Ketoksikan Buah Pinggang akibat Sinaran: Patogenesis Molekul Dan Selular
Mar 23, 2022
Richard Klaus1, Maximilian Niyazi2,3dan Bärbel Lange‑Sperandio1*
Abstrak
Nefropati sinaran (RN) ialah abuah pinggangkecederaandisebabkan oleh sinaran mengion. Dalam keadaan klinikal, sinaran mengion digunakan dalam radioterapi (RT). Penggunaan dan keamatan terapi sinaran dihadkan oleh kerosakan tisu normal termasuk ketoksikan buah pinggang. Ambang yang berbeza untukbuah pinggangketoksikan wujud untuk entiti RT yang berbeza. Ciri histopatologi RN termasuk kerosakan vaskular, glomerular dan tubulointerstitial. Patomekanisme molekul dan selular yang berbeza yang terlibat dalam RN tidak difahami sepenuhnya. Sinaran mengion menyebabkan pemecahan rantai ganda dalam DNA, diikuti dengan kematian sel termasuk apoptosis dan nekrosis sel endothelial, tiub dan glomerular buah pinggang. Terutamanya dalam fasa laten tekanan oksidatif RN dan keradangan telah dicadangkan sebagai patomekanisme yang diduga, tetapi setakat ini tiada bukti yang jelas ditemui. Penuaan selular, pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan disfungsi vaskular mungkin menyumbang kepada RN, tetapi hanya data terhad yang tersedia. Beberapa laluan isyarat telah dikenal pasti dalam model haiwan RN dan pendekatan yang berbeza untuk mengurangkan RN telah disiasat. Ubat yang melemahkan kematian sel dan keradangan atau mengurangkan tekanan oksidatif dan fibrosis buah pinggang telah diuji. Sekatan sistem Renin-angiotensin-aldosteron, ubat anti-apoptosis, statin dan antioksidan telah ditunjukkan dapat mengurangkan keterukan RN. Keputusan ini memberikan rasional untuk pembangunan strategi baharu untuk mencegah atau mengurangkan akibat sinaranbuah pinggangketoksikan.
Kata kunci:Nefropati sinaran, Penyinaran keseluruhan badan, Radioterapi,buah pinggang fibrosis, Penuaan selular, kerosakan DNA,buah pinggang keradangan
Kenalan: ali.ma@wecistanche.com
Klik untukcistanche tubulosa faedah dan kesan sampingan untukbuah pinggang penyakit
Terapi radiasi
Terapi sinaran (RT) sahaja atau digabungkan dengan kemoterapi, pembedahan, atau kedua-duanya adalah pilihan rawatan utama untuk keganasan pepejal. Di peringkat global, insiden kanser meningkat kerana jangka hayat manusia dan pendedahan kepada faktor risiko kanser meningkat [1]. Pada tahun 2018, kira-kira 18 juta orang telah didiagnosis dengan kanser dan lebih daripada 9 juta orang meninggal dunia akibat kanser [2]. Ramalan menyimpulkan bahawa kanser mungkin menjadi punca utama kematian pada abad kedua puluh satu, dan lebih daripada 60 peratus pesakit kanser akan menerima RT sepanjang rejimen terapi mereka [3]. RT boleh diberikan sebagai radioterapi pancaran luaran (teleterapi). Terapi sinaran dalaman termasuk brachytherapy, di mana sumber sinaran ditanam [4], radioterapi intraoperatif, atau terapi radionuklid, di mana radionuklid terapeutik diberikan secara parenteral [5].
RT rasuk luaran menggunakan pemecut linear adalah bentuk RT yang paling biasa [6, 7]. Dengan kemajuan teknologi beberapa tahun kebelakangan ini, teknik sinaran baru telah diperkenalkan seperti radioterapi termodulat intensiti (IMRT) dan terapi arka termodulat volumetrik subbentuk putaran (VMAT) [8, 9]. Secara selari, radioterapi berpandukan imej (IGRT) telah dipertingkatkan, dan pilihan yang paling biasa digunakan ialah pengimejan satah kV/MV, CT rasuk kon, ultrasound, pengimbas permukaan dengan pengimejan sinar-X dan RT berpandukan resonans magnetik (MRgRT). ) [10–12]. Namun begitu, terapi zarah dengan pancaran proton atau ion berat boleh digunakan dalam petunjuk khusus kerana profil dos kedalaman mereka membolehkan kecerunan curam melepasi sasaran. Proses ini telah disertai dengan persempadanan volum sasaran yang lebih baik, perancangan rawatan sinaran songsang, dan pilihan penghantaran dos sinaran adaptif [13, 14]. Selain daripada RT yang disasarkan, penyinaran total badan (TBI) ialah teknologi yang digunakan secara meluas. Ia adalah salah satu rejimen penyaman untuk menyediakan pesakit untuk pemindahan sumsum tulang (BMT). Setiap tahun terdapat lebih daripada 20,000 BMT di seluruh dunia [15].
Ketoksikan sinaran
Pertama, prinsip umum ketoksikan sinaran dibentangkan. Bukti khusus untuk sumbangan patomekanisme yang diduga dalam nefropati sinaran akan dibincangkan secara berasingan kemudian.
Walaupun terapi sinaran sangat berkesan untuk mengawal pertumbuhan tumor dan memanjangkan kemandirian keseluruhan, ia mempunyai kesan buruk pada tisu sihat dalam bidang sinaran. Secara selektif mencapai hanya tisu kanser kekal sebagai salah satu cabaran utama dalam RT [16]. Ketoksikan kepada tisu sihat mengehadkan dos RT yang digunakan dan dengan itu membawa kepada kawalan tumor yang tidak optimum. Tambahan pula, gabungan dengan kemoterapi meningkatkan ketoksikan tisu normal dan oleh itu membawa kepada pengurangan lagi dos maksimum yang boleh diterima [7].
