Wawasan Molekul Mengenai Faedah Nikotin Pada Ingatan Dan Kognisi (Ulasan)

Abstrak

Risiko kesihatan nikotin diketahui umum, tetapi terdapat beberapa bukti kesannya yang bermanfaat terhadap fungsi kognitif. Kajian ini memfokuskan kepada manfaat nikotin yang dilaporkan dalam otak dan meringkaskan mekanisme asas yang berkaitan. Pentadbiran nikotin boleh memperbaiki gangguan kognitif dalam penyakit Alzheimer (AD), dan diskinesia dan gangguan ingatan dalam penyakit Parkinson (PD). Dari segi mekanisme tindakannya, nikotin melambatkan perkembangan PD dengan menghalang Sirtuin 6, deasetilase protein yang bertindak balas terhadap tekanan, dengan itu mengurangkan apoptosis neuron dan meningkatkan kemandirian neuron.

Klik untuk menyemak untuk apa cistanche digunakan

Dalam AD, nikotin meningkatkan kemerosotan kognitif dengan meningkatkan aktiviti protein kinase B (juga dirujuk sebagai Akt) dan merangsang isyarat phosphoinositide 3‑kinase/Akt, yang mengawal proses pembelajaran dan ingatan. Nikotin juga boleh mengaktifkan laluan isyarat reseptor tiroid untuk memperbaiki gangguan ingatan yang disebabkan oleh hipotiroidisme. Dalam individu yang sihat, nikotin meningkatkan gangguan ingatan yang disebabkan oleh kekurangan tidur dengan meningkatkan fosforilasi kinase II protein yang bergantung kepada calmodulin, pengawal selia penting bagi percambahan sel dan keplastikan sinaptik.

Tambahan pula, nikotin boleh meningkatkan fungsi ingatan melalui kesannya terhadap pengubahsuaian kromatin melalui perencatan deasetilase histon, yang menyebabkan perubahan transkrip dalam gen yang berkaitan dengan ingatan. Akhirnya, pentadbiran nikotin telah ditunjukkan untuk menyelamatkan potensi jangka panjang pada individu yang mengalami kekurangan tidur, AD, tekanan kronik, dan hipotiroidisme, terutamanya dengan menyahpekakan 7 reseptor asetilkolin nikotinik. Untuk membuat kesimpulan, nikotin mempunyai beberapa faedah kognitif dalam individu yang sihat, serta mereka yang mengalami disfungsi kognitif yang berkaitan dengan pelbagai penyakit. Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk menjelaskan kesan rawatan nikotin akut dan kronik terhadap fungsi ingatan.

1. Pengenalan

Nikotin, atau 3‑(1‑Methylpyrrolidin‑2‑yl) piridin, ialah alkaloid yang terdapat dalam tumbuhan tembakau (1,2). Penggunaan nikotin boleh membawa kepada beberapa komplikasi kesihatan, termasuk penyakit jantung dan paru-paru, dan meningkatkan risiko kejadian kanser (3) dan kerentanan kepada beberapa penyakit berjangkit, termasuk batuk kering, radang paru-paru, dan penyakit kelamin seperti klamidia (4). Walau bagaimanapun, semakin banyak bukti menunjukkan bahawa nikotin juga mempunyai kesan kesihatan yang bermanfaat, terutamanya dari segi fungsi kognitif. Nikotin bertindak sebagai agonis reseptor kolinergik nikotinik (nAChRs), yang terdapat dalam kedua-dua sistem saraf pusat (CNS) dan sistem saraf periferi (2,5,6). Setiap nAChR terdiri daripada lima atau subunit (7). Terdapat sembilan subunit berpotensi dan tiga subunit, dan subjenis reseptor nAChR yang berbeza mempunyai komposisi yang berbeza-beza bagi subunit ini (8,9). Subjenis reseptor yang paling banyak terdapat dalam otak manusia ialah 4 2, 3 4 (heterogenik), dan 7 (homomeric) (10).

