Buah Pinggang dalam Penuaan Normal Perbandingan Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik
Mar 22, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Aleksandar Denic,1Richard J. Glassock,2dan Andrew D. Rule1
Prevalens CKD yang didiagnosis adalah tinggi di kalangan individu yang berumur lebih daripada 65 tahun. Oleh kerana GFR menurun dengan penuaan normal, fenomena ini sebahagiannya disebabkan oleh penggunaan ambang mutlak tunggal eGFR, 60 ml/min setiap 1.73 m2 berterusan selama sekurang-kurangnya 3 bulan untuk menentukan CKD tanpa mengira umur atau kehadiran bersamaan tanda-tanda lainbuah pinggangkecederaan, termasuk albuminuria yang tidak normal. Boleh dikatakan, kriteria eGFR untuk CKDdiagnosis harus disesuaikan dengan usia, untuk mengambil kira penurunan fisiologi normal berkaitan usia dalam eGFR dan mengelakkan overdiagnosis CKD pada orang tua (1). Ramai subjek warga tua dengan eGFR yang stabil antara 45 hingga 59 ml/min setiap 1.73 m2 dan tiada albuminuria abnormal yang disertakan secara tersilap dilabel sebagai menghidap CKD (1). Walau bagaimanapun, CKD "bona-fife", dengan etiologi yang berbeza-beza, juga boleh wujud bersama dengan perubahan fisiologi dalam buah pinggang yang disebabkan oleh penuaan normal. Di sini, kami cuba menerangkan perubahan berkaitan penuaan dalam buah pinggang yang berlaku pada individu yang sihat berbanding mereka yang menghidap CKD.
Sebagai tindak balas kepada tekanan dan/atau kerosakan, sel boleh sama ada mengalami apoptosis atau memasuki keadaan penuaan, dibuktikan dengan perubahan dalam morfologi dan profil transkrip, fenotip rembesan, dan rintangan kepada apoptosis. Memandangkan keupayaan untuk menjana semula sel dan tisu baru cenderung berkurangan dengan penuaan, memulihkan keseimbangan antara disfungsi selular dan pembaikan semakin berkurangan semasa penuaan normal. Penipisan pelbagai faktor berbahaya seperti tekanan oksidatif (radikal oksigen dan mediator profibrogenik) dan kecederaan mitokondria apabila perubahan berkaitan usia intrinsik, seperti yang berlaku dalam penyakit, boleh menggalakkan lagi kemerosotan selular dan organ (2). Proses kecederaan khusus penyakit lain, seperti keradangan dan iskemia, boleh menambah lagi perubahan ini. Oleh itu, penuaan fisiologi dan kecederaan yang berkaitan dengan penyakit biasanya wujud bersama, dan hubungan antara mereka adalah kompleks dan tidak mudah dikaji. Oleh itu, eksposisi terperinci tentangbuah pinggangperubahan dalam penuaan fisiologi pada orang yang nampaknya sihat adalah tidak ternilai dalam membedah sumbangan penuaan per se kepada perubahan yang diperhatikan yang menghadiri CKD.
Beberapa kajian telah menyiasat pelbagai aspek perubahan mikro dan makrostruktur dan perubahan fungsi manusiabuah pinggangdalam penuaan fisiologi yang normal, walaupun dalam kalangan populasi yang paling sihat. Penderma buah pinggang yang hidup sihat kehilangan sehingga separuh daripada nefron berfungsi yang mereka lahirkan (endowmen nefron) pada masa mereka berusia tujuh puluhan. Pergeseran nefron ini disertai dengan peningkatan glomerulosklerosis global, tetapi bukan glomerulosklerosis segmental, dan peningkatan fibrosis celahan/atrofi tiub (IF/TA) adalah minimum berbanding dengan CKD (3). Kehilangan nefron ini akhirnya membawa kepada pengurangan jumlah korteks dengan penuaan. GFR buah pinggang keseluruhan mengikuti penurunan bilangan nefron ini, mengekalkan nefronGFR tunggal tidak berubah sekurang-kurangnya sebelum umur 70 tahun (4). Hipertrofi glomeruli berfungsi yang tinggal tidak diperhatikan dalam penuaan yang sihat. Sejajar dengan itu, albuminuria juga bukan ciri penuaan yang sihat, tidak seperti CKD.
