Potensi Kesan Sebatian Semula Jadi Terhadap Mengawal Autofagi Dan Strok

Abstrak

Strok dianggap sebagai punca utama kematian dan kecacatan saraf, meletakkan beban yang besar kepada individu dan komuniti. Sehingga kini, mekanisme patologi strok yang kompleks mempunyai rawatan berkesan yang terhad. Autophagy merujuk kepada proses degradasi intraselular di mana lisosom mengambil bahagian. Autophagy memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis selular dan kelangsungan hidup dengan menghapuskan komponen selular yang rosak atau tidak penting. Badan bukti yang semakin meningkat menyokong autophagy untuk melindungi sel neuron daripada kerosakan iskemia. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes, pengaktifan auto-phagy mendorong kematian sel dan memburukkan lagi kecederaan otak iskemia. Pelbagai sebatian terbitan semula jadi, sepertiCistanche, telah didapati mengawal autophagy dan memainkan peranan neuroprotektif terhadap strok. Dalam kerja kami sekarang, kami mengkaji kemajuan terkini dalam sebatian terbitan semula jadi yang mengawal autophagy dan membincangkan potensi aplikasinya dalam terapi strok.

1. Pengenalan

Strok iskemia dicirikan oleh penurunan pesat dalam bekalan darah ke kawasan otak, mengakibatkan kematian neuron, defisit neurologi yang teruk, hilang upaya, dan juga kematian. Strok iskemia dianggap sebagai salah satu punca utama kerosakan saraf dan kematian di seluruh dunia. Sehingga kini, pengaktif plasminogen tisu rekombinan (rtPA) adalah satu-satunya ubat yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA) untuk rawatan strok iskemia. Walau bagaimanapun, strategi ini dihadkan kepada tetingkap masa 3e4.5 jam selepas serangan iskemia dan meningkatkan risiko pendarahan serebrum, menyebabkan hanya sebilangan kecil pesakit (5 peratus) yang mendapat manfaat daripada strategi ini. Selain trombolisis, banyak neuroprotectants yang berkesan secara praklinikal didapati tidak berkesan terhadap strok pada manusia. Perbezaan ini mungkin berkaitan dengan mekanisme kompleks iskemia serebrum. Oleh itu, pemahaman yang lebih baik tentang penyelidikan canggih dalam kecederaan neuron iskemia akan memberi peluang untuk pembangunan ubat anti-strok novel.

Gambar: Faw Cistanche

Dalam otak iskemik, nutrien dan oksigen adalah terhad, yang boleh mengaktifkan autophagy, mekanisme katabolik intraselular melalui lisosom. Biasanya, autophagy diaktifkan sebagai tindak balas kepada kebuluran, seperti kekurangan nutrisi. Oleh itu, autophagy membawa kepada pembersihan organel dan protein untuk mengimbangi kelaparan. Autophagy telah ditunjukkan memainkan peranan penting dalam pelbagai penyakit manusia, termasuk iskemia serebrum.

Produk semulajadi datang dari sumber semula jadi yang berbeza. Kumpulan bukti yang semakin meningkat menonjolkan peranan bermanfaat sebatian yang diperoleh secara semula jadi ini dalam pencegahan dan rawatan penyakit manusia, termasuk strok. Walaupun kajian epidemiologi telah menunjukkan perkaitan langsung antara diet yang kaya dengan produk semula jadi dan pelindung saraf serta mengurangkan risiko dan keterukan strok, sedikit yang diketahui tentang peranan produk semula jadi sebagai pengawal selia autophagy dalam rawatan strok iskemia. Didapati jumlah ituCistanche glikosida pada tikus dengan ligatur arteri karotid biasa kanan meningkatkan aktiviti SOD, indeks strok, peratusan kawasan infarksi serebrum, kandungan MDA dalam tisu otak, dan nitric oxide synthase (nitric oxide synthase) dalam model reperfusi iskemia serebrum. Kaedah garis NOS menyekat arteri serebrum tengah pada tikus untuk mencipta julat infarksi serebrum, memperbaiki gejala neurologi, meningkatkan aktiviti GSH-Px dan SOD dalam tisu otak, dan mengurangkan kandungan MDA. Ia juga boleh mengurangkan kandungan glutamat dalam tisu otak tikus SD selepas reperfusi iskemia serebrum, yang mungkin berkaitan dengan peningkatan asid amino pengujaan dalam tisu otak. Keputusan ini menunjukkan bahawa jumlah glikosida cistanche mempunyai kesan perlindungan yang baik pada kecederaan reperfusi iskemia serebrum.

