Menyasarkan Sistem Renin–Angiotensin–Aldosteron Untuk Mencegah Hipertensi Dan Penyakit Buah Pinggang Dari Asal Perkembangan

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2dan You-Lin Tain^3,4,*

Abstrak:

Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) terlibat dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang. Buah pinggang yang sedang berkembang boleh diprogramkan oleh pelbagai penghinaan awal kehidupan oleh apa yang dipanggil pengaturcaraan buah pinggang, mengakibatkan hipertensi dan penyakit buah pinggang pada masa dewasa. Teori ini dikenali sebagai asal-usul perkembangan kesihatan dan penyakit (DOHaD). Sebaliknya, campur tangan berasaskan RAAS awal boleh membalikkan proses program untuk mencegah penyakit daripada berlaku dengan apa yang dipanggil pengaturcaraan semula. Dalam semakan semasa, kami meringkaskan terutamanya (1) pengetahuan semasa tentang RAAS yang terlibat dalam pengaturcaraan buah pinggang; (2) bukti semasa yang menyokong hubungan antara RAAS yang menyimpang dan mekanisme lain di sebalik pengaturcaraan buah pinggang, seperti tekanan oksidatif, kekurangan oksida nitrik, peraturan epigenetik, dan dysbiosis mikrobiota usus; dan (3) gambaran keseluruhan tentang bagaimana campur tangan pengaturcaraan semula berasaskan RAAS boleh mencegah hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan. Untuk mempercepatkan peralihan campur tangan berasaskan RAAS untuk pencegahan hipertensi dan penyakit buah pinggang, pemahaman lanjutan RAAS yang terlibat dalam pengaturcaraan buah pinggang diperlukan, serta tumpuan yang lebih besar pada terjemahan klinikal selanjutnya.

Kata kunci:penyakit buah pinggang yang kronik; hipertensi; sistem renin-angiotensin-aldosteron; nitrik oksida; asal-usul perkembangan kesihatan dan penyakit (DOHaD); tekanan oksidatif; enzim penukar angiotensin; nefron

Cistanche deserticola mencegah penyakit buah pinggang

1. Pengenalan

Hipertensi dan penyakit buah pinggang kronik (CKD) adalah penyakit yang sangat berleluasa di seluruh dunia. WHO menunjukkan bahawa satu daripada empat lelaki dan satu daripada lima wanita mempunyai hipertensi [1]. CKD menjejaskan sehingga sepuluh peratus daripada populasi dunia [2]. Hipertensi dan CKD saling berkait rapat [3], oleh itu CKD adalah salah satu punca hipertensi sekunder yang paling biasa, dan hipertensi adalah faktor penting yang berkaitan dengan perkembangan CKD. Contoh yang paling terkenal ialah stenosis arteri renal, yang dicirikan oleh kedua-dua hipertensi dan kehilangan progresif fungsi buah pinggang [4]. Ia diiktiraf sebagai prototaip hipertensi yang bergantung kepada angiotensin, menyumbang kepada penemuan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) [5].

Badan bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa kedua-dua hipertensi dan penyakit buah pinggang mungkin berasal dari awal kehidupan [6-8]. Semasa perkembangan buah pinggang, pendedahan kepada persekitaran intrauterin yang tidak optimum mengakibatkan pengaruh negatif sepanjang hayat ke atas struktur dan fungsi buah pinggang dan pada mekanisme pampasan buah pinggang oleh apa yang dipanggil pengaturcaraan buah pinggang [9,10]. Buah pinggang yang sedang berkembang boleh diprogramkan oleh kepelbagaian penghinaan awal kehidupan, yang membawa kepada hipertensi dan penyakit buah pinggang pada masa dewasa. Konsep bahawa keadaan buruk semasa organogenesis meningkatkan kerentanan untuk membangunkan penyakit dewasa dipanggil hipotesis asal janin [11], yang lebih baru dinamakan "Asal-usul Perkembangan Kesihatan dan Penyakit" (DOHaD) [12]. Sebaliknya, konsep ini membawa kepada peralihan teori pendekatan terapeutik daripada kehidupan dewasa ke peringkat awal, iaitu pengaturcaraan semula, kepada berpotensi membalikkan proses penyakit sebelum penyakit klinikal menjadi jelas [13,14].