Kajian ke atas pesakit yang menjalani nefrectomy untuk kanser buah pinggang memberikan bukti untuk penurunan secara keseluruhanbuah pinggangGFR dengan penuaan melebihi 70 tahun walaupun dengan jumlah minimum IF/TA (5). Walaupun IF/TA nampaknya kurang menonjol apabila disebabkan kehilangan nefron akibat penuaan dan bukannya CKD, corak IF/TA dengan penuaan juga bermaklumat. Analisis baji besar yang tidak terjejasbuah pinggangtisu daripada pesakit yang menjalani nefrektomi radikal untuk tumor mendedahkan bahawa pesakit yang lebih tua mempunyai corak IF/TA yang lebih tersebar pada peratus yang sama IF/TA pesakit yang lebih muda (6). Ini mencadangkan: (1) Fociatrophy IF/TA menjadi fokus IF/TA yang lebih kecil dengan pengecutan korteks, yang meningkatkan ketumpatannya; dan (2) atrofi ini membantu menjelaskan tahap minimum peratus JIKA/dalam individu yang lebih tua walaupun kehilangan nefron yang ketara. Penemuan ini juga konsisten dengan glomerulosklerosis global yang berkaitan dengan usia di mana atrofi dan kehilangan glomeruli sclerosed membawa kepada pengesanan kehilangan nefron (3). Peningkatan ketumpatan IF/TA-bebas peratus IF/TA juga prognostik untuk CKD progresif (6). Diambil bersama, pada peratus yang sama IFTA, proses yang lebih lama dengan kehilangan nefron yang lebih banyak mempunyai prognosis yang lebih buruk daripada proses yang lebih "akut" dengan fokus IF/TA yang lebih besar (6)
Sepanjang dekad yang lalu, terdapat peningkatan minat dalam disfungsi podosit dalambuah pinggangpenuaan. Podosit adalah sel yang dibezakan sepenuhnya, berumur panjang, selepas mitosis, dengan kapasiti penjanaan semula yang minimum. Hodgin dan rakan sekerja mendapati ketumpatan podosit berkurangan dengan usia yang lebih tua, daripada .300 setiap 106 mm3 pada usia mudabuah pinggangkepada, 100 setiap 106 mm3 dalam lamabuah pinggang(7). Selain itu, podosit umur yang lebih tua ditekankan dengan kadar detasmen yang lebih tinggi. Yang penting, buah pinggang yang dikaji tidak terhad kepada individu yang sihat dan kesan komorbiditi dengan penuaan mungkin telah mempengaruhi penemuan ini. Jika hiperturasan glomerular ditindih atas kesan penuaan normal, maka kadar detasmen podosit boleh mempercepatkan, membawa kepada pengurangan yang lebih ketara dalam GFR dan peningkatan dalam albuminuria.
Gambar rajah konsep proses yang memberi kesan kepada penuaan atau yang membawa kepada penuaan dipercepatkan dan kehilangan nefron ditunjukkan dalam rajah 1. Iskemia dan penuaan selular progresif mungkin merupakan satu lagi aspek pentingbuah pinggangpenuaan. Peristiwa utama yang mendasari hipotesis berkaitan iskemia untukbuah pinggangpenuaan adalah bahawa arterio- dan arteriolosclerosis menyebabkan keruntuhan yang didorong oleh iskemia pada seni bina glomerular dan, akhirnya, glomerulosklerosis global. Akibat iskemia kronik, satu siri perubahan molekul berlaku, seperti upregulasi ekspresi p16, p19, dan p21 dalam sel tiub (8). Pengembangan mesangial dan IF / TA dalam tikus penuaan boleh dikaitkan dengan keradangan, apoptosis, dan tekanan oksidatif (9). Bukti bagi tekanan oksidatif sebagai faktor penyebab berpotensi disokong oleh ekspresi Sirt1, PGC{8}}a, ERR-1a, PPARa dan klotho yang dikurangkan secara sistematik secara sistematik pada tikus tertua (berumur 24 bulan) . Telah dicadangkan bahawa pendekatan terapeutik baru yang menyasarkan molekul isyarat ini boleh mengurangkan proses yang mempengaruhi kadar penuaan dalam buah pinggang. Yang penting, penanda penuaan selular berkaitan iskemia terkumpul tidak berperikemanusiaanbuah pinggangdibekalkan oleh arteri renal stenosis (8). Ejen senolitik (dasatinib dan quercetin) memegang janji dalam mengurangkanbuah pinggangatrofi, kerosakan dan fungsi menurun dengan membersihkan p21-sel senescent positif (8). Kajian masa depan boleh menentukan peranan agen senolitik dalam merawat perubahan berkaitan usia dalam buah pinggang (10).
Bukti molekul menunjukkan bahawabuah pinggangpenuaan dan beberapa punca CKD berkongsi proses biologi yang sama. Profil proteomik komposisi matriks ekstraselular dalam tetikus dan buah pinggang manusia telah mendedahkan tandatangan proteomik yang biasa untuk kedua-duabuah pinggangpenuaan dan penyakit (11). Penemuan utama adalah pengurangan komponen membran bawah tanah (seperti laminin, dan kolagen jenis IV danVIII) dan peningkatan jumlah protein matriks ekstraselular (kolagen I, III, VI, dan XV, dan fibrinogen dan nephronectin). Kolagen VI meningkat awal dalam kedua-dua model penuaan dan penyakit, mungkin sebagai percubaan untuk menguatkan penipisan membran bawah tanah yang mendasari perkembangan IF/TA.
