor yang disebabkan oleh radiasi ditambah lagi dengan manipulasi tindak balas imun?

Untuk menjawab soalan-soalan ini, kajian telah dilakukan menggunakan sinaran zarah dan mengukur imuniti anti-tumor. Kekebalan anti-tumor dalam sistem eksperimen boleh ditentukan secara terbaik secara in vivo dengan induksi rintangan kepada cabaran sel tumor berikutan pemusnahan tumor primer, dan kemunculan limfosit yang boleh membunuh sel tumor secara khusus. In vitro, kesan yang bergantung kepada sinaran pada fungsi imun boleh diperhatikan melalui manifestasi perubahan berkaitan imun dalam sel tumor. Pada manusia, tanda muktamad pengaktifan imun yang bergantung kepada radiasi ialah kesan abscopal.

Penguatkuasaan imuniti anti-tumor berikutan pemusnahan tumor yang dimediasi alfa-zarah telah dilaporkan dalam beberapa kajian dengan sumber radioaktif yang berbeza.

Analisis aktiviti anti-tumor yang bergantung kepada tindak balas imun berikutan rawatan zarah alfa intratumoral mendedahkan bahawa radioterapi-224-berasaskan Ra, DaRT, menawarkan teknik untuk menghapuskan sel malignan tempatan dan jauh, tanpa mengira status replikasinya, dengan merangsang spesifik imuniti anti-tumor melalui bekalan antigen tumor daripada tumor yang musnah [42].

Dalam satu siri percubaan, tikus yang mempunyai adenokarsinoma DA3 imunogenik lemah atau karsinoma kolon CT26 sangat imunogenik telah dirawat dengan wayar bermuatan Ra (biji DaRT). Dalam kedua-dua jenis tumor, pertumbuhan tumor telah terencat dengan ketara dalam tikus yang dirawat dengan sinaran alfa dan haiwan itu mengembangkan daya tahan terhadap cabaran tumor. Dalam model DA3 yang sangat metastatik, rawatan mengurangkan kelaziman metastasis paru-paru daripada 93 peratus dalam tikus kawalan kepada 56 peratus dalam kumpulan DaRT [43].

Rawatan zarah alfa boleh meningkatkan kebarangkalian tindak balas imun, yang boleh membawa kepada kesan abscopal. Dalam pesakit dengan SCC kulit yang dirawat dengan benih dimuatkan Ra-224-intratumoral, pengecutan lesi terbukti selepas 28 hari dan remisi lengkap lesi yang dirawat diperhatikan selepas 76 hari. Dua lagi lesi jauh yang tidak dirawat juga hilang, yang boleh dikaitkan dengan tindak balas pengantara imun. Satu tahun selepas rawatan, remisi lengkap lesi yang dirawat telah diperhatikan serta regresi spontan yang tidak dirawat yang jauh [23].

Menggunakan penyinaran bismut-213 murine adenocarcinoma MC-38, telah ditunjukkan bahawa tindak balas anti-tumor pelindung telah diinduksi yang dimediasi oleh sel T khusus tumor. Oleh itu, penyinaran boleh merangsang imuniti adaptif, memperoleh perlindungan anti-tumor yang cekap, dan oleh itu merupakan penginduksi kematian sel imunogenik [44]. Satu lagi demonstrasi pemansuhan tumor berasaskan sinaran alfa dan imunostimulasi dilaporkan oleh Urbanska dan rakan sekerja [45]. Nanozarah yang direka bentuk untuk menyasarkan reseptor melanocortin-1 yang dinyatakan pada melanoma (B16 melanoma) telah dimuatkan dengan pemancar zarah alfa, Actinium-225. Rawatan B{11}}tikus pembawa melanoma mengakibatkan perubahan pecahan sel CD8 T naif dan diaktifkan, Th1 dan sel T pengawalseliaan, sel dendritik tidak matang, monosit, makrofaj MΦ dan M1 serta sel pembunuh semula jadi yang diaktifkan, dalam persekitaran mikro tumor. Rawatan itu juga mengawal selia genom sitokin radang dan laluan imun adaptif [45].