Sasaran utama terapi sinaran ialah DNA. Sinaran mengion menyebabkan kerosakan langsung dengan memusnahkan ikatan kimia dan mengetuk elektron. Sinaran mengion juga menyebabkan kerosakan tidak langsung melalui penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS) [17]. Apabila ROS melebihi antioksidan, tekanan oksidatif timbul. ROS mencederakan makromolekul selular contohnya lipid, protein atau DNA [17, 18]. Pecah DNA dua helai (DSB) adalah kejadian RT yang paling teruk [19]. Sel mengesan DSB melalui sistem yang dipanggil tindak balas kerosakan DNA (DDR). DDR dimulakan dalam beberapa minit selepas penyinaran dan mengaktifkan pusat pemeriksaan kitaran sel dan pembaikan DNA untuk mencapai kelangsungan hidup. Apabila proses pembaikan tidak berjaya, DSB akhirnya menyebabkan ketidakstabilan genomik, kematian sel, atau penuaan selular [20]. Reaksi terhadap DSB bergantung pada tisu yang terjejas dan integrasi DDR dalam sel yang terjejas. Dalam tisu pembiakan yang cepat (seperti sel tumor yang disasarkan, tetapi juga sel hematopoietik dan epitelium mukosa) DSB yang tidak diperbaiki dan pusingan mitosis menyimpang seterusnya memuncak dalam morfotip malapetaka mitosis dan kematian sel [21]. Ini mencerminkan faedah terapeutik dengan membunuh sel tumor, tetapi juga ketoksikan klinikal akut radioterapi akibat kematian sel tisu biasa. Ini biasanya berlaku dalam tempoh dua minggu pertama. Perlahan-lahan menghasilkan semula tisu (seperti fibroblas) sebaliknya bertindak balas dengan penahanan kitaran sel yang berpanjangan dan bukannya induksi kematian sel [22]. Walaupun ketoksikan sinaran akut ditandakan dengan kematian sel akut, proses dalam ketoksikan kronik secara amnya dicirikan oleh fibrogenesis dan pemendapan matriks ekstraselular. Proses tersebut kemungkinan besar sekunder melalui keradangan kronik dan penuaan selular [23]. Keradangan hadir sebagai contoh dalam kecederaan gastrousus [24] dan paru-paru [25] radiasi. Penyusunan semula fibrotik membawa kepada degenerasi dan penurunan fungsi organ tertentu [26].
Fungsi buah pinggang
Thebuah pinggangadalah organ penting untuk mengawal selia cecair, elektrolit, dan metabolisme asid-bes organisma. Buah pinggang mengeluarkan sisa metabolit, memodulasi tekanan darah, menghasilkan erythropoietin untuk merangsang erythropoiesis dan mengaktifkan vitamin D [27]. Selepas kecederaan radiasi,buah pinggangdisfungsi membawa kepada hipertensi, anemia, dan osteodystrophy. Metabolit sisa toksik terkumpul dan menyebabkan uremia, gangguan elektrolit seperti hiperkalemia, hiperfosfatemia, hipokalsemia, dan akhirnya kegagalan buah pinggang kronik [28]. Penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) dengan kehilangan fungsi buah pinggang mengakibatkan terapi penggantian buah pinggang dengan keperluan untuk dialisis atau pemindahan buah pinggang [29].
Kursus klinikal nefropati sinaran
Kursus klinikal nefropati sinaran pertama kali diterangkan oleh Luxton et al. [30] (Jadual 1). Selain dos sinaran yang sangat tinggi melebihi 50 Gy, yang tidak berkaitan dengan pengalaman manusia, tiada simptom atau tanda klinikal dalam tempoh 6 bulan pertama selepas penyinaran. Ini adalah apa yang dipanggil tempoh terpendam RN. Kerosakan klinikal pertama menjadi jelas dalam fasa akut [6-18 bulan] selepas penyinaran. Luxton et al. memerhatikan tanda-tanda klinikal pertama 6 hingga 13 (min 8.5) bulan selepas penyinaran [30]. Kerosakan buah pinggang kronik menjadi jelas secara klinikal lebih daripada 18 bulan selepas RT.
RN akut mungkin mula tanpa gejala. Azotaemia atau proteinuria mungkin dapat dikesan sebelum gejala berlaku. Apabila bergejala, pesakit mungkin mengalami keletihan, edema, sakit kepala, dan anemia teruk yang tidak seimbang dengan gangguan fungsi buah pinggang [31]. Malah krisis hipertensi dengan ensefalopati atau kegagalan jantung kongestif mungkin muncul [31]. RN kronik (CRN) hadir dengan hipertensi, proteinuria, dan kegagalan buah pinggang kronik [32]. Atrofi buah pinggang, yang tipikal dalam CRN boleh diukur dengan kehilangan isipadu buah pinggang [33] (Jadual 1). Kesimpulannya, CRN secara klinikal tidak dapat dibezakan daripada penyakit buah pinggang kronik (CKD) daripada sebarang sebab lain. Ia boleh dikatakan bahawa penurunan fungsi buah pinggang selepas RT pada pesakit dengan keganasan adalah akibat daripada kemoterapi atau pelbagai ubat nefrotoksik seperti antimikrobial. Walau bagaimanapun, terdapat dua siri besar pesakit dengan BMT tanpa TBI, di mana tiada penyakit buah pinggang kronik dilaporkan [34, 35]. Di samping itu, CRN kurang kerap pada pesakit yang menjalani TBI dengan perisai buah pinggang separa [36]. Pemerhatian pesakit dengan RT dari tahun 1970-an telah menunjukkan bahawa kependaman untuk CRN boleh selama 8-19 tahun [37]. Apabila pesakit dengan CRN mencapai ESRD, kelangsungan hidup adalah lebih teruk daripada punca lain ESRD [38].