Gambar: Ekstrak Cistaches

2. Autophagy juga dikawal secara bebas daripada laluan isyarat mTOR.

Dalam persekitaran yang kaya dengan nutrien, beclin 1 mengikat limfoma sel B 2 (BCL-2), protein anti-apoptosis dalam keluarga BCL-2. Semasa kekurangan nutrien, BCL-2 difosforilasi oleh Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), dengan itu diasingkan daripada beclin 1 dan dengan itu memudahkan permulaan autofagosom. Terutama, beclin 1 Mei juga memainkan peranan dalam pematangan autophagosome. Selain itu, dua lata hiliran RAS, iaitu laluan RASePtdIns3K dan RASeRAF-1eERK1/2, merupakan faktor yang berpengaruh dalam peraturan terbalik autophagy. Laluan isyarat ini menyediakan cara lain untuk mengesan faktor pertumbuhan atau penghapusan asid amino dengan cara yang bebas daripada mTOR

3. Pelbagai faktor tekanan mungkin terlibat dalam pengaktifan autophagy neuron iskemia selepas strok iskemia.

Faktor-faktor ini mungkin termasuk, tetapi tidak terhad kepada, pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS), pengagregatan protein tersalah lipat, kelebihan kalsium intraselular, krisis biotenaga dan kehilangan asid amino secara dramatik. Protein yang tidak dilipat mendorong tekanan ER, yang mencetuskan autophagy melalui beberapa laluan isyarat. Dalam tindak balas protein kepada tekanan ER, protein kinase R (PKR) -like ER kinase (PERK), enzim keperluan kreatin 1 (IRE1), dan mengaktifkan faktor transkripsi 6 (ATF6) bertindak sebagai protein sensor yang biasanya terikat dan dihalang oleh pendamping ER. protein pengawalseliaan glukosa (GRP-78) 66. GRP-78 memisahkan daripada protein sensor ini semasa tekanan retikulum endoplasma dan berinteraksi dengan protein tersalah lipatan, dengan itu mengaktifkan sensor. Khususnya, PERK memfosforilasi Faktor permulaan terjemahan eukariotik (eIF2a) semasa iskemia dan mengimbangi protein berkaitan autophagy seperti ATG12. Di samping itu, iskemia mencetuskan laluan hiliran TRAF2 dan IRE1. Selepas translokasi dan pembelahan radas Golgi, ATF6 diaktifkan dan seterusnya mendorong transkripsi pendamping ER dan komponen lain untuk merendahkan protein yang penting kepada ER.

Pic: Perlindungan iskemia serebrum

Dalam neuron iskemia, CaMKK dan LKB1 diaktifkan, dan AMPK15 terfosforilasi disebabkan oleh kelebihan kalsium dan pengurangan ATP. AMPK memfosforilasi Raptor atau TSC2, dengan itu menghalang autophagy yang disebabkan oleh laluan mTOR. Di samping itu, protein perancah b-arrestin 1, yang membolehkan Vps34 berinteraksi dengan beclin 1, dikawal selia semasa iskemia serebrum. Kalah mati B-statin 1 meningkatkan kerentanan terhadap kecederaan otak iskemia pada tikus, yang mungkin berkaitan dengan kekurangan autophagy.

4. Peranan Autophagy dalam iskemia serebrum

Pengaktifan autophagy telah ditunjukkan dalam beberapa model haiwan iskemia serebrum, walaupun peranan autophagy masih kontroversi. Sumbangan autophagy kepada strok iskemia mungkin bergantung kepada aktiviti autophagy. Autophagy yang terlalu aktif boleh menggalakkan kematian sel neuron. Autophagy juga telah ditemui dalam otak yang rosak oleh iskemia / reperfusi (I / R). Dalam model iskemia serebrum fokus, pengaktifan autophagy diperhatikan pada sempadan kecederaan, dan rawatan dengan perencat autophagy 3-methylladenine mengurangkan jumlah infark dengan ketara walaupun selepas 3 jam iskemia. Baru-baru ini, proses autophagy mitokondria dalam neuron iskemia telah didedahkan. Cistanche boleh melindungi daripada iskemia serebrum dan kecederaan reperfusi iskemia serebrum. Oleh itu, autophagy mempunyai kesan neuroprotektif dalam kedua-dua model iskemia in vitro dan in vivo. Selain itu, dipersetujui bahawa autophagy tidak hanya "secara rawak" memilih kargonya. Sebaliknya, beberapa jenis autophagy terpilih telah dikenal pasti dalam otak iskemia.