3 4 nAChR dikenali sebagai pengantara kesan kardiovaskular nikotin (11), manakala nAChR homomerik 7 dispekulasi terlibat dalam penghantaran sinaptik, serta dalam pembelajaran dan gating deria (12,13). Rangsangan nAChRs dalam CNS oleh nikotin atau asetilkolin mengawal pembebasan pelbagai neurotransmitter, seperti dopamin, glutamat, serotonin, norepinephrine, dan -aminobutyric acid (14,15). Oleh itu, perubahan dalam ekspresi atau fungsi nAChRs, akibat daripada penyakit, boleh mengubah pembebasan neurotransmitter lain dan, dengan itu, menjejaskan fungsi otak. Umumnya diketahui bahawa pendedahan jangka panjang kepada nikotin menyebabkan penyahpekaan nAChR (16), yang membawa kepada gangguan ingatan pada individu yang sihat (17). Disfungsi kognitif yang disebabkan oleh nikotin tersebut dikaitkan dengan beberapa mekanisme, termasuk pengaktifan laluan isyarat phosphodiesterase-5 (PDE-5) dan perencatan biosintesis estrogen (18,19). Khususnya, nikotin merangsang ekspresi PDE-5 (19,20), yang memainkan peranan dalam membelah kitaran guanosin monofosfat dan kitaran adenosin monofosfat yang mengaktifkan laluan isyarat hiliran yang menyumbang kepada kemerosotan ingatan (21-23).

Nikotin juga menyekat sintase estrogen (aromatase) dalam otak, yang penting untuk biosintesis estrogen (18,24). Estrogen mengaktifkan reseptor estrogen dalam otak, yang berfungsi sebagai faktor transkrip dan meningkatkan ekspresi beberapa neurotransmitter (termasuk glutamat, asetilkolin, serotonin, dan noradrenalin), dan dengan itu merangsang litar neuron yang diperlukan untuk pengekodan ingatan (25). Oleh itu, perubahan dalam biosintesis estrogen akibat nikotin (20,26), serta peningkatan tahap PDE-5 yang disebabkan oleh nikotin, boleh membawa kepada gangguan kognitif dalam individu yang sihat. Berbeza dengan kesan buruk nikotin pada fungsi kognitif ini, beberapa kajian melaporkan bahawa nikotin juga mempunyai kesan yang baik terhadap ingatan dan proses pembelajaran. Oleh itu, ulasan ini meringkaskan potensi manfaat nikotin terhadap kognisi (Rajah 1).

2. Faedah nikotin dalam penyakit Alzheimer (AD)

AD adalah penyakit neurodegeneratif yang terutamanya memberi kesan kepada orang dewasa yang lebih tua dan menyebabkan demensia (27). AD dicirikan oleh pemendapan toksik amyloid‑ (A ) dan protein tau dalam otak (28,29). Khususnya, pengumpulan A telah ditunjukkan untuk menghalang fungsi mitokondria, yang membawa kepada peningkatan pembentukan spesies oksigen reaktif dan rangsangan proses keradangan (30). Malah, beberapa kajian telah mendedahkan bahawa pemendapan A mengubah fungsi fisiologi otak dan menyebabkan disfungsi neuron (31,32). Malangnya, masih tiada ubat untuk AD, dan penyakit ini kini diuruskan dengan memperlahankan perkembangannya dengan pentadbiran antioksidan dan ubat-ubatan seperti perencat kolinesterase (33). Menurut hipotesis kolinergik, penurunan kognitif dalam AD timbul daripada kekurangan dalam neurotransmisi kolinergik pusat akibat kehilangan asetilkolin (34). Oleh itu, perencat kolinesterase (seperti donepezil dan galantamine), yang menyekat degradasi asetilkolin, kekal sebagai pendekatan baris pertama untuk memulihkan fungsi kolinergik pusat dalam AD.

Selain itu, perubahan dalam ekspresi dan ketumpatan 7 nAChRs dalam hippocampus telah diperhatikan dalam AD dan nampaknya mempunyai kesan yang paling besar terhadap fungsi kognitif (35). 7 nAChR tersebut juga didapati disetempatkan bersama dengan plak pada AD (36). Oleh itu, agonis 7 nAChR, termasuk nikotin, mungkin berguna untuk merawat AD. Rangsangan nAChRs oleh nikotin juga berkemungkinan mempengaruhi molekul isyarat hiliran, termasuk kinase protein, yang merupakan pengawal selia penting keplastikan sinaptik dan ingatan (37). Khususnya, protein kinase B (juga dirujuk sebagai Akt) ialah molekul pusat laluan isyarat phosphoinositide 3‑kinase (PI3K)/Akt, yang memainkan peranan penting dalam fungsi pengawalseliaan neuron dalam CNS, termasuk survival neuron ( 38-42), dan pembelajaran dan pengekodan ingatan (38,43,44).

Oleh itu, dihipotesiskan bahawa rangsangan nAChR oleh nikotin atau analognya mengaktifkan laluan isyarat PI3K/Akt, yang seterusnya mengawal proses pembelajaran dan ingatan (42,45). Sesungguhnya, pentadbiran nikotin akut dan kronik dilaporkan dapat meningkatkan kemerosotan kognitif pada pesakit dengan AD (46-48). Selain itu, pentadbiran nikotin akut semasa elektroensefalografi (EEG) yang dilakukan pada pesakit dengan AD yang menerima perencat kolinesterase didapati mengalihkan bacaan EEG ke tahap normal (49). Oleh itu, pentadbiran nikotin mungkin mempunyai kesan yang baik terhadap penurunan kognitif yang diperhatikan dalam AD.