Sinaran proton dan ion karbon juga dilaporkan merangsang tindak balas imun selepas rawatan tumor. Kebanyakan kajian ini melaporkan peningkatan komponen berkaitan tindak balas imun pada sel tumor secara in vitro dan bukannya rangsangan langsung imuniti antitumor spesifik dalam vivo.

Ungkapan HLA-, ICAM-1-, calreticulin-, dan MHC-class 1-TAA yang berkaitan, yang berperanan penting dalam pengecaman sel T sel sasaran, telah dianalisis berikutan sinaran proton. Sinaran proton sel-sel kanser prostat, payudara, paru-paru dan kordoma mengawal selia ekspresi unsur-unsur modulasi imunogenik ini. Selain itu, tahap regulasi molekul-molekul ini adalah serupa dengan yang diperhatikan selepas pendedahan yang setara dengan sinaran foton [46]. Dalam kajian yang sama, penyiasat membandingkan ekspresi calreticulin (ecto-CRT) dalam berbilang sel karsinoma manusia berikutan penyinaran oleh proton dan ion karbon berbanding sinaran foton. Calreticulin adalah penunjuk penting kematian sel imun (ICD).

Ketiga-tiga jenis sinaran meningkatkan pendedahan ecto-CRT, dengan sinaran proton dan foton sama berkesan, manakala ion karbon menunjukkan keberkesanan yang berbeza berbanding foton dan proton [47]. Durante dan Formenti [48] berpendapat bahawa sinaran zarah boleh menjadi lebih berkesan daripada sinar-X apabila digunakan dalam kombinasi dengan imunoterapi. Proton dan ion berat mempunyai kelebihan fizikal berbanding dengan Xray dan membawa kepada pengurangan kerosakan pada limfosit darah yang diperlukan untuk tindak balas imun yang berkesan.

Satu lagi contoh hubungan yang rumit antara radiasi dan komponen tindak balas imun dan kesannya terhadap perkembangan tumor telah didedahkan dalam kajian menarik oleh Beheshti dan rakan sekerja [49]. Mereka mendapati bahawa tumor yang berasal dari karsinoma paru-paru Lewis murine (LLC) berkembang lebih cepat pada remaja syngeneik (68 hari) berbanding tikus tua (736 hari) C57BL/6 tikus. Perbezaan ini dipergiatkan lagi oleh penyinaran proton seluruh badan, dengan peningkatan perencatan dalam tumor yang tumbuh pada tikus tua. Melalui analisis rangkaian, dua sitokin utama, TGFb1 dan TGFb2, telah diturunkan untuk menyumbang kepada kemajuan tumor yang lebih perlahan yang diperhatikan dalam tikus lama yang disinari proton berbanding dengan tikus lama yang tidak disinari [49].

Dalam percubaan klinikal, Brenneman dan rakan sekerja [50] membentangkan data tentang kesan abscopal dalam sarkoma retroperitoneal metastatik (RPS) yang tidak boleh dikendalikan yang dirawat dengan sinaran proton. Seorang pesakit dengan RPS sel bulat yang tidak boleh beroperasi, metastatik, tidak diklasifikasikan telah dirawat dengan radioterapi proton paliatif hanya kepada tumor primer. Selepas selesai radioterapi, pesakit menunjukkan regresi lengkap semua metastasis yang tidak disinari dan hampir tindak balas lengkap lesi primer tanpa terapi tambahan.

6. Potentiasi Kekebalan Anti-Tumor Pengantaraan Zarah-Radiasi dengan Imunomanipulasi

Untuk memaksimumkan penghapusan kanser dan pencegahan mekanisme pelepasan tumor, gabungan sinaran zarah dan agen pemodulasi imun, yang mampu mempotensikan tindak balas imun, telah diuji dalam tetapan praklinikal dan klinikal.

Kajian ini termasuk penggunaan yang berikut:

1. Agen yang merangsang komponen tindak balas imun. Ini termasuk immunoadjuvant mikrob atau kimia, vaksin tumor dan sitokin. Imunostimulator sedemikian boleh menggalakkan aktiviti sel dendritik dan/atau limfosit T.