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang faedah Cistanche

5. Kesimpulan

Peranan autophagy dalam iskemia serebrum masih kontroversi. Oleh kerana kekurangan pengetahuan dalam bidang ini, tiada ujian klinikal yang berkaitan dengan peraturan autophagy dalam rawatan strok. Walau bagaimanapun, autophagy dianggap sebagai strategi endogen untuk melindungi tindak balas neuron terhadap iskemia. Perlu diingat bahawa beberapa sebatian semula jadi bertindak sebagai neuroprotectants, sekurang-kurangnya sebahagiannya oleh peraturan autophagy. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa tidak boleh diketepikan bahawa mekanisme lain, seperti anti-pengoksidaan dan anti-apoptosis, juga boleh menyumbang dengan besar kepada potensi kesan neuroprotektif sebatian semula jadi ini. Penggunaan sebatian semula jadi boleh meletakkan asas untuk pendekatan farmakologi baharu untuk rawatan strok. Contohnya, echinoside in Cistanche boleh mengurangkan bilangan ekspresi sel saraf apoptosis dalam hippocampus tikus dengan model kecederaan iskemia serebrum fokus yang ditubuhkan oleh kaedah oklusi arteri serebrum tengah (MCAO), dan mekanisme itu mungkin berkaitan dengan kesan anti-apoptosis. Echinoside juga boleh mengurangkan kandungan NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA dan 5-asid hidroksiindoleacetic (HIAA) dalam cecair ekstraselular striatum pada tikus dengan iskemia serebrum, dan mekanismenya mungkin berkaitan kepada peningkatan penghantar monoamine selepas iskemia serebrum. Keputusan ini menunjukkan bahawa echinoside mempunyai kesan perlindungan pada tisu otak tikus iskemia serebrum. Memandangkan kesan neuroprotektif sebatian ini pada penyakit neurologi lain, kesan potensinya terhadap strok akan menjanjikan dan pastinya memerlukan kajian lanjut.

Rujukan

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mekanisme penghinaan iskemia otak dan campur tangan perlindungan yang berpotensi. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Ahli Parlimen Stenzel-Poore. Mekanisme kerosakan otak iskemia. Neurofarmakologi 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Beban global strok. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Strok. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Ke arah kebijaksanaan daripada kegagalan: pengajaran daripada ujian strok neuroprotektif dan arahan terapeutik baru. Strok 2002;33:2123e36.

6. Penyiasat Pendaftaran Juruterbang Akut Strok California (CASPR). Mengutamakan intervensi untuk meningkatkan kadar trombolisis untuk strok iskemia. Neurologi 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Modulasi farmakologi autophagy: potensi terapeutik dan halangan yang berterusan. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy dalam kecederaan otak akut. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Pengaktifan autophagy dikaitkan dengan neuroprotection dalam model tikus prakondisi iskemia serebrum fokus. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Induksi autophagy menyumbang kepada neuroprotection nicotinamide phos phoribosyltransferase dalam iskemia serebrum. Autophagy 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Autophagy yang disebabkan oleh iskemiaereperfusi serebrum melindungi daripada kecederaan neuron oleh pelepasan mitokondria. Autophagy 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Kecederaan neuron dalam model tikus iskemia serebrum fokus kekal dikaitkan dengan pengaktifan laluan autofagik dan lisosom. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Iskemia-hipoksia serebrum mendorong pembekuan intravaskular dan autophagy. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Ketukan Beclin 1 menghalang pengaktifan autofagik dan menghalang kerosakan neurodegeneratif sekunder dalam talamus ipsilateral berikutan infarksi focalcerebral. Autophagy 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy dalam cerebralalischemiada potensi sasaran untuk strategi neuroprotektif?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Tekanan retikulum endoplasma yang disebabkan oleh tunicamycin dan thapsigargin melindungi daripada kecederaan otak iskemia sementara: penglibatan PARK2-mitophagy yang bergantung. Autophagy 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) memberikan perlindungan saraf terhadap iskemia dengan mendorong autophagy. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase melindungi daripada strok iskemia melalui laluan kinase diaktifkan adenosin monofosfat yang bergantung kepada SIRT1-. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. PARK{1}} mitophagy bergantung yang disebabkan oleh postconditioning berasid melindungi daripada iskemia serebrum fokus dan memanjangkan tetingkap reperfusi. Autophagy 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autophagy dalam strok iskemia. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Pembangunan inducers autophagy dalam perubatan klinikal. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Produk semula jadi, PGC-1a dan distrofi otot Duchenne. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Konsep baru dalam nutraseutikal sebagai alternatif untuk farmaseutikal. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Sejarah dan turun naik penggunaan ubat-ubatan herba. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Catechin hydrate memperbaiki ketidakseimbangan redoks dan menghadkan tindak balas keradangan dalam iskemia serebrum fokus. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mekanisme dan implikasi perubatan autophagy mamalia. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Laluan autophagy: mekanisme selular dan molekul. Autophagy 2018;14:207e15.