Ambang dos dan implikasi khas untuk ketoksikan sinaran buah pinggang
The severity of the clinical features of RN depends on the kind of application (e.g. partial vs. total body irradiation, internal beam vs. external beam radiation), the applied dose, and the affected kidney volume [39, 40]. Clinical apparent kidney injury promptly after irradiation is observed only at higher doses than currently used. It has been reported in animal models using >50 Gy [41, 42]. Dos yang digunakan dalam tetapan klinikal dalam penyinaran keseluruhan atau separa badan dan sinaran dalaman adalah jauh lebih rendah—seperti yang dinyatakan di bawah—dan menyebabkan kesan lewat yang melibatkan glomeruli, tubulointerstitium, dan vaskular buah pinggang [43]. Tiada data untuk ambang khusus terapi sinaran untuk petak berbeza buah pinggang.
In partial body irradiation, clinical studies recommend keeping the mean dose for both kidneys below 18 Gy to limit renal toxicity. 15 to 17 Gy in 2 Gy fractions were considered safe, doses of 23 Gy can cause CKD in 5% of cases, and 28 Gy cause CKD in 50% of cases [44]. In a study with 19 patients with irradiated paraaortic lymph nodes in gynecologic tumors, those with a mean dose for both kidneys of 18 Gy stayed clinically asymptomatic for 12 to >48 bulan masa pemerhatian [45]. Terdapat data daripada Analisis Kuantitatif Kesan Tisu Normal di Klinik (QUANTEC). Data QUANTEC menunjukkan bahawa sehingga 50 peratus pesakit mengalami disfungsi buah pinggang yang berkaitan secara klinikal jika kedua-dua buah pinggang disinari dengan dos min > 18 Gy. Jika kurang daripada 20 peratus isipadu buah pinggang terdedah kepada 28 Gy (V28 < 20="" peratus="" )=""><5% of="" patients="" will="" develop="" a="" clinically="" relevant="" kidney="" dysfunction="" [40].="" recently,="" in="" a="" series="" with="" 663="" patients="" published="" in="" 2020="" only="" 2%="" of="" patients="" with="" adjuvant="" radiotherapy="" for="" gastric="" cancer="" developed="" renal="" function="" impairment.="" the="" volume="" of="" the="" kidney="" receiving="" a="" dose="" of="" 20="" gy="" (v20)="" is="" predictive="" for="" renal="" function="" impairment="">
Bagi pesakit yang menjalani TBI sebagai persediaan untuk BMT, nefropati radiasi dengan CKD dan hipertensi arteri masih tergolong dalam sekuela lewat yang biasa. Walau bagaimanapun, disebabkan aliran kerja dan teknik yang lebih baru, bilangan telah berkurangan [31, 47, 48]. Dalam satu siri dari 1993 sehingga 25 peratus pesakit mengalami nefropati radiasi [31]. Dalam meta-analisis pada tahun 2006 Kal et al. mencadangkan dos berkesan biologi (BED) hendaklah kurang daripada 16 Gy dalam pecahan<2 gy="" [49].="" below="" this="" threshold,="" the="" clinical="" renal="" dysfunction="" is="" close="" to="" zero.="" above="" a="" bed="" of="" 21="" gy,="" the="" frequency="" of="" clinical="" renal="" dysfunction="" exceeds="" 20%.="" therefore,="" the="" authors="" suggest="" kidney="" shielding="" above="" a="" bed="" of="" 16="" gy="">
Pecahan dos membolehkan jumlah dos yang lebih tinggi, kerana ia membenarkan pembaikan kerosakan sublethal, populasi semula, reoksigenasi dan penyatuan semula sel dalam kitaran sel. Dalam piawaian semasa, sinaran luaran digunakan dalam pecahan 1.5–2 Gy [16]. Anggaran mencadangkan, bahawa pada manusia yang terdedah kepada dos tunggal 4 Gy boleh menyebabkan kecederaan buah pinggang [50]. Pendedahan kepada dos tunggal kadar dos tinggi tidak lagi digunakan dalam amalan klinikal tetapi mungkin berlaku dalam kemalangan radiasi atau keganasan radiologi. Anno et al. menganggarkan bahawa dos tunggal 7 Gy sinaran pengionan kadar dos tinggi boleh bertahan di bawah sokongan perubatan optimum yang tersedia pada masa ini [51]. Beberapa dekad yang lalu, 50 peratus dos maut di Nagasaki dan Chernobyl masing-masing adalah 2–4 Gy dan 5–6 Gy. Penemuan ini membayangkan bahawa nefropati sinaran akan menjadi isu yang relevan bagi mereka yang terselamat daripada senario sedemikian [52].
Dalam terapi radionuklid—sebuah bentuk RT dalaman yang digunakan untuk pelbagai jenis kanser termasuk tumor neuroendokrin—buah pinggang amat terdedah kepada ketoksikan sinaran kerana penapisan glomerular, penyerapan tiub, dan pengekalan tubul proksimal radionuklid [5]. Selepas penapisan glomerular, kira-kira 3 peratus daripada jumlah aktiviti diserap semula dan dikekalkan oleh tubulin proksimal, yang membawa kepada pendedahan radiasi yang berpanjangan pada buah pinggang [53]. Nefrotoksisiti teruk dengan sehingga 14 peratus kejadian buruk gred 4-5 (ESRD atau kematian) berlaku pada pesakit yang dirawat dengan radionuklid [50]. Oleh kerana sifat aplikasi yang berbeza, ambang berbeza daripada terapi sinaran luaran. Walaupun sinaran luaran digunakan secara homogen pada kadar dos yang tinggi, radionuklid diedarkan secara heterogen melalui organ dan kadar dos adalah jauh lebih rendah, berubah mengikut masa, dan dengan penurunan eksponen. Untuk dos 90Y-DOTATOC dan 177Lu-DOTATATE, kurang daripada 40 Gy adalah selamat untuk pesakit tanpa sebarang faktor risiko, manakala bagi pesakit yang mempunyai faktor risiko untuk CKD—terutamanya hipertensi dan diabetes—ambang 28 Gy disyorkan [54]. Untuk mengurangkan penyerapan tiub proksimal penyerapan bersama asid amino bercas positif seperti l-lisin dan l-arginine adalah disyorkan. Ia mengurangkan dos yang diserap antara 9 hingga 53 peratus. Menyesuaikan dosimetri kepada pesakit individu adalah langkah penting untuk meningkatkan potensi terapeutik dan mengurangkan ketoksikan buah pinggang.