3. Faedah nikotin dalam penyakit Parkinson (PD)

PD adalah gangguan neurodegeneratif kedua paling biasa selepas AD yang menjejaskan individu yang lebih tua (50). Walaupun punca sebenar PD masih belum difahami sepenuhnya, patogenesisnya melibatkan kehilangan atau degenerasi neuron dopaminergik (neuron penghasil dopamin) dalam substantia nigra otak tengah (51). Kehilangan neuron dopaminergik ini menyebabkan gangguan kawalan motor, gegaran, ketegaran dan bradikinesia, dan gangguan kognitif (52,53). Kajian dalam model haiwan PD telah mendedahkan bahawa nikotin boleh melindungi sel-sel otak daripada kerosakan (54,55). Menghisap rokok juga dilaporkan dapat mengurangkan risiko kejadian PD (53), dan nikotin boleh membantu memperbaiki beberapa gejala PD, seperti diskinesia dan gangguan ingatan (55).

Sesungguhnya, kesan neuroprotektif nikotin dalam PD telah diperiksa secara in vitro dan in vivo, dan dihipotesiskan terutamanya disebabkan oleh kesan pro-survivalnya pada neuron dopaminergik (56). Selain mengaktifkan laluan isyarat pro-survival dalam otak, seperti laluan PI3K/Akt yang disebutkan di atas, nikotin juga boleh melambatkan perkembangan PD dengan menghalang Sirtuin 6 (SIRT6), NAD ditambah kelas III diacetyl-lase (57). ). Penindasan SIRT6 ini didapati mengurangkan apoptosis dan meningkatkan survival neuron (57). Secara konsisten, beberapa kajian melaporkan bahawa overexpression SIRT6 menjejaskan pembentukan memori ketakutan kontekstual (58, 59). Walaupun begitu, kajian lain mendapati bahawa kehilangan SIRT6 dalam otak juga menyebabkan gangguan ingatan (60). Oleh itu, kesan hiliran nikotin pada SIRT6 dalam PD memerlukan siasatan lanjut.

4. Faedah nikotin pada proses ingatan pada pesakit dengan penyakit tiroid

Kajian telah mendedahkan bahawa hormon tiroid (61), termasuk tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3), mengawal perkembangan otak, neurogenesis, sinaptogenesis, dan mielinasi (62,63). T3 dan T4 disintesis dalam timus (64,65), dilepaskan ke dalam aliran darah, dan akhirnya memberikan kesannya dengan mengikat reseptor nuklear yang dipanggil reseptor hormon tiroid (TR), yang terdapat dalam dua isoform berbeza, , dan ( 66). Tahap ekspresi isoform ini berbeza antara tisu: Reseptor 1 terutamanya dinyatakan dalam jantung dan otot rangka (67), manakala 1 terutamanya dinyatakan dalam hati, buah pinggang dan otak (68). TR juga banyak dinyatakan dalam hippocampus, yang merupakan sebahagian daripada otak yang bertanggungjawab untuk pembentukan ingatan (63). Oleh itu, dalam penyakit seperti hipertiroidisme, hipotiroidisme, dan kretinisme, di mana paras hormon tiroid yang tidak normal hadir (69,70), fungsi hippocampal mungkin terjejas, sekali gus mengakibatkan kemerosotan kognitif (71).

Sesungguhnya, kajian neuroimaging telah menunjukkan bahawa struktur dan fungsi hippocampus diubah pada pesakit dengan hipotiroidisme (72-74). Nota, pentadbiran nikotin akut telah dilaporkan untuk mengaktifkan TR (terutamanya TR dalam otak) dan, dengan itu, boleh meningkatkan proses pembelajaran dan ingatan dalam individu tertentu (66). Tambahan pula, TR knockout pada tikus tidak menjejaskan fungsi ingatan berikutan pentadbiran nikotin, mengesahkan peranan TR dalam proses ingatan (75). Di samping itu, gangguan ingatan yang disebabkan oleh hipotiroidisme telah didedahkan untuk diperbaiki oleh nikotin melalui modulasi calcineurin, yang mengawal fungsi protein kinase II yang bergantung kepada calmodulin (CaMKII) untuk meningkatkan keplastikan sinaptik (76). Walau bagaimanapun, mekanisme asas pentadbiran nikotin yang tepat dalam meningkatkan gangguan kognitif pada pesakit dengan penyakit tiroid memerlukan siasatan lanjut.