Tekanan darah (BP) dikawal ketat oleh rangkaian yang sangat kompleks, termasuk RAAS, fungsi endothelial, sistem saraf simpatetik, peptida natriuretik, keradangan, dan sistem imun [15-17]. RAAS berfungsi sebagai peranan pengawalseliaan dalam patogenesis dan perkembangan hipertensi [17]. Beberapa mekanisme molekul berpotensi yang terlibat dalam pengaturcaraan perkembangan hipertensi dan penyakit buah pinggang telah ditangani, termasuk RAAS yang menyimpang, tekanan oksidatif, kekurangan nitrik oksida (NO), disbiosis mikrobiota usus, isyarat pengesan nutrien yang tidak terkawal, peraturan epigenetik, dan bilangan nefron yang berkurangan. 6–9,13,14,18–20]. Antaranya, RAAS bukan sahaja memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan BP tetapi juga berinteraksi rapat dengan mekanisme lain. RAAS adalah lata hormon utama yang terdiri daripada peptida angiotensin yang berbeza dengan pelbagai fungsi biologi yang dimediasi oleh reseptor yang berbeza [21]. Terdapat dua laluan utama dalam RAAS: laluan klasik dan bukan klasik. RAAS klasik terutamanya terdiri daripada enzim penukar angiotensin (ACE), angiotensin (ANG) II, dan reseptor jenis 1 angiotensin II (AT1R). Di bawah keadaan patofisiologi, RAAS klasik boleh diaktifkan untuk mencetuskan vasokonstriksi dan keradangan, sekali gus menggalakkan hipertensi dan kerosakan buah pinggang [22]. Sebaliknya, RAAS bukan klasik yang terdiri daripada paksi reseptor ACE2-ANG-(1-7)-MAS mengimbangi kesan buruk isyarat ANG II.

Perlu diperhatikan bahawa kedua-dua paksi RAAS telah dikaitkan dengan pengaturcaraan janin [23,24]. Walaupun sekatan RAAS klasik menyediakan rasional untuk terapi antihipertensi dan renoprotektif semasa [25], terdapat data terhad sama ada penyasaran awal pada RAAS boleh mencegah hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan.

Oleh itu, dalam semakan, kami membentangkan kemas kini kontemporari RAAS, menerangkan peranannya terhadap hipertensi dan penyakit buah pinggang dari asal-usul perkembangan dan menekankan hubungannya dengan mekanisme lain. Kami juga menyerlahkan kemungkinan campur tangan pengaturcaraan semula yang menyasarkan RAAS untuk pencegahan pengaturcaraan perkembangan hipertensi dan penyakit buah pinggang. Kami mendapatkan semula literatur berkaitan daripada semua artikel yang diindeks dalam PubMed/MEDLINE. Kami menggunakan kata kunci berikut dan gabungannya: "renin", "angiotensin", "penyakit buah pinggang kronik", "pengaturcaraan perkembangan", "DOHaD", "anak", "ibu", "nefrogenesis", "nefron", "prorenin reseptor", "aldosteron", "reseptor mineralokortikoid", "kehamilan", "keturunan", "pengaturcaraan semula", "angiotensinogen", "enzim penukar angiotensin", dan "hipertensi". Kajian tambahan kemudiannya dipilih dan dinilai berdasarkan rujukan yang sesuai dalam kertas yang layak. Pencarian terakhir dilakukan pada 30 Januari 2021.

faedah ekstrak cistanche tubolosa:merawat penyakit buah pinggang

2. RAAS dan Buah Pinggang Berprogram

2.1. RAAS intrarenal

Buah pinggang adalah sasaran utama untuk pelbagai komponen RAAS yang termasuk prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9), dan aldosteron [26]. Renin memulakan rangkaian peristiwa dalam RAAS. Buah pinggang adalah satu-satunya organ yang diketahui di mana penukaran prorenin kepada renin berlaku [27]. Substrat RAS, angiotensinogen (AGT) dibebaskan daripada hati dan dibelah oleh renin untuk menjana ANG I. ACE wujud secara universal dalam banyak jenis sel dan tisu/organ. ACE terutamanya dikenali kerana keupayaannya untuk membelah ANG I kepada ANG II, sementara ia membelah bukan sahaja ANG I tetapi juga banyak substrat lain termasuk bradikinin [28]. ANG II merangsang AT1R untuk meningkatkan penyerapan semula natrium dan meningkatkan BP [29]. Sebaliknya, reseptor ANG II jenis 2 (AT2R) ialah jenis reseptor ANG II yang lain, yang menjadi pengantara vasodilatasi. Dalam korteks adrenal, ANG II bertindak menyebabkan pembebasan aldosteron. Aldosteron menggalakkan pengekalan natrium dengan merangsang pengangkut natrium dalam tubulus distal buah pinggang dan, oleh itu, meningkatkan BP. Perlu diperhatikan bahawa RAAS buah pinggang dicirikan oleh kepekatan tisu tertinggi ANG II [30]. Dalam buah pinggang, ANG II juga boleh dimetabolismekan kepada ANG III (ANG-(2–8)) oleh aminopeptidase A (APA). Sebaliknya, ANG III diproses kepada ANG IV (ANG-(3–8)) oleh aminopeptidase N (APN) [30].