2. Agen yang menghalang sel dan molekul yang menyekat tindak balas imun anti-tumor. Ini termasuk agen yang menghalang fungsi atau mengurangkan sel penindas imun seperti sel penindas terbitan myeloid (MDSC) atau sel T pengawalseliaan (Tregs), atau perencat fungsi penindasan molekul pusat pemeriksaan imunologi (CTLA-4, PD{ {4}} dan PD L1).

3. Pemindahan pakai limfosit T anti-tumor atau antibodi.

6.1. Ejen Merangsang Komponen Tindak Balas Imun

6.1.1. Immunoajuvants

Keluarga reseptor seperti Toll terutamanya dinyatakan dalam sel imun, di mana ia merasakan corak molekul yang berkaitan dengan patogen dan memulakan tindak balas imun semula jadi. Agonis (ligan) reseptor seperti tol (TLR) menunjukkan janji terapeutik sebagai adjuvant imunologi untuk imunoterapi antikanser. Ligasi reseptor seperti Tol mengakibatkan induksi tindak balas imun yang kuat yang mungkin ditujukan terhadap antigen yang berkaitan dengan tumor. Hari ini, 13 TLR berbeza diketahui dinyatakan dalam mamalia (10 dalam manusia), dan protein keluarga TLR telah dikenal pasti dalam organisma yang jauh secara evolusi termasuk ikan dan tumbuhan.

Agonis TLR dimasukkan dalam senarai ejen imunoterapeutik Institut Kanser Kebangsaan dengan potensi tertinggi untuk menyembuhkan kanser. Sehingga kini, tiga agonis TLR telah diluluskan oleh agensi kawal selia AS untuk digunakan dalam pesakit kanser. Di samping itu, potensi ligan TLR percubaan untuk mengantara kesan imunostimulasi yang berguna secara klinikal telah disiasat secara meluas sejak beberapa tahun kebelakangan ini. Ringkasan kemajuan praklinikal dan klinikal terkini dalam pembangunan agonis TLR untuk terapi kanser telah diterbitkan [51]. Kesan rangsangan TLR dalam kanser, ekspresi pelbagai TLR dalam pelbagai jenis tumor, dan peranan TLR dalam imuniti antikanser dan penolakan tumor juga dibincangkan dalam kajian baru-baru ini [52].

Salah satu agonis TLR yang diluluskan untuk rawatan kanser ialah Imiquimod (agonis TLR7) (imidazoquinoline bukan nukleosida kecil yang asalnya dikenali sebagai S-26308 atau R-837). Sama seperti imidazoquinoline lain (cth, S-27609), imiquimod ternyata bertindak dalam vivo sebagai inducer kuat sitokin imunostimulasi, termasuk IFN , TNF , dan interleukin (IL)-1 dan IL{{6 }}, dan untuk memberikan kesan anti-tumor yang konsisten.

Oligodeoxynucleotides yang tidak metilasi CpG mengandungi agonis TLR (TLR9) yang kuat dan pengaktif imuniti anti-tumor dan fungsi sel dendritik. CpG digunakan dalam banyak kajian dalam kombinasi dengan hampir semua modaliti pemansuhan dan didapati dengan ketara meningkatkan tindak balas imun anti-tumor yang dicetuskan oleh pemusnahan tumor dengan pemansuhan [6]. Laluan isyarat intraselular yang menghubungkan pengikatan TLR dengan pengaktifan imun dan di mana dan bagaimana TLR mengenali sasaran mereka ditangani dalam artikel berikut [53].

TLR3 mengiktiraf dsRNA atau poliinosinik ligan sintetiknya: asid polycytidylic [poli (I: C)] dan bertanggungjawab terutamanya untuk pertahanan terhadap jangkitan virus. Poli agonis TLR3 (I: C) ialah adjuvant imun yang kuat hasil daripada aktiviti agonisnya pada TLR-3, MDA5 dan RIG-I. Poli (I: C) telah dibangunkan untuk meniru jangkitan patogen dan meningkatkan pengaktifan sistem imun untuk menggalakkan terapi antikanser. Walaupun TLR pertama kali dikenal pasti dalam sel sistem imun, kajian terbaru menunjukkan ia juga boleh dinyatakan dalam sel tumor.