5. Kesan nikotin terhadap fungsi kognitif dalam individu yang sihat

Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa pentadbiran nikotin boleh meningkatkan daya ingatan pada individu yang sihat. Sebagai contoh, penyelidikan mendedahkan bahawa kekurangan tidur menyebabkan kemerosotan ingatan dengan merendahkan fosforilasi CaMKII, yang merupakan pengawal selia penting bagi percambahan sel dan keplastikan sinaptik (77-79). CaMKII sebelum ini didapati mengawal ekspresi subunit reseptor glutamat-1 dan pemerdagangannya ke permukaan sinaptik, yang diperlukan untuk fungsi otak normal dan pembentukan ingatan (80). Secara konsisten, pentadbiran nikotin akut didapati meningkatkan gangguan ingatan yang disebabkan oleh kekurangan tidur dengan meningkatkan fosforilasi CaMKII (81). Oleh itu, nikotin boleh memperbaiki gangguan ingatan yang disebabkan oleh kekurangan tidur pada individu yang sihat.

6. Pengubahsuaian kromatin akibat nikotin boleh meningkatkan ingatan dan pembelajaran

Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa nikotin menjejaskan kromatin dalam nukleus sel (82-84). Kromatin terdiri daripada empat subunit, dipanggil histon, yang boleh diubah suai melalui asetilasi, metilasi atau fosforilasi (85), dengan itu mengawal transkripsi gen (86,87). Khususnya, histone acetyltransferases dan histon deacetylases (HDACs) memainkan peranan penting dalam pengubahsuaian kromatin yang terlibat dalam pelbagai fungsi selular, termasuk ingatan dan keplastikan sinaptik (88, 89). Sebagai contoh, perencatan HDAC boleh meningkatkan ekspresi gen utama yang terlibat dalam proses ingatan, yang dikawal oleh kompleks transkrip protein pengikat unsur tindak balas cAMP (CREB)-CREB (89).

Khususnya, HDAC4 telah ditunjukkan sebagai penting untuk proses pembelajaran dan ingatan (89,90). Oleh kerana rokok telah dilaporkan memodulasi peraturan kromatin dengan mengubah fungsi HDAC, seperti HDAC6, dalam paru-paru (83), ia juga mungkin mempunyai kesan yang sama dalam CNS. Sesungguhnya, telah didedahkan bahawa nikotin boleh menghalang HDAC di otak, dan, dengan itu, meningkatkan fungsi ingatan (84). Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat kesan nikotin ke atas fungsi kognitif melalui modulasi kromatin.

7. Kesan elektrofisiologi nikotin: Menguatkan sinaps

Neuron dalam otak saling bersambung membentuk rangkaian, yang disusun mengikut fungsi (91). Oleh itu, memahami sambungan ini membolehkan kawasan tertentu dirangsang dan direkodkan, untuk memantau pelepasan neurotransmitter dan tindak balas reseptor di kawasan otak tertentu. Potentiation jangka panjang (LTP) digunakan untuk mengukur keplastikan sinaptik dan boleh menyediakan model selular pembelajaran dan pengekodan memori. Sebagai contoh, peningkatan dalam tahap glutamat yang dibebaskan daripada presinaptik kepada neuron pascasinaptik didapati meningkatkan potensi pascasinaptik yang merangsang dalam hippocampus semasa tugas pembelajaran spatial (92). Sebelum ini, kajian telah melaporkan bahawa pendedahan nikotin akut menyelamatkan LTP pada individu yang kurang tidur (81).

Di samping itu, pentadbiran kronik nikotin telah didedahkan untuk meningkatkan LTP dalam AD, model tekanan kronik, dan model hipotiroidisme (74,93,94). Terdapat juga bukti yang semakin meningkat bahawa pemulihan LTP akibat pendedahan nikotin berkaitan dengan normalisasi fosforilasi kinase penting, seperti CREB dan CaMKIV (48,78,95). Oleh itu, pentadbiran nikotin boleh menguatkan sinaps antara dua neuron, membawa kepada peningkatan ingatan dalam kedua-dua individu yang sihat dan mereka yang mempunyai penyakit seperti AD atau hipotiroidisme.

8. Kesimpulan

Penemuan yang dilaporkan dalam kajian termasuk dalam artikel ulasan ini menunjukkan bahawa nikotin boleh merangsang fungsi ingatan. Oleh itu, walaupun nikotin adalah serupa dengan bahan psikoaktif lain, kerana ia boleh menyebabkan pergantungan atau penyalahgunaan, ia juga mempunyai kesan berfaedah tertentu, termasuk meningkatkan fungsi kognitif dalam individu yang sihat dan memulihkan fungsi ingatan pada pesakit yang menghidap penyakit, seperti AD, PD, dan hipotiroidisme.