Sebaliknya, ACE2, homolog ACE, menukar ANG II kepada ANG- (1–7) atau menukar ANG I kepada ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) mendorong kesan natriuretik dan diuretik, memihak kepada vasodilatasi melalui pengantaraan reseptor MAS [24]. ANG I juga boleh ditukar kepada ANG-(1–7) oleh endopeptidase neprilysin (NEP) [30]. Sebaliknya, ANG-(1–7) boleh diproses kepada (ANG-(2–7)) oleh APA, dan selanjutnya dimetabolismekan oleh APN untuk menjana ANG-(3–7) [30]. Walaupun kebanyakan kajian RAS tertumpu terutamanya pada ANG II, serpihan peptida lain Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7), dan ANG-(3–7) dikenal pasti sebagai berpotensi bioaktif [30]. Oleh kerana peptida yang berbeza dalam RAAS boleh berfungsi secara konsert atau bertentangan, dan bahawa perubahan farmakologi RAAS mengakibatkan perubahan serentak peptida ANG yang berbeza dan perubahan pampasan dalam kelimpahan/aktiviti enzim RAAS yang mengambil bahagian, kerja penyelidikan yang lebih meluas diperlukan. untuk memahami kerumitan rangkaian peptida RAAS dan bagaimana sistem rangkaian ini mempengaruhi pengaturcaraan buah pinggang. Pemprosesan pelbagai peptida ANG dalam RAAS dalam buah pinggang digambarkan dalam Rajah 1

2.2. Buah Pinggang Yang Diprogramkan: Punca Hipertensi Dewasa dan Penyakit Buah Pinggang?

Buah pinggang manusia terdiri daripada nefron antara 250,000 hingga 1.1 juta setiap buah pinggang [32]. Nefron ialah unit berfungsi buah pinggang, tetapi terdapat kebolehubahan yang luas dengan 10-perbezaan individu kali ganda [32]. Pembentukan nefron, iaitu nefrogenesis, bermula pada ke-9 dan berterusan sehingga minggu ke-36 kehamilan pada manusia [33]. Permulaan perkembangan buah pinggang berlaku apabila tunas ureter dari saluran nephric menyerang sekumpulan sel mesenchymal yang terkandung dalam hujung ekor kord nephric. Penghuraian tunas ureterik dikenali sebagai morfogenesis bercabang [34], yang membawa kepada pembentukan nefron dan pengumpulan air kencing.

sistem. Pengawal selia utama pertumbuhan dan percabangan tunas ureter utama ialah faktor neurotropik yang berasal dari sel glial (GDNF) [35]. Nefron progenitor berepitelial untuk membentuk vesikel buah pinggang, yang memanjang ke badan berbentuk S sebelum berkembang sepenuhnya menjadi nefron. Terdapat peningkatan eksponen dalam nefron antara 18 dan 32 minggu. Semasa trimester ketiga, perkembangan nefron lengkap antara minggu ke-32 dan ke-36 kehamilan [32]. Oleh itu, lazimnya nefrogenesis selesai pada jangka masa panjang. Oleh itu, bayi pramatang berkemungkinan mengalami kekurangan endowmen nefron semasa lahir. Walau bagaimanapun, bilangan nefron pada bayi pramatang bergantung bukan sahaja pada usia kehamilan tetapi juga persekitaran dalam rahim dan penjagaan peranakan. Morfogenesis percabangan terjejas boleh menyebabkan endowmen nefron rendah dan pelbagai kecacatan buah pinggang, iaitu anomali kongenital buah pinggang dan saluran kencing (CAKUT).