Walaupun ambang dos dan BED buah pinggang mungkin berbeza antara mod terapi sinaran yang berbeza, tidaklah dijangkakan bahawa mekanisme molekul dan selular adalah berbeza. Rangsangan yang mencederakan— sinaran mengion—kekal sentiasa sama. Oleh itu, pathomechanisms dibincangkan tanpa mengira borang permohonan.
Histopatologi
Perubahan morfologi akut dalam buah pinggang selepas RT adalah terutamanya vaskular dan glomerular. Kehilangan sel endothelial dengan pengembangan subendothelial adalah tanda awal kecederaan penyinaran. Gelung kapilari tersumbat dan tersumbat. Kedua-dua trombosis dan tuangan eritrosit yang merosot terdapat dalam kapilari glomerular. Mesangiolysis adalah satu lagi penemuan biasa. Mikroskopi elektron menunjukkan kecederaan sel endothelial dan pelebaran subendothelial membran bawah tanah glomerular [55, 56]. Perubahan kronik dicirikan oleh peningkatan fibrosis interstisial buah pinggang dan kehilangan jisim nefron. Sklerosis arteri interlobular dan arkuata, atrofi tiub, dan parut glomerular adalah ciri lewat RN [56, 57].
Patomekanisme ketoksikan sinaran
Patomekanisme molekul dan selular penyakit buah pinggang kronik (CKD) secara amnya sangat menarik kerana CKD menjejaskan lebih daripada 700 juta pesakit di seluruh dunia [58]. Walaupun banyak etiologi untuk CKD wujud, nampaknya terdapat laluan akhir biasa dengan glomerulosklerosis, fibrosis interstisial buah pinggang, dan atrofi tiub dengan gangguan fungsi buah pinggang [23]. Keradangan kronik dan penuaan selular adalah faktor pemacu untuk proses fibrotik dalam hampir semua etiologi CKD [59, 60].
Dalam RN, kecederaan sel renal awal, yang mungkin memulakan lata ke arah CKD, adalah DSB DNA melalui sinaran mengion, sama ada melalui peristiwa pengionan langsung dalam DNA atau secara tidak langsung melalui pengantaraan produk pengionan air dan/atau spesies oksigen reaktif [ 61] (Gamb. 1). Kerosakan DNA akut ini boleh menyebabkan kematian sel serta-merta dalam buah pinggang [62-64]. Dalam pesakit kanser yang menjalani RT, kajian pemprofilan transkriptom menunjukkan nefrotoksisiti dengan pengawalan gen untuk nekrosis dan apoptosis buah pinggang [65]. Dalam sel yang masih hidup dalam fasa akut, mekanisme pembaikan DNA sangat diaktifkan [66]. Walaupun sel tidak mati akibat kerosakan akut, DSB yang salah dibaiki masih boleh menyebabkan kematian sel atau penuaan selular dalam jangka panjang [20]. Sitokin yang dikeluarkan apabila sel mati [67], penuaan selular [60], dan sinaran mengion itu sendiri [7] mencetuskan keradangan kronik. Akhirnya, keradangan kronik dan penuaan selular boleh menyebabkan fibrosis buah pinggang [23].
Oleh itu, laluan isyarat molekul dan selular diduga RN bermula dalam spektrum kerosakan DNA dan mekanisme pembaikannya dalam buah pinggang. Kematian sel, tekanan oksidatif, disfungsi vaskular, penuaan selular, keradangan, pembebasan agen profibrotik, dan pengaktifan sistem Renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) adalah patomekanisme yang diduga dalam nefropati sinaran (Jadual 2). Tose pathomechanisms dan data yang tersedia pada masa ini akan dibincangkan dalam perenggan berikut.
Tekanan oksidatif
Tekanan oksidatif (OS) hadir apabila spesies oksigen reaktif (ROS) melebihi antioksidan enzimatik dan bukan enzim. ROS bertindak balas dengan lipid, protein, dan DNA [17]. Tis membawa kepada kerosakan selular dan penuaan [92]. Dalam kerosakan tisu yang disebabkan oleh radiasi, peranan OS dalam fasa akut dengan kerosakan DNA adalah mantap [17]. Tambahan pula, OS adalah patomekanisme penting dalam CKD, komplikasi CKD, dan perkembangan CKD [93, 94]. Oleh itu, OS mungkin juga memainkan peranan dalam RN.
Walau bagaimanapun, adalah penting untuk memahami perbezaan antara OS yang dijana dengan segera selepas penyinaran dan OS dalam tempoh terpendam RN. Untuk membuktikan, bahawa OS memainkan peranan dalam etiologi nefropati sinaran kronik, OS perlu hadir dalam tempoh terpendam. Data sedemikian jarang berlaku dan masih bercanggah. Zhao et al. membuat hipotesis bahawa OS kronik bertanggungjawab untuk RN. Penulis menunjukkan pengoksidaan DNA terkawal dalam glomeruli dan tubulin yang berdaya maju dalam tikus 4 hingga 24 minggu selepas penyinaran dos tunggal dengan 20 Gy [71]. Sebaliknya, Lenarczyk et al. tidak menemui bukti untuk OS kronik dalam tempoh terpendam pada tikus yang menjalani TBI dengan sama ada 18.8 Gy dalam 6 pecahan atau 10 Gy dalam satu dos. Tiada bukti untuk peroksidasi lipid atau pengoksidaan protein dalam air kencing dalam 42 hari pertama. Selepas 89 hari tisu buah pinggang tidak menunjukkan bukti pengoksidaan DNA atau protein [74]. Begitu juga, analisis ekspresi gen mendedahkan tiada peningkatan yang berkaitan dalam gen yang berkaitan dengan OS dalam 49 hari pertama selepas TBI dos tunggal dengan 10 Gy [73]. Tikus menjadi simptom dengan proteinuria kira-kira 6 minggu selepas penyinaran dan morbiditi uremik berlaku selepas 26 minggu. Oleh itu, titik masa yang disiasat berada dalam fasa terpendam RN eksperimen, tidak menunjukkan bukti untuk OS dalam tempoh terpendam.