Kesan neuroprotection cistanche

Cistanche ialah ekstrak tumbuhan yang terkenal dengan sifat neuroprotektifnya, dan mekanisme tindakannya dipercayai melibatkan kesan antioksidan, anti-radang dan antiapoptosis. Terdapat beberapa ujian dan kes aplikasi yang berkaitan yang berkaitan dengan kesan neuroprotektif Cistanche, yang termasuk:

1. Kajian in vitro: Kajian in vitro telah menunjukkan bahawa ekstrak Cistanche melindungi neuron daripada kerosakan akibat tekanan dengan mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan.

2. Kajian haiwan: Kajian haiwan telah menunjukkan bahawa Cistanche boleh melindungi daripada kerosakan neuron yang disebabkan oleh iskemia serebrum, kecederaan otak traumatik dan pendedahan neurotoksin.

3. Kajian manusia: Terdapat bukti klinikal yang terhad mengenai kesan neuroprotektif Cistanche pada manusia, tetapi beberapa kajian telah mencadangkan bahawa ia boleh meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangkan penurunan ingatan berkaitan usia.

Rujukan

1 Benowitz NL, Hukkanen J, dan Jacob P III: Kimia nikotin, metabolisme, kinetik dan biomarker. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer‑Serhan UH, Chen Y dan Leslie FM: Taburan subunit reseptor asetilkolin nikotinik alfa7 dalam tetikus yang sedang berkembang. Neuroanat Depan 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P, dan Garg A: Kesan berbahaya nikotin. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24‑31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR, dan Scott DA: Penggunaan tembakau meningkatkan kerentanan kepada jangkitan bakteria. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Reseptor asetilkolin nikotinik dan asas struktur penghantaran neuromuskular: Cerapan daripada membran postsynaptic Torpedo. Q Rev Biophys 46: 283‑322, 2013.

6. Skok VI: Reseptor asetilkolin nikotinik dalam ganglia autonomi. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M, dan Clementi F: Reseptor asetilkolin nikotinik otak: Subjenis asli dan kaitannya. Trends Pharmacol Sci 27: 482‑491, 2006.

8. Dani JA: Struktur reseptor asetilkolin nikotinik neuronal dan fungsi serta tindak balas kepada nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3‑19, 2015.

9. Hone AJ dan McIntosh JM: Reseptor asetilkolin nikotinik dalam kesakitan neuropatik dan keradangan. Surat 592 FEBS: 1045‑1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W dan Toll L: Novel 3 4 ligan selektif reseptor asetilkolin nikotinik. Penemuan, kajian struktur-aktiviti, dan penilaian farmakologi. J Med Chem 53: 8187‑8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC, dan Sapru HN: Tindak balas kardiovaskular terhadap suntikan mikro nikotin ke dalam medula ventrolateral ekor tikus. Res Otak 892: 138‑146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, dan Gordon J: AR‑R17779, dan agonis nikotinik alpha7, meningkatkan pembelajaran dan ingatan pada tikus. Behav Pharmacol 10: 675‑680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR dan Groppi VE: Agonis reseptor asetilkolin alpha7 nikotinik terpilih PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑Azabicyclo][2.2.2][2.2.2] oct‑3‑yl]‑4‑chlorobenzamide hydrochloride] meningkatkan aktiviti sinaptik GABAergik dalam kepingan otak dan memulihkan defisit gerbang pendengaran dalam tikus yang dibius. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213‑1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologi nikotin: Ketagihan, penyakit yang disebabkan oleh merokok, dan terapeutik. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57‑71, 2009.

15. D'Souza MS dan Markou A: Mekanisme neuron yang mendasari perkembangan pergantungan nikotin: Implikasi untuk rawatan berhenti merokok baru. Penagih Sci Clin Amalan 6: 4‑16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS dan Brunzell DH: Ia bukan 'sama ada/atau': Pengaktifan dan penyahpekaan reseptor asetilkolin nikotinik kedua-duanya menyumbang kepada tingkah laku yang berkaitan dengan ketagihan dan mood nikotin. Prog Neurobiol 84: 329‑342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L, dan Xiao Z: Nikotin menghalang pengaturcaraan CTL memori. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Kesan otak daripada nikotin dan sebatian terbitan. Pharmacol Depan 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R, dan Shukla N: Sildenafil menghalang pengawalan peningkatan fosfo-di esterase jenis 5 yang ditimbulkan dengan nikotin dan tumor necrosis factor-alfa dalam sel otot licin vaskular kavernosus: Pengantaraan oleh superoksida. BJU Int 99: 612‑618, 2007.