Sokongan penting untuk pengaturcaraan buah pinggang datang dari kajian kohort kelahiran kelaparan Belanda, yang mendedahkan bahawa kekurangan zat makanan semasa kehamilan mempunyai akibat yang berpanjangan untuk kesihatan orang dewasa, termasuk hipertensi dan penyakit buah pinggang [36,37]. Beberapa kajian epidemiologi telah mengaitkan pramatang dan berat lahir rendah sebagai faktor risiko penyakit buah pinggang dan hipertensi di kemudian hari [38-40]. Berat lahir rendah boleh disebabkan oleh sekatan pertumbuhan intrauterin (IUGR) atau kelahiran pramatang yang dikaitkan dengan bilangan nefron rendah [32,33,41]. Bilangan nefron yang berkurangan membawa kepada hiperfiltrasi glomerular pampasan dan hipertensi glomerular. Ini memulakan kitaran ganas, dengan kehilangan nefron selanjutnya yang mengakibatkan peningkatan BP, penurunan dalam fungsi buah pinggang, dan mungkin berakhir dengan CKD.

Namun begitu, bilangan nefron tidak dapat ditentukan pada manusia yang hidup. Walaupun penggunaan nanopartikel berasaskan feritin sebagai agen kontras pengimejan resonans magnetik (MRI) yang disasarkan untuk mengukur nombor nefron dalam buah pinggang manusia telah membuat sedikit kemajuan [42], pengesahan kaedah untuk penilaian in vivo yang tidak invasif terhadap endowmen nefron patut diberi perhatian lebih. .

2.3. Kesan RAAS dalam Pengaturcaraan Renal

Dalam buah pinggang yang sedang berkembang, konstituen RAAS sangat dinyatakan dan memainkan peranan penting dalam mengantar morfologi buah pinggang dan fungsi fisiologi yang betul [43,44]. Dalam tikus, semua komponen RAAS boleh dikesan dalam buah pinggang embrio dari 12 hingga 17 hari kehamilan, lebih tinggi pada janin dan tikus yang baru lahir berbanding tikus dewasa [44]. Pada manusia, ubat-ubatan yang mengganggu RAAS (cth, perencat ACE [ACEI] atau penyekat reseptor angiotensin [ARBs]) telah dielakkan pada wanita hamil akibat fetopati ACEI/ARB dan kerosakan buah pinggang [45]. Pramatang dikaitkan dengan peningkatan tahap renin plasma dan ANG II, serta aktiviti ACE [46]. Haiwan yang tidak mempunyai gen RAAS membangunkan buah pinggang yang tidak normal [47,48]. Sebaliknya, haiwan transgenik untuk gen RAS memaparkan hipertensi [49]. Sekatan RAAS dengan ARB losartan semasa hari 1 hingga 12 kehidupan selepas bersalin pada tikus (semasa peringkat nefrogenesis) menyebabkan pengurangan bilangan nefron dan hipertensi pada masa dewasa [50].

Beberapa faktor risiko untuk membangunkan hipertensi dan penyakit buah pinggang dinilai dalam kajian manusia. Walau bagaimanapun, kajian pemerhatian ini tidak boleh secara langsung mewujudkan hubungan sebab akibat antara penghinaan awal kehidupan dan penyakit dewasa. Selain itu, kajian manusia ini tidak menerangi mekanisme molekul yang menyebabkan hipertensi dan penyakit buah pinggang dicipta dan menyediakan strategi pengaturcaraan semula. Sebagai akibat daripada pertimbangan etika mengenai perkara yang boleh dilaksanakan atau tidak dalam kajian manusia, model haiwan adalah sangat penting. Memandangkan kajian manusia mempunyai banyak batasan, model haiwan telah ditubuhkan untuk meneroka jenis penghinaan yang memacu pengaturcaraan buah pinggang, mekanisme potensi pengaturcaraan buah pinggang, tempoh terdedah semasa pembangunan buah pinggang, dan strategi pengaturcaraan semula yang berpotensi.