Dalam kajian praklinikal dan klinikal, poli (I: C) dan poli-ICLC terbitannya digunakan sebagai adjuvan vaksin kanser dan didapati meningkatkan tindak balas imun anti-tumor, dan menyumbang kepada penghapusan tumor dalam model tumor haiwan dan pesakit [54]. Agonis TLR3 yang diubah suai (Ampligen®, Hiltonol®, poli ICLC) telah pun digunakan dalam kajian klinikal untuk terapi kanser sebagai ejen tunggal atau dalam kombinasi dengan ubat lain. Agonis TLR30 boleh mendorong apoptosis dan mengaktifkan sistem imun pada masa yang sama, menjadikan ligan TLR3 sebagai pilihan terapeutik yang menarik untuk rawatan kanser [55,56].

Poli (I: C) yang dikomplekskan dengan polyethyleneimine (BO-112) dilaporkan menyebabkan apoptosis sel tumor. Rawatan intratumoral dengan BO-112 tumor tetikus subkutaneus membawa kepada kawalan penyakit tempatan yang luar biasa bergantung kepada jenis-1 interferon dan gamma-interferon [57] dan diberikan kepada pesakit kanser dalam kombinasi dengan perencat pusat pemeriksaan dengan kesan yang menjanjikan [ 58]

6.1.2. Agen yang Menghalang Sel Imunosupresif: MDSC dan/atau Treg

Sel imun hos dengan fenotip menindas mewakili halangan penting kepada imunoterapi kanser metastatik yang berjaya. Antara sel penindas, Tregs dan MDSC meningkat dengan ketara pada perumah dengan keganasan lanjutan.

Treg, dalam kebanyakan kanser, memainkan peranan penting dalam menyumbang kepada perkembangan penyakit. Oleh itu, mekanisme penindasan yang dimediasi oleh Tregs dianggap menyumbang dengan ketara kepada kegagalan terapi semasa yang bergantung pada induksi atau potensi tindak balas anti-tumor. Pengurangan Treg oleh anti-CD25, anti-FoxP3, atau cyclophosphamide mungkin berfungsi untuk meningkatkan imuniti anti-tumor [59]. MDSC adalah populasi heterogen sel myeloid yang tidak matang yang meningkat dalam banyak jenis kanser. MDSC memainkan peranan utama dalam penindasan sistem imun hos melalui mekanisme seperti arginase-1, dan pembebasan faktor penindas imun seperti spesies oksigen reaktif (ROS), nitrik oksida (NO) dan sitokin. Sekatan pengambilan MDSC dengan menyekat reseptor chemokine, pembezaan MDSC kepada makrofaj, dan menyekat fungsi MDSC didapati penting untuk imunoterapi anti-tumor yang berkesan [60].

6.1.3. Perencat Laluan Penindasan Imun: Sekatan Pusat Pemeriksaan

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, imunoterapi kanser mendapat momentum apabila manfaat terapeutik antibodi monoklonal terhadap pusat pemeriksaan imun (CTLA-4/CD80/CD86 dan PD-1/PD L1) dilaporkan. Sebagai susulan, kesan anti-tumor yang berfaedah untuk menggabungkan perencat pusat pemeriksaan dengan pelbagai modaliti pemansuhan telah diperiksa. Pada tahun 2019, FDA meluluskan perencatan PD-1 sebagai rawatan barisan pertama untuk pesakit dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC) yang metastatik atau tidak boleh direseksi, yang meluluskan pembrolizumab dalam kombinasi dengan platinum dan fluorouracil untuk semua pesakit dengan HNSCC dan pembrolizumab sebagai ejen tunggal untuk pesakit dengan HNSCC yang tumornya mengekspresikan PD-L1. Kelulusan ini menandakan terapi baharu pertama untuk pesakit ini sejak 2006, serta kelulusan imunoterapi pertama untuk penyakit ini [61]. Inhibitor PD1/PD-L1 termasuk peptida, sebatian kimia molekul kecil dan antibodi. Beberapa antibodi diluluskan yang menyasarkan PD-1 atau PD-L1 telah dipatenkan dengan kesan kuratif yang baik dalam pelbagai jenis kanser dalam amalan klinikal. Walaupun terapi antibodi semasa menghadapi kesesakan pembangunan, beberapa syarikat telah cuba membangunkan ujian pendamping PD-L1 untuk memilih pesakit yang mempunyai potensi diagnosis yang lebih baik [62].