20. Henderson VW: Perubahan kognitif selepas menopaus: Pengaruh estrogen. Clin Obstet Gynecol 51: 618‑626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K dan Strosznajder JB: Metabolisme GMP kitaran dan peranannya dalam fisiologi otak. J Physiol Pharmacol 56 (Bekalan 2): S15‑S34, 2005.

22. Cui Q dan So KF: Penglibatan cAMP dalam survival neuron dan penjanaan semula axonal. Anat Sci Int 79: 209‑212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK, dan Garcia‑Osta A: Phosphodiesterase‑5 inhibitor: Tindakan pada laluan isyarat neuroinflammation, neurodegeneration dan kognisi. Perantara Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, dan Fowler JS: Nikotin menyekat sintase estrogen otak (aromatase): Kajian tomografi pelepasan positron in vivo dalam babun betina. Biol Psikiatri 67: 774‑777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L, dan Foster TC: Reseptor estrogen, hippocampus, dan ingatan. Neuroscientist 20: 534‑545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol dan fungsi kognitif: Masa lalu, sekarang dan masa depan. Kelakuan Horm 66: 602‑618, 2014.

27. Neugroschl J dan Wang S: Penyakit Alzheimer: Diagnosis dan rawatan merentasi spektrum keterukan penyakit. Mt Sinai J Med 78: 596‑612, 2011.

28. Murphy MP dan LeVine H III: Penyakit Alzheimer dan peptida amyloid-beta. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C, dan Busciglio J: Konformasi beta amiloid yang berbeza mendorong neurotoksisiti oleh mekanisme yang berbeza dalam neuron kortikal manusia. J Neurosci 26: 6011‑6018, 2006.

30. Schilling T dan Eder C: Pengeluaran dan penyebuan spesies oksigen reaktif yang disebabkan oleh Amyloid dikawal secara berbeza oleh saluran ion dalam mikroglia. J Cell Physiol 226: 3295‑3302, 2011.

31. Palop JJ dan Mucke L: Amyloid‑beta-induced disfungsi neuron dalam penyakit Alzheimer: Dari sinaps ke arah rangkaian saraf. Nat Neurosci 13: 812‑818, 2010.

32. Jagust W: Adakah amyloid-memudaratkan otak? Pandangan daripada kajian pengimejan manusia. Otak 139: 23‑30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K dan Garcia‑Alcocer G: Terapi untuk pencegahan dan rawatan penyakit Alzheimer. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Perencat Cholinesterase untuk rawatan penyakit Alzheimer: Mendapat dan kekal. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216‑235, 2003.

35. Cheng Q dan Yakel JL: Kesan 7 pengaktifan reseptor nikotinik pada penghantaran glutamatergik dalam hippocampus. Biochem Pharmacol 97: 439‑444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA, dan Sattelle DB: Isyarat reseptor asetilkolin nikotinik: Peranan dalam penyakit Alzheimer dan neuroprotection amyloid. Pharmacol Rev 61: 39‑61, 2009.