ekstrak cistanche tubolosa: merawat penyakit buah pinggang

3. Model Haiwan Pengaturcaraan Renal: Kesan RAAS

3.1. Pengaturcaraan Renal Berkaitan RAAS dalam Model Haiwan

Semakin banyak model haiwan kini sedang diwujudkan untuk mengkaji hipertensi dan penyakit buah pinggang pengaturcaraan perkembangan. Seperti yang disemak di tempat lain [6-10,13,14,18-20], beberapa pengaruh persekitaran dalam kehidupan awal yang boleh memprogramkan buah pinggang yang mengakibatkan hipertensi dan penyakit buah pinggang di kemudian hari, seperti kekurangan zat makanan ibu, penyakit ibu, ibu merokok, dan pendedahan kepada ubat atau toksin persekitaran. Jadual 1 meringkaskan kajian haiwan yang menunjukkan hubungan antara RAAS yang menyimpang, penghinaan awal kehidupan, dan hipertensi dan penyakit buah pinggang seterusnya dalam keturunan dewasa [51-88]. Kajian semula ini hanya terhad kepada penghinaan alam sekitar yang berlaku semasa tempoh nefrogenesis, dengan tumpuan pada pengaturcaraan buah pinggang berkaitan RAAS.

Dalam tinjauan ini, spesies haiwan terdiri daripada tikus [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], tikus [61,72,78,81], arnab [ 70], dan biri-biri [64,88]. Tikus dan tikus telah menjadi spesies haiwan dominan yang digunakan dalam penyelidikan untuk mengkaji hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan. Tidak seperti nefrogenesis manusia, yang diselesaikan dalam rahim, perkembangan buah pinggang dalam tikus berterusan sehingga 2 minggu selepas kelahiran [89]. Sehubungan itu, faktor persekitaran bukan sahaja semasa kehamilan tetapi juga dalam tempoh penyusuan awal boleh menjejaskan perkembangan buah pinggang pada tikus, mengakibatkan pengaturcaraan buah pinggang dan penyakit buah pinggang dewasa. Jadual 1 menunjukkan hasil yang dinilai dalam tikus berumur antara 4 hingga 90 minggu. Memandangkan satu tahun manusia bersamaan dengan dua minggu tikus dalam masa dewasa [90], kebanyakan hasil yang dinilai adalah sama dengan umur manusia dari peringkat bayi hingga dewasa pertengahan. Walau bagaimanapun, pada dasarnya tiada maklumat wujud berkenaan dengan haiwan besar untuk mengkaji kesan RAAS terhadap hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan.

Jadual 1 menunjukkan kekurangan zat makanan ibu adalah faktor paling biasa yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang dan hipertensi asal-usul perkembangan. Pelbagai penghinaan pemakanan boleh menyebabkan pengaturcaraan buah pinggang, termasuk penggunaan sukrosa yang tinggi [51], diet fruktosa tinggi [52,53], sekatan protein [58-63], sekatan kalori [64], diet tinggi lemak [65,66]. ], diet tinggi garam [67], dan pengambilan garam rendah [68]. Kedua, penyakit ibu juga mengganggu program buah pinggang. Keadaan perubatan semasa kehamilan termasuk hipertensi [69,70], CKD [71], diabetes [72,73], kronodisrupsi [74], preeklampsia [75], jangkitan [76], ketidakcukupan plasenta [77], dan hipoksia. [78]. Faktor lain yang mengganggu pengaturcaraan buah pinggang ialah pendedahan kepada bahan kimia atau toksin persekitaran, seperti merokok [79,80], kafein [81], dan 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) [82] . Tambahan pula, pengaturcaraan buah pinggang boleh dicetuskan oleh ubat-ubatan seperti pyrrolidine dithiocarbamate [83] atau glucocorticoid [84-88].

Hasil buruk buah pinggang yang paling biasa bagi pengaturcaraan buah pinggang yang sedang dikaji ialah hipertensi [51-65,67-88]. Albuminuria ditunjukkan pada anak yang dilahirkan dari empangan dengan sekatan protein [58], diabetes [72], atau hipoksia [78]. Kadar penapisan glomerular (GFR), indeks fungsi buah pinggang, dilaporkan menurun [66,76], tidak berubah [54,55,59,60], atau bahkan meningkat [58] dalam model pengaturcaraan buah pinggang yang berbeza. Selain itu, pengurangan bilangan nefron [57,76,78,79], hipertrofi buah pinggang [71], hipertrofi glomerular [78], dan kecederaan tubulointerstitial [66,78] adalah defisit morfologi utama yang dilaporkan. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa pengaturcaraan buah pinggang tidak bergantung pada satu faktor tertentu dan ia memaparkan pelbagai fenotip.