Cohen et al. tidak menemui pengurangan RN untuk deferiprone, genistein, dan apocynin agen anti-oksidatif apabila diberikan dalam tempoh terpendam selepas 10 Gy TBI dos tunggal pada tikus [72]. Sebaliknya, perlindungan terhadap OS ditunjukkan dalam tetapan eksperimen, apabila bahan anti-oksidatif diberikan sebelum penyinaran. Mercatepe et al. menunjukkan bahawa ROS-scavenging anti-oksidan N-acetylcysteine meningkatkan tahap glutation dalam 6 Gy TBI tikus yang disinari. N-acetylcysteine mengurangkan RN histopatologi dan mengurangkan ekspresi caspase{10}}. Dalam kajian ini, N-acetylcysteine ditadbir 5 hari sebelum sehingga 2 hari selepas TBI. Penulis membuat kesimpulan bahawa faedah diperoleh dengan mengurangkan OS [68]. Keputusan yang sama datang daripada Amiri et al. menggunakan statin penurun lipid dalam RN eksperimen. Selain kesan pada metabolisme lipid, statin mempunyai kesan anti-radang, anti-apoptosis, dan antioksidan [95]. Rawatan harian dengan atorvastatin 7 hari sebelum 2 Gy TBI mengurangkan peroksidasi lipid sebagai penanda OS, meningkatkan fungsi buah pinggang, mengurangkan 3-ekspresi caspase dan memperbaiki kerosakan tiub pada tikus [70]. Kesan nefroprotektif dan antioksidan juga ditunjukkan untuk antagonis reseptor leukotriene. Montelukast ialah antagonis reseptor CysLT1-leukotrien terpilih, yang dibangunkan untuk disfungsi pernafasan. Ubat anti-radang ini juga memperbaiki OS [96]. Hormati et al. mendapati bahawa montelukast yang diberikan 2 minggu sebelum 3 Gy TBI pada tikus dapat mengurangkan OS dan mengurangkan RN [69].
Secara keseluruhannya, data mengenai OS dalam nefropati sinaran menunjukkan bukti yang jelas, bahawa OS memainkan peranan penting dalam merosakkan DNA dengan segera selepas penyinaran. Di samping itu, penggunaan anti-oksida sebelum penyinaran seterusnya mengurangkan RN. Sebaliknya, dalam fasa terpendam OS tidak dapat dikesan dalam jumlah yang besar, dan pengecilan farmakologi OS tidak dapat mengurangkan RN. Oleh itu, OS nampaknya tidak memainkan peranan selepas momen awal penyinaran. Walau bagaimanapun, akibat kerosakan OS-DNA, kematian sel, dan induksi penuaan selular-adalah penting dalam RN.
Sistem Renin-angiotensin-aldosteron
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) terdiri daripada enzim dan substrat peptidanya dan melibatkan pelbagai organ. RAAS adalah pengawal selia penting tekanan darah dan elektrolit. Renin dihasilkan dalam buah pinggang. Ia membelah angiotensinogen dari hati kepada angiotensin I (AT I), yang kemudiannya ditukar kepada angiotensin II (AT-II) oleh enzim penukar angiotensin (ACE), yang berasal dari paru-paru. Walau bagaimanapun, semua komponen RAAS individu terdapat dalam buah pinggang dan dipanggil RAAS intrarenal. Pengaktifan intrarenal RAAS memainkan peranan penting dalam penyakit buah pinggang, terutamanya dalam hipertensi buah pinggang [97].
Perencatan RAAS dengan RN yang dikurangkan captopril dalam percubaan terkawal rawak pada pesakit selepas 14 Gy TBI dalam 9 pecahan dengan perisai buah pinggang menghasilkan jumlah dos 9.8 Gy sebagai persediaan untuk BMT. Captopril atau plasebo diberikan selepas engraftment hos dan meningkatkan 1 tahun-GFR dan keseluruhan kelangsungan hidup pesakit [76]. Perencatan RAAS bermanfaat dalam model haiwan RN (dos tunggal 10 Gy TBI dalam tikus, aplikasi 177Lu-DOTATATE pada tikus) [77-79]. Pengurangan oleh perencatan RAAS lebih berkesan dalam eksperimen haiwan berbanding pesakit selepas BMT. Penjelasan yang paling mungkin adalah, bahawa pada pesakit TBI bukanlah satu-satunya agen nefrotoksik dalam proses BMT. Kemoterapi, jangkitan dan ubat anti-jangkitan menyumbang kepada CKD selepas BMT, dan perencatan RAAS tidak mengurangkan semua bentuk kecederaan buah pinggang.
Perencatan RAAS juga bermanfaat dalam kecederaan radiasi di paru-paru [98] dan otak [99]. Penemuan ini segera menimbulkan persoalan, sama ada RAAS memainkan peranan mekanistik dalam RN selepas RT. Setakat ini, tiada bukti kukuh untuk induksi RAAS dalam RN wujud. Cohen et al. menunjukkan tiada pengaktifan RAAS sama sekali dengan aktiviti renin normal, paras protein renin normal, dan nilai normal untuk serum dan intrarenal AT-II selepas 17 Gy TBI dalam 6 pecahan [82]. Pengikatan reseptor AT-II membran sel buah pinggang sama-sama dilihat pada tikus selepas TBI dengan 18.8 Gy atau 20.5 Gy diberikan dalam enam pecahan selama 3 hari dan kumpulan kawalan [81]. Aldosteron adalah komponen periferal sistem RAAS yang terlibat dalam pelbagai jenis kecederaan buah pinggang [100]. Dalam satu kajian tiada peningkatan dalam aldosteron ditunjukkan selepas 10 Gy dos tunggal TBI pada tikus dan spironolakton antagonis aldosteron tidak mengurangkan RN [79]. Walau bagaimanapun, kumpulan lain menemui spironolactone untuk mengurangkan RN selepas penyinaran zarah alfa dalaman pada tikus [101]. Nampaknya, sama seperti AT II-blockade, aldosteron-antagonis boleh mengurangkan RN, walaupun aldosteron itu sendiri tidak dikawal.