Ketiadaan albuminuria dalam eGFRdecline yang berkaitan dengan usia normal menunjukkan bahawa penurunan fungsi ini tidak dikaitkan secara ketat dan bersebab kepada podocytopenia; walau bagaimanapun, dalam proses penyakit yang membawa kepada hiperfiltrasi glomerular, kehadiran albuminuria mencadangkan hubungan langsung kepada dysbiosis podocyte. Kerja lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan laluan yang berbeza ini sebagai mekanisme untuk penurunan progresif dalam nombor nefron. Banyak cabaran wujud, tetapi banyak utiliti klinikal yang berpotensi juga mungkin terakru apabila kita menjadi lebih mudah dalam membezakan yang berkaitan dengan usia daripada perubahan yang berkaitan dengan penyakit dalambuah pinggang. Pertindihan dalam biologi selular penuaan normal dan sekurang-kurangnya beberapa bentuk CKD progresif adalah jelas. Perkembangan agen terapeutik senolitik menjanjikan harapan dalam memperlahankan kesan penuaan dan bentuk penuaan yang dipercepatkan yang boleh mengiringi beberapa bentuk CKD.
Pendedahan
A. Denic melaporkan pekerjaan dengan Mayo Clinic. RJ Glassock melaporkan perjanjian perundingan dengan American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace dan Walden; kepentingan pemilikan dalam Reata, Inc; menerima penghormatan daripada Aurinia, EcoR1, Karger Publications dan Wolters-Kluwer (UpToDate); berkhidmat sebagai penasihat saintifik atau ahli American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, Universitybuah pinggangOrganisasi Penyelidikan, dan UpToDate; biro pembesar suara untuk Aurinia; dan minat/hubungan lain dengan Komuniti Forum Terbuka ASN. AD Rule melaporkan pekerjaan dengan Mayo Clinic; berkhidmat sebagai Editor Bersekutu JASN dan Editor Bahagian Prosiding Klinik Mayo; berkhidmat sebagai penasihat saintifik atau ahli NIDDK - Panel Pakar Luar Konsortium Biomarker CKD; dan minat/hubungan lain dengan UpToDate.
Pembiayaan
Kajian ini disokong oleh Jabatan Kesihatan AS dan Perkhidmatan Manusia Institut Kesihatan Kebangsaan Institut Diabetes dan Pencernaan danbuah pinggangPenyakit memberikan R01- DK90358.
Ucapan terima kasih
Kandungan artikel ini menggambarkan pengalaman peribadi dan pandangan pengarang dan tidak boleh dianggap sebagai nasihat atau cadangan perubatan. Kandungan tidak menggambarkan pandangan atau pendapat Persatuan Nefrologi Amerika (ASN) atau CJASN. Tanggungjawab untuk maklumat dan pandangan yang dinyatakan di sini terletak sepenuhnya kepada pengarang.
Rujukan
1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glass- ock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Peraturan AD, Schaeff-ner E, Taal MW, Putih C, Grubb A, van den Jenama JAJG: CKD
2. Seruan untuk definisi yang disesuaikan dengan umur. J Am Soc Nephrol 30:
3. 1785– 1805, 2019
4. Yang H, Fogo AB: Penuaan sel dalam penuaanbuah pinggang. J Am Soc Nephrol 21: 1436– 1439, 2010
5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Peraturan AD: Kehilangan nefron yang ketara dalam manusia yang sihatbuah pinggangdengan penuaan. J Am Soc Nephrol 28: 313–320, 2017
6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Peraturan AD: Kadar penapisan glomeruli-nefron tunggal dalam orang dewasa yang sihat. N Engl J Med 376: 2349– 2357, 2017
7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Korelasi histopatologi bagibuah pinggangfungsi: Cerapan daripada spesimen nefrektomi. Am J Kidney Dis 77: 336–345, 2021
8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogojevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Peraturan AD: Ketumpatan fokus fibrosis interstisial dan atrofi tiub yang lebih tinggi meramalkan progresif CKD selepas nefrektomi radikal untuk tumor. J Am Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021
9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kikuchi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Penuaan glomerular dan glomerulosklerosis global fokus: A perspektif fotometrik. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015
10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Kho- dada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: Penuaan selular progresif mengantara disfungsi buah pinggang dalam nefropati iskemia. J Am Soc Nephrol 32: 1987–2004, 2021
11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Perubahan molekul yang berkaitan dengan usia dalambuah pinggangpada tikus tua. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012
12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Menyasarkan penuaan buah pinggang pramatang: daripada mekanisme molekul penuaan selular kepada ujian senolitik. Pharmacol Depan 12: 630419, 2021
13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi- Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Pengenalpastian tandatangan matriks yang diubah dalambuah pinggangpenuaan dan penyakit. J Am Soc Nephrol 32: 1713– 1732, 2021