3.2. Renin, (Pro)renin, dan Reseptor Mereka dalam Pengaturcaraan Renal

Hasil buah pinggang yang buruk berkaitan dengan peningkatan renin [53,74,75,78,81,83,85,86] dan/atau ekspresi PRR [74,85] dalam kebanyakan tetapi bukan semua model haiwan (lihat Jadual 1 ). Renin terutamanya disintesis oleh sel juxtaglomerular, terletak di arteriol aferen buah pinggang sebagai preprorenin [91]. Peptida isyarat terputus semasa pemindahan dan menghasilkan prorenin. Dengan membelah 43-serpihan terminal N asid amino, prorenin kemudiannya ditukar kepada renin aktif. Buah pinggang merembeskan kedua-dua renin dan prorenin ke dalam peredaran. Selain daripada membelah AGT untuk menjana ANG I, renin mengikat PRR. Reseptor ini juga mengikat prorenin. Protein PRR dikodkan untuk Atp6ap2 (protein aksesori ATPase 6 2). Protein PRR wujud dalam tiga bentuk: (1) Borang 35-39 kDa penuh yang terdiri daripada 3 domain, (2) Borang larut 28 kDa, dan (3) bentuk terpotong [91].

Apabila lata RAAS bermula dengan renin, ia menimbulkan persoalan boleh menyekat RAAS pada titik pengaktifannya (iaitu, renin) untuk menghalang pengaturcaraan buah pinggang? Perencat renin selektif pertama, aliskiren tidak lebih rendah daripada ACEI dan ARB untuk pengurangan BP dan dinilai sebagai ubat antihipertensi yang cekap [92]. Aliskiren menghalang renin dengan mengikat tapak pemangkinnya, dengan itu menghalang aktiviti renin dan prorenin, untuk menyekat RAS. Walau bagaimanapun, paras renin dan prorenin kekal tinggi, yang boleh menyebabkan isyarat PRR dalam cara bebas ANG II.

Pada masa ini, PRR dikenal pasti untuk aspek pelbagai fungsinya, termasuk (1) PRR meningkatkan RAAS dengan memangkinkan pengeluaran ANG I, (2) PRR mendorong laluan isyarat kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK), (3) PRR diperlukan sebagai subunit V-ATPase, yang mengangkut proton merentasi membran plasma, dan (4) PRR berinteraksi dengan kedua-dua laluan Wnt/ -catenin kanonik dan bukan kanonik Wnt/planar cell polarity (PCP), yang penting untuk perkembangan embrio [91]. ,93,94].

Banyak laporan telah menunjukkan bahawa laluan isyarat PRR boleh menyebabkan hipertensi yang bergantung kepada ANG II [91]. Haiwan ekspresi berlebihan prorenin menunjukkan hipertensi yang teruk [95]. Tidak seperti komponen RAS lain, tikus kalah mati PRR adalah maut atau, malah khusus tisu, dan mempunyai jangka hayat yang pendek [96], menunjukkan fungsi penting PRR yang (pro)renin-bebas. Namun pada masa ini terdapat sedikit bukti tentang peranan laluan transduksi isyarat PRR bebas ANG II pada hipertensi yang diprogramkan.

Laporan kami sebelum ini menunjukkan bahawa pentadbiran dexamethasone antenatal (DEX) meningkatkan renin (perubahan kali ganda=2.41) dan PRR (perubahan kali ganda=2.37) ekspresi mRNA semasa peringkat nefrogenesis [85]. Peningkatan ekspresi renin adalah berterusan sehingga umur 4 bulan dan dikaitkan dengan peningkatan BP, menunjukkan kesan PRR pada hipertensi terprogram yang disebabkan oleh DEX. Seterusnya, kami memerhatikan bahawa fruktosa tinggi ibu meningkatkan ekspresi renin buah pinggang daripada 1 hari (perubahan kali ganda=3.05) kepada 3 bulan (perubahan kali ganda=3.38) umur [97]. Penemuan ini konsisten dengan kajian terdahulu yang menunjukkan peningkatan aktiviti renin plasma dalam keturunan dalam kepelbagaian model pengaturcaraan [62,63,68]. Sedikit maklumat yang boleh dipercayai pada masa ini wujud berkenaan dengan protein PRR dan isyarat hilirannya dalam model haiwan pengaturcaraan buah pinggang. Sama ada penurunan ekspresi PRR dapat menjelaskan ketiadaan kesan yang bergantung kepada PRR semasa perencatan RAS masih perlu dijelaskan lebih lanjut [94]. Tambahan pula, kami mendapati bahawa laluan isyarat hiliran PRR, MAPK, dan laluan isyarat Wnt telah dikenal pasti sebagai laluan Ensiklopedia Gen dan Genom (KEGG) Kyoto yang penting dalam buah pinggang anak menggunakan penjujukan RNA generasi seterusnya dalam model perencatan NO [ 98]. Kesemua penemuan ini mencadangkan bahawa laluan PRR mungkin menjadi sasaran terapeutik untuk hipertensi yang diprogramkan.