37. Giese KP dan Mizuno K: Peranan kinase protein dalam pembelajaran dan ingatan. Belajar Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ, dan Wandosell F: Peranan khusus isoform Akt dalam apoptosis dan peraturan pertumbuhan akson dalam neuron. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ dan Reichardt LF: Neurotropin: Peranan dalam perkembangan dan fungsi neuron. Annu Rev Neurosci 24: 677‑736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, dan Garrido JJ: Reseptor purinergic neuronal dan glial berfungsi dalam perkembangan neuron dan penyakit otak. Neurosci Sel Hadapan 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR, dan Greenberg ME: Kawalan yang bergantung kepada transkripsi dan ‑bebas bagi survival neuron oleh laluan isyarat PI3K‑Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297‑305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H, dan Zhang L: Laluan isyarat PI3K/Akt yang terlibat dalam kemerosotan kognitif yang disebabkan oleh hipoperfusi serebrum kronik pada tikus. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S, dan Davis S: Mekanisme isyarat yang dimediasi oleh phosphoinositide 3‑kinase/Akt lata dalam keplastikan sinaptik dan ingatan dalam tikus. Eur J Neurosci 23: 3375‑3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A, dan Zhong Y: Isyarat kinase PI3 terlibat dalam kehilangan ingatan yang disebabkan oleh beta dalam Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060‑7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Pengaktifan langsung farmakologi Akt menyelamatkan penyakit Alzheimer seperti gangguan ingatan dan keplastikan sinaptik yang menyimpang. Neuropharmacology 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D, dan Levin ED: Rawatan nikotin untuk gangguan kognitif ringan: Percubaan klinikal perintis dua buta selama 6 bulan . Neurologi 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh‑Eteghad S, dan Gjedde A: Cerapan molekul terhadap metabolit nikotin yang meningkatkan ingatan dalam otak: Kajian sistematik. Neurosci Depan 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM dan Alkadhi KA: Nikotin kronik memulihkan tahap A normal dan menghalang ingatan jangka pendek dan kemerosotan E-LTP dalam model tikus penyakit Alzheimer. Neurobiol Penuaan 32: 834‑844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C, dan Ilivitsky V: Pentadbiran nikotin akut dalam penyakit Alzheimer: Kajian EEG penerokaan. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K, dan Brooks DW: Mengatasi halangan dalam penyakit Parkinson. Mov Disord 27: 1606‑1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D, dan MacPhee G: Persepsi pesakit dan penjaga terhadap pengurusan penyakit Parkinson selepas pembedahan. Umur Penuaan 30: 171‑172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T, dan Ishii T: Kehilangan terpilih neuron dopaminergik dalam substantia nigra pars compacta selepas pentadbiran sistemik MPTP memudahkan pembelajaran kepupusan. Life Sci 137: 28‑36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S, dan Gao X: Nikotin daripada merokok dan diet rokok dan penyakit Parkinson: Kajian semula. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F, dan Wong AHC: Kesan neuroprotektif nikotin dalam model penyakit Parkinson dikaitkan dengan menghalang PARP‑1 dan caspase ‑3 belahan. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K, dan Tanner CM: Penyakit Nikotin dan Parkinson: Implikasi untuk terapi. Mov Disord 23: 1641‑1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A, dan Moran VE: Kesan berfaedah nikotin, kotinine, dan metabolitnya sebagai agen berpotensi untuk penyakit Parkinson. Neurosci Penuaan Depan 6: 340‑340, 2015.

57. Nicolatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C, dan Libert S: Nikotin menggalakkan kemandirian neuron dan melindungi sebahagian daripada penyakit Parkinson dengan menekan SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS dan Kaang BK: Peningkatan ingatan ketakutan kontekstual oleh pengurangan SIRT6 dalam neuron rangsangan otak depan tetikus. Otak Mol 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL dan Hou YN: Ekspresi berlebihan SIRT6 dalam CA1 hippocampal menjejaskan pembentukan ingatan ketakutan kontekstual jangka panjang . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, dan Toiber D: Fungsi neuroprotektif untuk deacetylase histon SIRT6. Rep Sel 18: 3052‑3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F, dan Dumont J: Bab 2 Sintesis dan Rembesan Hormon Tiroid. Dalam: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (eds). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. Diakses pada 2 September 2015.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J dan Morte B: Tindakan hormon tiroid dalam otak dewasa: Pemprofilan ekspresi gen terhadap kesan dos tunggal dan berbilang triiodo‑L ‑thyronine dalam striatum tikus. Endokrinologi 149: 3989‑4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA, dan Vaidya VA: Hormon tiroid mengawal neurogenesis hippocampal dalam otak tikus dewasa. Neurosci Sel Mol 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C dan Lechan RM: Regulasi pusat paksi hypo-thalamic-pituitari-tiroid di bawah keadaan fisiologi dan patofisiologi. Endokr Wahyu 35: 159‑194, 2014.

65. Mariotti S dan Beck-Peccoz P: Fisiologi Sistem Tiroid Hipotalamus-Pituitari. Dalam: Endotext. De Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G, et al (eds). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Diakses pada 14 Ogos 2016.

66. Cheng SY: Pelbagai mekanisme untuk pengawalan aktiviti transkrip reseptor hormon tiroid. Rev Endocr Metab Disorder 1: 9‑18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC dan Young WS III: Ekspresi spatial dan temporal mRNA reseptor hormon alfa dan beta-tiroid, termasuk subjenis beta 2, dalam sistem saraf mamalia yang sedang berkembang. J Neurosci 12: 2288‑2302, 1992.

68. Williams GR: Pengklonan dan pencirian dua isoform beta reseptor hormon tiroid baru. Mol Cell Biol 20: 8329‑8342, 2000. 69. Brent GA: Mekanisme tindakan hormon tiroid. J Clin Invest 122: 3035‑3043, 2012.