Kesan perencatan RAAS yang jelas berfaedah tanpa peningkatan aktiviti RAAS yang boleh diukur menunjukkan bahawa sama ada aktiviti RAAS biasa adalah berbahaya dalam subjek yang disinari atau sistem yang menentang RAAS seperti penurunan nitrik oksida (NO) selepas penyinaran [79]. Terdapat bukti NO-pengurangan dalam RN pada tikus selepas 17 Gy TBI dalam 6 pecahan selama 3 hari, dan RN boleh dikurangkan dengan captopril [102]. Secara umum, perencatan RAAS menstabilkan perkembangan pelbagai penyakit buah pinggang dengan etiologi yang berbeza. Kesan nefroprotektifnya dimediasi oleh pengurangan tekanan intraglomerular dan seterusnya mengurangkan proteinuria dengan kerosakan tubulointerstitial yang kurang berturut-turut [103]. Kesimpulannya, perencatan RAAS mungkin mempunyai kesan perlindungan dengan mengurangkan tekanan intraglomerular, fibrosis buah pinggang, dan mengimbangi pengurangan NO dalam RN. Oleh itu, sekatan RAAS adalah strategi yang sangat menjanjikan untuk terapi RN.
Penuaan selular
Senescence selular (CS) ialah gabungan penangkapan kitaran sel, penindasan laluan apoptosis, aktiviti metabolik yang tinggi, dan fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP). SASP termasuk peningkatan rembesan IL-1, IL-6, IL-8, faktor pertumbuhan tisu penghubung, faktor pertumbuhan mengubah, faktor pertumbuhan endothelial vaskular dan TNF- [104, 105]. Walaupun ia adalah sebahagian daripada proses penuaan kronologi biasa, yang dicirikan oleh pergeseran telomer, penuaan pramatang disebabkan oleh faktor tekanan, seperti sinaran mengion secara langsung atau tidak langsung oleh OS [106, 107]. Dalam otak [108], jantung [109], dan paru-paru [98] CS menyumbang kepada kerosakan organ akibat radiasi. Dalam CKD etiologi lain daripada CRN, CS juga merupakan patomekanisme yang dicadangkan [60]. Dalam RN eksperimen dengan dos tunggal 18 Gy dalam tikus, CS telah ditunjukkan dalam sel endothelial glomerular dan dalam podosit tikus, menggariskan kesan CS dalam RN. Kecederaan endothelial glomerular adalah dominan, mengakibatkan peningkatan dalam mikroangiopati trombotik, glomeruli yang runtuh, dan penurunan bilangan sel endothelial dalam RN eksperimen. Sel buah pinggang menunjukkan penanda terkawal penuaan selular (p53, p21, p16), penahanan kitaran sel dan mempunyai SASP dengan peningkatan rembesan IL{19}}. Rembesan TNF-, IL-8 dan VEGF-A tidak meningkat dengan ketara. Kerosakan glomerular dan kemerosotan fungsi buah pinggang didapati dalam model eksperimen RN [83]. Oleh itu, penuaan selular nampaknya diaktifkan dalam RN.
Infamasi
Keradangan telah dicadangkan sebagai mekanisme untuk RN kerana ia terdapat dalam kecederaan radiasi lain seperti kecederaan sinaran gastrousus [110] dan pneumonitis radiasi [25]. Tambahan pula, keradangan mekanistik menghubungkan kecederaan sel renal dan CKD. Sel tubular nekrotik melepaskan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) dan mencetuskan rembesan sitokin dan kemokin pro-radang dalam sel pemastautin tisu dan leukosit yang direkrut [111]. Makrofaj contohnya menghasilkan sitokin seperti TNF- dan IL-6. Tese maklum balas mandatori membawa kepada lebih banyak kematian sel dan mencetuskan kitaran ganas kematian sel dan keradangan [67], diikuti dengan penurunan dalam fungsi buah pinggang dan permulaan fibrosis buah pinggang [112]. Walau bagaimanapun, terdapat hanya sedikit data mengenai keradangan aktif dalam RN. Sitokin pro-radang, seperti TNF- , IL-1 , dan interferon- didapati sebagai pengawal selia huluan utama transkrip terkawal dalam tikus selepas kemasukan 177Lu-Octreotate [84]. Tahap ekspresi TNF meningkat dan dikaitkan dengan aktiviti metabolik yang dikesan dalam [18F]-FDG-PET-CT dalam babi mini Tibet selepas 2, 5, 8, 11, dan 14 Gy TBI dos tunggal [85]. Bukti lanjut untuk penglibatan keradangan dalam RN berasal dari pemerhatian bahawa montelukast dapat mengurangkan RN pada tikus selepas TBI dos tunggal 3 Gy dengan cara yang bergantung kepada dos [69]. Montelukast mempunyai kesan anti-radang melalui perencatan pengaktifan faktor nuklear-κB dan pengurangan sitokin anti-radang, seperti TNF- dan IL-6 [113].