Laluan kawal selia yang berkaitan dengan PRR dalam model pengaturcaraan yang berbeza digambarkan dalam Rajah 2.

3.3. Paksi RAAS Klasik dalam Pengaturcaraan Renal

Keputusan yang bercanggah wujud mengenai regulasi naik dan turun bagi komponen RAAS klasik (Jadual 1), disebabkan sebahagian besarnya julat umur yang luas di mana keturunan dinilai. Dalam kebanyakan kajian, anak dewasa mengalami hipertensi dan penyakit buah pinggang bertepatan dengan peningkatan ekspresi ACE [64-66,72,74,76,82,86] dan AT1R [51,54,55,59. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84], dan aktiviti ACE [73,77,88].

Sangat sedikit kajian telah mengkaji RAAS yang berkaitan dengan pengaturcaraan buah pinggang pada peringkat perkembangan yang berbeza. Dalam model tikus diet rendah protein ibu [56], ekspresi AT1R buah pinggang telah ditindas semasa lahir, manakala ekspresinya dikawal pada usia 4 minggu. Dalam model pengaturcaraan buah pinggang lain yang disebabkan oleh ketidakcukupan plasenta dalam tikus Sprague Dawley, anak dewasa mengalami hipertensi bersamaan dengan peningkatan renin dan mRNA AGT, serta peningkatan aktiviti ACE pada usia 16 minggu [77]. Sebaliknya, ekspresi mRNA renin dan AGT telah menurun semasa lahir [77]. Diambil bersama, penemuan ini dalam model pengaturcaraan buah pinggang mencadangkan tindak balas bifasa sementara dengan downregulation komponen RAAS klasik dalam peringkat neonatal yang menjadi normal dengan usia. Pelbagai penghinaan awal kehidupan boleh mengganggu normalisasi ini pada orang dewasa, sehinggakan paksi RAS klasik tidak diaktifkan secara tidak sesuai yang membawa kepada peningkatan BP dan perkembangan penyakit buah pinggang pada anak dewasa. Selain itu, penindasan neonatal yang menyimpang terhadap RAAS intrarenal menyumbang kepada perubahan morfologi buah pinggang [9], yang selaras dengan kajian yang melaporkan bahawa sekatan RAAS oleh ACEI atau ARB [45].

Perlu diperhatikan bahawa pengaktifan RAAS yang menyimpang boleh menjadi transgenerasi. Dalam model diet fruktosa tinggi ibu [99], peningkatan BP diperhatikan pada anak generasi pertama dan kedua, dengan peningkatan maksimum dalam tahap darah renin, ANG II, dan aldosteron dalam keturunan generasi ketiga. Selain itu, pengambilan fruktosa tinggi ibu meningkatkan ekspresi mRNA buah pinggang ACE dan AT1R sepanjang beberapa generasi anak sehingga generasi ketiga. Terdapat keperluan yang semakin meningkat untuk memahami dengan lebih baik sama ada pengaktifan transgenerasi RAAS mempunyai potensi kesan ke atas model pengaturcaraan buah pinggang yang lain.

3.4. Paksi RAAS Bukan Klasik dalam Pengaturcaraan Renal

Memandangkan paksi RAAS bukan klasik secara amnya menentang tindakan paksi RAAS klasik, nada berkurangan sistem reseptor ACE2-ANG-(1-7)-MAS dianggap menyumbang kepada patologi tersebut juga . Seperti paksi RAAS klasik, paksi bukan klasik RAAS juga dikaitkan dengan pengaturcaraan janin [24]. Jadual 1 menunjukkan keturunan dewasa mengalami hipertensi dan penyakit buah pinggang bertepatan dengan laluan RAAS bukan klasik yang dikurangkan dalam beberapa model pengaturcaraan buah pinggang, termasuk diet protein rendah ibu [61], CKD ibu [71], diabetes ibu [72], dan model pendedahan glukokortikoid. [87,88]. Walau bagaimanapun, laporan itu bercanggah dengan peningkatan ekspresi ACE2 dalam model pendedahan cahaya berterusan [74].