Memandangkan kadar tindak balas yang rendah bagi terapi perencat pusat pemeriksaan imun (ICI), penyelidik melakukan kerja yang meluas dan menunjukkan bahawa terapi ICI dipengaruhi oleh gabungan biomarker ramalan yang berkaitan dengan genomik, ekspresi pusat pemeriksaan imun, beberapa ciri dalam persekitaran mikro, dan mikrobiom usus [63]. ].

6.2. Terapi Sinaran Zarah dalam Gabungan dengan Imunostimulan Boleh Mencapai Tahap Kawalan Tumor yang Lebih Tinggi terhadap Lesi Primer dan Metastasis

Memandangkan pengaktifan imuniti anti-tumor tertentu berikutan pemusnahan tumor oleh DaRT berasaskan sinaran alfa, satu siri eksperimen telah dijalankan untuk mengkaji bagaimana ia boleh dilaksanakan untuk menguatkuasakan kesan ini dengan memanipulasi tindak balas imun. Menggabungkan sinaran alfa intratumoral dengan agonis TLR, CpG, menghasilkan kawalan yang lebih baik terhadap tumor utama dan penghapusan metastasis paru-paru pada tikus yang mempunyai adenokarsinoma DA3 imunogenik yang lemah [42].

Dalam kajian berturut-turut, usaha untuk mengukuhkan potensi kesan anti-tumor, yang dicetuskan oleh pemansuhan tumor dengan benih Ra-224-dimuat, telah dijalankan dengan dua pendekatan: (1) peneutralan sel imunosupresif seperti sel T pengawalseliaan (Tregs) dan sel penindas yang berasal dari myeloid (MDSCs) dan (2) meningkatkan tindak balas imun oleh immunoadjuvants. Biji benih Ra-224-dimasukkan ke dalam tumor adenokarsinoma mamma DA3, dan tikus juga dirawat dengan perencat MDSC (sildenafil), atau perencat Treg (siklofosfamid pada dos rendah), atau agonis TLR-9, CpG, atau gabungan imunomodulator ini. Gabungan keempat-empat terapi membawa kepada penolakan lengkap tumor primer dan penghapusan metastasis paru-paru. Rawatan dengan perencat DaRT dan Treg atau MDSC (tanpa CpG) juga mengakibatkan pengurangan ketara dalam saiz tumor, mengurangkan beban metastatik paru-paru, dan melanjutkan kelangsungan hidup berbanding dengan kawalan yang sepadan [64].

Pendekatan yang sama telah diambil dalam kajian di mana strategi imunomodulator untuk meningkatkan tindak balas imun anti-tumor yang disebabkan oleh DaRT telah disiasat dalam model tetikus CT26 kanser kolon. DaRT digunakan dalam kombinasi dengan agonis TLR9 CpG, agonis TLR3, poli I: C, atau dengan agonis TLR1/2 XS15, pertumbuhan tumor terencat dan peningkatan kadar penolakan tumor, berbanding dengan DaRT sahaja. Sinaran alfa dengan CpG atau XS15 menyembuhkan 41 peratus dan 20 peratus tikus, masing-masing. Apabila DaRT digunakan dalam kombinasi dengan CpG, cyclophosphamide inhibitor Treg, dan sildenafil inhibitor MDSC, kadar penyembuhan meningkat daripada 41 peratus kepada 51 peratus haiwan. Haiwan yang disembuhkan menolak cabaran sel CT26 tetapi bukan sel DA3 (kanser payudara), dan melalui eksperimen pemindahan pasif, ia menunjukkan bahawa tikus yang disembuhkan mempunyai limfosit anti-CT26 khusus. [65]. Kajian yang disebutkan di atas telah diperluaskan kepada model sel tumor tambahan dan imunostimulator. Kanser payudara tiga kali ganda negatif (4T1)-, pankreas (Panc02)- dan tumor yang berasal dari karsinoma sel skuamosa (SQ2) telah terdedah kepada benih DaRT yang dimuatkan Ra-224-dan imunostimulasi. Penghantaran intratumoral poli (I: C)-polietilenaimina (poli (I: C)-PEI) digunakan untuk mengaktifkan reseptor seperti RIG-1-(RLR) dan poli (I: C) tanpa PEI digunakan untuk mengaktifkan TLR. Poli (I: C), kedua-duanya dengan atau tanpa PEI, sebelum DaRT melambatkan pertumbuhan tumor dan menimbulkan aktiviti anti-tumor tertentu. Rawatan dengan perencat sel T-regulatory atau ubat epigenetik, decitabine, memperhebatkan manifestasi anti-tumor gabungan DaRT dan poli (I: C) -PEI dan kadar survival lanjutan akibat pelepasan metastasis paru-paru [66].