Sebaliknya, terdapat kajian terbaru yang dilakukan dalam kera rhesus, menunjukkan bahawa keradangan hanya memainkan peranan kecil atau tiada dalam RN. Van Kleef et al. menyiasat RN kronik dalam kera dengan analisis histologi 6 hingga 8 tahun selepas penyinaran dos tunggal 4.5-8.5 Gy atau dua pecahan 5 Gy. Berbanding dengan kawalan yang dipadankan dengan umur tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam penyusupan leukosit dalam buah pinggang dan hanya terdapat sedikit peningkatan bilangan makrofaj dalam korteks buah pinggang [57]. Walau bagaimanapun, selepas tempoh masa yang begitu lama, adalah dijangkakan bahawa keradangan telah pun berhenti dan fibrosis telah mengambil alih. Parker et al. kera terdedah kepada penyinaran separa badan pada 10, 11, atau 12 Gy dengan 5 peratus perlindungan sumsum tulang. Penyusupan sel radang atau peningkatan populasi makrofaj tidak mempunyai ciri histologi yang menonjol kira-kira 100 hari selepas penyinaran [56]. Baru-baru ini, Cohen et al. tidak menunjukkan keradangan selular yang berkaitan dalam buah pinggang 180 hari selepas penyinaran separa badan 10 Gy dalam kera dengan sama ada 5 peratus hemat sumsum tulang atau 2.5 peratus menyelamatkan sumsum tulang. Keradangan selular hampir tidak pernah melebihi 1 peratus daripada kawasan parenkim buah pinggang [87]. Rangsangan keturunan hematopoietik dengan faktor perangsang granulosit tidak mengubah penyusupan leukosit dan tidak mempunyai kesan buruk mahupun berfaedah dalam RN eksperimen. Apabila diuji dalam arnab yang disinari, agen anti-radang yang kuat prednisolon menjejaskan kemandirian 6 minggu dan 9 bulan [86]. Walaupun ada kemungkinan bahawa keradangan bukan selular tetapi pengantara sitokin memainkan peranan dalam RN, nampaknya tidak mungkin, kerana sel-sel yang melaksanakan keradangan pengantara sitokin tidak hadir. Untuk mengetepikan sepenuhnya peranan makrofaj dalam analisis fungsi RN populasi ini kini hilang kerana makrofaj pemastautin tisu diketahui menyumbang kepada penyakit buah pinggang [114].
Ringkasnya, data semasa mencadangkan bahawa keradangan-tidak seperti dalam organ lain-tidak merupakan patomekanisme penting untuk RN dan pencarian pilihan rawatan harus menumpukan pada laluan lain.
Disfungsi vaskular
Disfungsi endothelial dan hemodinamik yang diubah adalah ciri ketoksikan buah pinggang yang disebabkan oleh sinaran [88]. Asid epoksieicosatrienoik (EET) dihasilkan dalam endothelium oleh enzim epoksigenase CYP. EET berasal daripada asid arakidonik dan telah ditunjukkan untuk melindungi buah pinggang dalam pelbagai model patologi buah pinggang [89, 90]. Penyinaran eksperimen membawa kepada penurunan epoksigenase CYP buah pinggang dan paras EET urin, kepada kerosakan endothelial dan vaskular dengan disfungsi arteriol aferen dan tindak balas autoregulasi terjejas dalam buah pinggang. Eet-analogs ditadbir setiap hari dari hari ke-2 hingga 12 minggu pada tikus selepas dos tunggal 11 Gy TBI. Fungsi arteriolar aferen telah bertambah baik, hipertensi dikurangkan dan apoptosis buah pinggang dikurangkan melalui laluan Fas / FasL [91]. Jadi, analog EET nampaknya mengurangkan RN dengan mekanisme selain daripada OS dan keradangan dan oleh itu mungkin menjanjikan untuk terapi masa depan.
Fibrosis
Fibrosis buah pinggang adalah pembentukan parut dalam parenkim. Ia adalah cara patologi penyembuhan luka biasa dengan pengaktifan dan penghijrahan myofibroblast, pemendapan matriks ekstraselular, dan pembentukan semula buah pinggang. Fibrosis adalah laluan akhir biasa untuk hampir semua etiologi CKD. Mekanisme yang membawa kepada fibrosis mungkin membantu untuk pembaikan tisu dalam kecederaan akut, bagaimanapun, apabila berlaku secara berterusan dalam CKD ia membawa kepada tisu tidak berfungsi dan menyebabkan penurunan dalam fungsi buah pinggang [23]. My- fibroblas adalah sumber utama matriks ekstraselular. Kolagen I adalah protein matriks yang paling biasa dalam fibrosis buah pinggang, tetapi jenis II, IV, V, dan XV juga ditemui [115]. Mengubah faktor pertumbuhan-beta (TGF-) merangsang pembezaan myofibroblast dalam fibrosis buah pinggang [116].
Rangsangan penting lain untuk pengaktifan myofibroblast dan fibrosis buah pinggang ialah sistem imun semula jadi dan adaptif [112]. Terdapat hanya sedikit data histologi dan mekanistik mengenai fibrosis dalam RN kronik. Walau bagaimanapun, data yang ada menyokong hipotesis bahawa fibrosis hadir dalam RN. Dalam kera, fibrosis buah pinggang ditunjukkan kira-kira 100 hari selepas 10, 11, atau 12 Gy TBI dengan 5 peratus perlindungan sumsum tulang. Semua penemuan berlaku secara global di seluruh buah pinggang termasuk korteks dan medula. Pada masa nekropsi, TGF- sama-sama meningkat dalam buah pinggang yang disinari dan kawalan, yang mengejutkan, memandangkan fibrosis yang meluas berikutan RT. Penemuan tersebut mencadangkan kesan bebas TGF- -pada fibrosis buah pinggang. Fibrosis buah pinggang kebanyakannya terdapat pada haiwan yang paling lama hidup, mencadangkan ia menjadi kesan jangka panjang, seperti yang diketahui dalam bentuk lain kecederaan buah pinggang [56]. Sekatan RAAS menggunakan perencat ACE serta EET-analog mengurangkan pemendapan matriks ekstraselular dan fibrosis buah pinggang dan terbukti bermanfaat dalam RN eksperimen.