70. Yen PM: Asas fisiologi dan molekul tindakan hormon tiroid. Physiol Rev 81: 1097‑1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM dan WuTN: Pembelajaran terjejas dan prestasi ingatan dalam model tikus hipotiroidisme subklinikal yang disebabkan oleh elektrokauterisasi hemi-tiroid. J Neuroendocrinol 24: 953‑961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM, dan Gibney J: Isipadu Hippocampal berkurangan pada orang dewasa dengan hipotiroidisme. Tiroid 24: 433‑440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR, dan Khushu S: Perubahan neurometabolik hippocampal dalam hipotiroidisme: Kajian spektroskopi resonans magnetik in vivo (1) H sebelum dan selepas rawatan tiroksin. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ, dan Alkadhi KA: Nikotin membalikkan kemerosotan pembelajaran dan ingatan akibat hipotiroidisme dewasa: Kajian tingkah laku dan elektrofisiologi. J Neurosci Res 84: 944‑953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA, dan Gould TJ: Penglibatan reseptor tiroid dalam kesan nikotin akut pada ingatan yang bergantung kepada hippocampus. Neuropharmacology 93: 155‑163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM, dan Alkadhi KA: Kajian molekul mengenai kesan perlindungan nikotin dalam kemerosotan yang disebabkan oleh hipotiroidisme dewasa yang disebabkan oleh potensiasi jangka panjang. Hippocampus 16: 861‑874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P, dan Lisman J: Kawalan CaMKII saiz tulang belakang dan kekuatan sinaptik: Peranan keadaan fosforilasi dan tindakan nonenzimatik. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437‑14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ, dan Alkadhi KA: Kemerosotan akibat tekanan psikososial kronik LTP hippocampal: Peranan BDNF yang mungkin. Neurobiol Dis 22: 453‑462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L, dan Long C: Citalopram menghalang pengurangan akibat kekurangan tidur dalam isyarat CaMKII‑CREB‑BDNF dalam korteks prefrontal tetikus. Brain Res Bull 155: 11‑18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP, dan Wang JQ: Fosforilasi dan pengawalan reseptor glutamat oleh CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365‑372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al‑Rejaie SS, dan Alkadhi KA: Rawatan nikotin akut menghalang pembelajaran akibat kekurangan tidur REM dan gangguan ingatan pada tikus. Hippocampus 21: 899‑909, 2011.

82. Shilatifard A: Pengubahsuaian kromatin melalui metilasi dan ubiquitination: Implikasi dalam pengawalan ekspresi gen. Rev Biochem 75 Tahunan: 243‑269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, dan Rahman I: Asap rokok mengubah pembentukan semula kromatin dan mendorong gen proinflamma dalam paru-paru tikus. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633‑642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetik nikotin: Satu lagi kuku dalam batuk. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Pengubahsuaian Chromatin dan fungsinya. Sel 128: 693‑705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K, dan Poirier MG: Histone core phosphorylate‑ tion mengawal kebolehcapaian DNA. J Biol Chem 290: 22612‑22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N, dan Parvin JD: Fosforilasi histon H2A menghalang transkripsi pada templat kromatin. J Biol Chem 279: 21866‑21872, 2004.

88. Legube G dan Trouche D: Mengawal asetiltransferase histon dan deasetilase. EMBO Rep 4: 944‑947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T, dan Wood MA: Perencat deacetylase histon meningkatkan ingatan dan keplastikan sinaptik melalui CREB: CBP-dependent pengaktifan transkrip. J Neurosci 27: 6128‑6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel‑Duby R, Kavalali ET, Olson EN, dan Monteggia LM: Peranan penting untuk deacetylase histon 4 dalam keplastikan sinaptik dan pembentukan ingatan. J Neurosci 32: 10879‑10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, dan Wennekers T: Berfikir dalam litar: Ke arah penjelasan neurobiologi dalam neurosains kognitif. Biol Cybern 108: 573‑593, 2014.

92. Richter‑Levin G, Canevari L dan Bliss TV: Potensiasi jangka panjang dan pelepasan glutamat dalam gyrus dentate: Pautan kepada pembelajaran spatial. Behav Brain Res 66: 37‑40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH, dan Alkadhi KA: Nikotin menghalang peningkatan tekanan akibat kemurungan jangka panjang di kawasan hippocampal CA1: Kajian elektrofisiologi dan molekul. J Neurosci Res 83: 309‑317, 2006.

94. Alkadhi KA: Tekanan kronik dan patogenesis seperti penyakit Alzheimer dalam model tikus: Pencegahan oleh nikotin. Curr Neuropharmacol 9: 587‑597, 2011.

95. Alzoubi KH dan Alkadhi KA: Rawatan nikotin kronik membalikkan kemerosotan akibat hipotiroidisme fasa aruhan L-LTP: Peranan kritikal CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Jabatan Farmakologi dan Toksikologi, Kolej Farmasi, Universiti Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Kerajaan Arab Saudi