Dalam kajian baru-baru ini, kami mengkaji pemusnahan tumor dan pengaktifan imuniti antitumor sistemik pada tikus yang mengandungi tumor pepejal karsinoma sel skuamosa murine (SQ2) oleh benih Ra-224-dimuat dalam kombinasi dengan sama ada poli (I: C)-PEI atau anti- PD-1 atau kedua-duanya. Perkembangan tumor direkodkan, dan imuniti anti-tumor dinilai. Benih yang dimuatkan Ra-224- Subkutaneus (DaRT) dan anti-PD-1 berkesan melambatkan perkembangan tumor berbanding dengan DaRT sahaja, dan kesan paling kuat dicapai dengan gabungan DaRT dan Poli (I: C), dan anti-PD-1.

Kesan anti-tumor sinaran alfa dan imunomanipulasi juga telah disahkan dalam sistem eksperimen tikus dengan pelbagai model murine myeloma yang menyatakan antigen tumor CD138 dan ovalbumin (OVA). Haiwan itu dirawat dengan pemancar alfa, bismut-213, digandingkan dengan antibodi anti-CD138, diikuti dengan pemindahan pakai sel CD8 tambah T khusus OVA (sel T CD8 tambah OT-I). Kawalan pertumbuhan tumor yang ketara dan kelangsungan hidup yang lebih baik dalam haiwan yang dirawat dengan rawatan gabungan telah diperhatikan [67].

Dalam kajian penting, ion karbon dan sinaran foton dibandingkan dengan keupayaan mereka untuk merangsang imuniti anti-tumor sahaja dan digabungkan dengan perencat pusat pemeriksaan. Tikus dengan osteosarcoma lanjutan (LM8) membawa dua lesi tumor, dan satu daripadanya disinari sama ada dengan ion karbon atau sinar-X dalam kombinasi dengan dua perencat pusat pemeriksaan imun (CPI) (anti-PD-1 dan anti-CTLA{ {6}}). Protokol gabungan ion karbon dan perencat pusat pemeriksaan imun yang diberikan secara berurutan adalah yang paling berkesan dalam melambatkan pertumbuhan tumor yang tidak disinari (abscopal tumor). Gabungan imunoterapi dengan kedua-dua jenis sinaran pada dasarnya menekan metastasis, dengan ion karbon menjadi lebih cekap. Rawatan ion karbon sahaja juga mengurangkan bilangan metastasis paru-paru dengan lebih cekap daripada sinar-X. Pemeriksaan tumor abscopal dalam haiwan yang dirawat dengan radiasi dan kombinasi CPI mendedahkan peningkatan penyusupan sel CD8 tambah [68].

7. Rumusan

Kajian yang diringkaskan dalam ulasan ini menunjukkan dengan jelas bahawa penghapusan tumor pepejal yang dimediasi zarah-radiasi boleh menggalakkan imuniti anti-tumor khusus dalam haiwan eksperimen dan manifestasi kesan abscopal dalam pesakit kanser. Tambahan pula, tindak balas imun sedemikian boleh dirangsang oleh immunoadjuvants, dengan perencatan sel penindas imun, dan oleh perencat pusat pemeriksaan yang memudahkan fungsi sel imun anti-tumor. Aktiviti tindak balas imun sedemikian bertindak untuk membuang sel tumor sisa di tapak tumor dan lokus metastatik jauh.