Kesimpulan
Walaupun data mengenai patomekanisme molekul dan selular dalam ketoksikan buah pinggang akibat sinaran wujud, ia jarang berlaku. Sehingga kini, isyarat dan mekanisme pathomekanisme yang tepat tidak difahami sepenuhnya. Terdapat beberapa data pesakit, tetapi kebanyakannya datang daripada model eksperimen (kebanyakannya tikus dan primata bukan manusia). Skim dan dos aplikasi sinaran mengion berbeza-beza, yang merumitkan lagi kebolehbandingan. Dalam banyak aspek, RN mempunyai ciri biasa dengan kecederaan buah pinggang akut yang berubah menjadi penyakit buah pinggang kronik. Rangsangan akut dalam RN ialah sinaran mengion, dan peringkat akhir yang biasa ialah fibrosis buah pinggang dengan atrofi organ dan penurunan fungsi buah pinggang. Tekanan oksidatif dan keradangan telah dicadangkan sebagai patomekanisme yang relevan dalam fasa terpendam, tetapi tiada bukti kukuh hadir untuk salah satu daripada mereka.
Sistem renin-angiotensin-aldosteron nampaknya merupakan calon yang menjanjikan. Perencat RAAS mengurangkan perkembangan RN pada pesakit dan dalam model eksperimen. Disfungsi vaskular buah pinggang terdapat dalam RN dan boleh dilemahkan oleh asid epoksieikosatrienoik. Penuaan selular telah ditunjukkan dalam RN eksperimen. Oleh kerana fibrosis adalah peringkat akhir RN, menghalang pemendapan matriks ekstraselular mungkin menjadi sasaran yang menjanjikan untuk terapi masa depan. Biomarker untuk mendiagnosis dan menilai perkembangan dan keterukan RN masih hilang dan perlu dikenal pasti. Mereka mungkin menunjukkan laluan baru untuk penyelidikan masa depan dan sasaran terapeutik di RN.
Rujukan
1. CP Liar, Espina C, Bauld L, Bonanni B, Brenner H, Brown K, et al. Pencegahan kanser Eropah. Mol Oncol. 2019;13(3):528–34.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistik kanser global 2018: Anggaran kejadian dan kematian GLOBOCAN di seluruh dunia untuk 36 kanser di 185 negara. CA Kanser J Clin. 2018;68(6):394–424.
3. Bristow RG, Alexander B, Baumann M, Bratman SV, Brown JM, Camphausen K, et al. Menggabungkan radioterapi ketepatan dengan penyasaran molekul dan agen imunomodulator: garis panduan oleh American Society for Radiation Oncology. Lancet Oncol. 2018;19(5):e240–51.
4. Cunha JAM, Flynn R, Belanger C, Callaghan C, Kim Y, Jia X, et al. Arah masa depan brachytherapy. Semin Radiat Oncol. 2020;30(1):94–106.
5. Erbas B, Tuncel M. Penilaian fungsi buah pinggang semasa terapi radionuklid reseptor peptida. Semin Nucl Med. 2016;46(5):462–78.
6. Orth M, Lauber K, Niyazi M, Friedl AA, Li M, Maihofer C, et al. Konsep semasa dalam onkologi sinaran klinikal. Radiat Environ Biophys. 2014;53(1):1–29.
7. De Ruysscher D, Niedermann G, Burnet NG, Siva S, Lee AWM, Hegi‑ Johnson F. Ketoksikan radioterapi. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):13.
8. de Crevoisier R, Chauvet B, Barillot I, Lafond C, Mahe M, Delpon G. Radioterapi berpandukan imej. Radiother Kanser. 2016;20(Bekalan):S27‑35.
9. Teoh M, Clark CH, Wood K, Whitaker S, Nisbet A. Terapi arka termodulat volumetrik: kajian semula kesusasteraan semasa dan penggunaan klinikal dalam amalan. Br J Radiol. 2011;84(1007):967–96.
10. Gregoire V, Guckenberger M, Haustermans K, Lagendijk JJW, Menard C, Potter R, et al. Panduan imej dalam terapi sinaran untuk penawar kanser yang lebih baik. Mol Oncol. 2020;14(7):1470–91.
11. Corradini S, Alongi F, Andratschke N, Belka C, Boldrini L, Cellini F, et al. Panduan MR dalam realiti klinikal: cabaran rawatan semasa dan perspektif masa depan. Radiat Oncol. 2019;14(1):92.
12. Kugele M, Mannerberg A, Norring Bekke S, Alkner S, Berg L, Mahmood F, et al. Radioterapi berpandukan permukaan (SGRT) meningkatkan ketepatan persediaan pesakit kanser payudara. J Appl Clin Med Phys. 2019;20(9):61–8.
13. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Pemilihan pesakit untuk radioterapi dengan proton yang bertujuan untuk mengurangkan kesan sampingan: pendekatan berasaskan model. Radiother Oncol. 2013;107(3):267–73.
14. Durante M, Orecchia R, Loefer JS. Terapi zarah bercas dalam kanser: kegunaan klinikal dan perspektif masa depan. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):483–95.
15. Paix A, Antoni D, Waissi W, MP Ledoux, Bilger K, Fornecker L, et al. Jumlah penyinaran badan dalam rejimen penyaman pemindahan sumsum tulang alogenik: kajian semula. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;123:138–48.
16. Schaue D, McBride WH. Peluang dan cabaran radioterapi untuk merawat kanser. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):527–40.
17. Wei J, Wang B, Wang H, Meng L, Zhao Q, Li X, et al. Kerosakan tisu normal yang disebabkan oleh sinaran: tekanan oksidatif dan mekanisme epigenetik. Sel Oksid Med Longev. 2019;2019:3010342.
18. Lord CJ, Ashworth A. Tindak balas kerosakan DNA dan terapi kanser. alam semula jadi. 2012;481(7381):287–94.
19. Goldstein M, Kastan MB. Tindak balas kerosakan DNA: implikasi untuk tindak balas tumor terhadap radiasi dan kemoterapi. Annu Rev Med. 2015;66:129–43.
20. Mahamud O, So J, Chua MLK, Bristow RG. Menyasarkan pembaikan DNA untuk radioterapi ketepatan: mengimbangi nisbah terapeutik. Curr Probl Cancer. 2017;41(4):265–72.