Sama ada sinaran zarah LET tinggi lebih baik daripada sinaran LET rendah dalam mengubah tumor menjadi imunogen masih menjadi isu terbuka. Namun, penemuan bahawa sinaran zarah boleh memberikan kesannya di bawah keadaan hipoksik adalah kelebihan juga dari perspektif pemudahan imuniti anti-tumor. Satu lagi perkara yang perlu dipertimbangkan, walaupun ia perlu dibuktikan dari sudut imunologi, adalah bahawa sinaran zarah mungkin menyebabkan lebih sedikit kerosakan pada tisu sekeliling dan saluran darah yang membawa sel imun ke tapak tumor.

Oleh itu, sinaran alfa intratumoral, sinaran proton, dan ion karbon harus sangat dipertimbangkan untuk rawatan kanser metastatik dalam kombinasi dengan agen imunomodulator.

Sumbangan Pengarang:

Semua penulis telah memberi sumbangan yang sama. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Penyelidikan ini tidak menerima pembiayaan luar.

Penghargaan:

Penulis berterima kasih kepada Tomer Cooks, Universiti Ben Gurion, Israel, atas komen pentingnya mengenai ulasan ini.

Konflik Kepentingan:

YK dan IK adalah perunding Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Israel.

Rujukan

1. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (diakses pada 22 Disember 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, MS; Straume, O. Adakah 90 peratus kematian akibat kanser disebabkan oleh metastasis? Kanser Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L.; Pengikat, A.; Brody, JD Pemvaksinan in situ: Imunoterapi kanser yang diperibadikan dan di luar rak. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Tahi lalat, RH Penyinaran seluruh badan; radiobiologi atau perubatan? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Kesan abscopal dalam limfoma malignan dan hubungannya dengan peredaran limfosit. Radiologi 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Penghapusan tumor dan imunostimulasi antitumor oleh ablasi tumor fizikokimia. Depan. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Rawatan tumor malignan dengan inokulasi berulang erisipelas: Dengan laporan sepuluh kes asal. Am. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, pembangunan ubat Imuno-onkologi JX berterusan walaupun COVID-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Zhang, Y.; Zhang, Z. Sejarah dan kemajuan dalam imunoterapi kanser: Memahami ciri-ciri sel imun yang menyusup tumor dan implikasi terapeutiknya. sel. Mol. Immunol. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Hau, E.; Ya, HE Mekanisme molekul kematian sel kanser akibat sinaran: Buku asas. Depan. Pembangun Sel. biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Memprogramkan kerosakan DNA dan DSB fisiologi: Pemetaan, kepentingan biologi dan gangguan dalam keadaan penyakit. Sel 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Asas radiobiologi dan fizikal untuk radioterapi dengan proton dan ion yang lebih berat. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Terapi sinaran zarah menggunakan proton dan rasuk ion yang lebih berat. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Radiobiology dengan zarah bercas berat: Kajian sejarah. Fizik. Med. 1998, 14 (Bekalan 1), l–19.

15. Franken, NA; sepuluh Cate, R.; Krawczyk, PM; Stap, J.; Haveman, J.; Aten, J.; Barendsen, GW Perbandingan nilai RBE bagi zarah alfa LET tinggi untuk induksi DNA-DSB, penyimpangan kromosom dan kematian pembiakan sel. Sinaran. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Harga, KM; Michael, BD Bukti untuk kerumitan pada skala nanometer DSB DNA yang disebabkan oleh sinaran sebagai penentu penyambungan semula kinetik. Sinaran. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. Nombor dan bukan struktur molekul DNA pecahan dua helai adalah lebih penting untuk pembentukan penyimpangan kromosom: Hipotesis. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Anderson, JD; Wuest, F. Terapi Alfa Sasaran: Kemajuan dalam Pengeluaran Radionuklid, Radiokimia dan Aplikasi. Pharmacol. Di sana. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sgouros, G.; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Terapi radiofarmaseutikal dalam kanser: Kemajuan dan cabaran klinikal. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Arazi, L.; Tukang Masak, T.; Schmidt, M.; Keisari, Y.; Kelson, I. Rawatan tumor pepejal oleh pelepasan interstisial pemancar alfa jangka pendek yang berundur. Fizik. Med. biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com