3.5. Aldosteron dalam Pengaturcaraan Renal

Aldosteron adalah pengawal selia utama homeostasis natrium. Kinase isoform 1 (SGK1) yang dikawal serum dan glucocorticoid adalah pengantara utama tindakan aldosteron dalam nefron distal untuk mengawal hampir semua pengangkut natrium [100]. Berbanding dengan komponen lain dalam RAAS, kurang perhatian telah diberikan untuk menilai kesan aldosteron dalam model haiwan pengaturcaraan buah pinggang. Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 1, hanya satu laporan menunjukkan bahawa paras aldosteron yang beredar telah meningkat dalam 8-anak-anak berumur seminggu yang dilahirkan di empangan yang terdedah kepada diet rendah protein [57]. Walau bagaimanapun, pengangkut natrium buah pinggang telah dikaji dalam beberapa model pengaturcaraan buah pinggang, seperti pentadbiran glucocorticoid antenatal [84,101], diet rendah protein [58,102], model pendedahan cahaya berterusan [74], dan gabungan diet fruktosa tinggi dan garam tinggi [103]. ]. Pelbagai penghinaan awal kehidupan telah menunjukkan bahawa pengaturcaraan buah pinggang dikaitkan dengan peningkatan tahap mRNA dan kelimpahan protein beberapa pengangkut natrium seperti penukar hidrogen natrium jenis 3 (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na plus / K tambah subunit ATPase a1 (NaKATPase), dan Na plus /Cl- cotransporter (NCC). Perlu diperhatikan bahawa SGK1 boleh diaktifkan oleh glucocorticoid dan garam, kecuali aldosteron [104]. Oleh itu, jika pengangkut natrium menyimpang dalam model haiwan yang disebutkan di atas pengaturcaraan buah pinggang dikawal secara langsung oleh aldosteron atau tidak menunggu penjelasan lanjut. Selain itu, bukti yang muncul menunjukkan bahawa hipertensi yang disebabkan oleh fruktosa berkaitan dengan pengawalseliaan pengangkut natrium NHE3 dan pengangkut anion putatif 1 (PAT1) pengangkut klorida, untuk merangsang penyerapan natrium dan klorida [105]. Oleh kerana kebanyakan kerja terdahulu yang menyiasat tindakan RAAS telah mengkaji secara langsung pengangkut natrium, terdapat keperluan untuk lebih memahami interaksi antara RAAS dan pengangkut klorida dalam hipertensi.

cistanche desertliving

4. Peranan Pusat RAAS dalam Mengantara Mekanisme Bersama yang BerasaskanPengaturcaraan Renal

Memandangkan pelbagai penghinaan awal kehidupan yang menimbulkan hasil buah pinggang yang serupa pada anak dewasa, mungkin terdapat beberapa mekanisme patogenesis yang biasa dalam pengaturcaraan buah pinggang. Setakat ini, beberapa mekanisme khusus telah dikenal pasti untuk menjelaskan pengaturcaraan buah pinggang. Mekanisme ini termasuk RAAS yang menyimpang, tekanan oksidatif, kekurangan nitrik oksida (NO), disbiosis mikrobiota usus, isyarat penderiaan nutrien yang tidak terkawal, peraturan epigenetik, dan bilangan nefron yang berkurangan [6-10,13,18-20]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa, antara mekanisme yang dicadangkan ini, RAAS berkait rapat dengan yang lain sebagai hab dalam menentukan proses pengaturcaraan buah pinggang. Interaksi antara RAAS dan mekanisme lain yang dicadangkan yang mendasari pengaturcaraan buah pinggang sebagai tindak balas kepada penghinaan awal kehidupan yang buruk digambarkan dalam Rajah 3. Setiap mekanisme akan dibincangkan secara bergilir.

4.1. Tekanan Oksidatif

Seperti yang dikaji di tempat lain [106,107], peranan utama tekanan oksidatif yang terlibat dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang asal-usul perkembangan disokong oleh banyak kajian klinikal dan eksperimen. Ketidakseimbangan sistem pertahanan antioksidan dan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) menyebabkan tekanan oksidatif yang melibatkan perkembangan janin [108]. Data daripada pelbagai model haiwan menunjukkan tekanan oksidatif yang terlibat dalam pengaturcaraan buah pinggang [106,107]. Antaranya, RAAS yang menyimpang dan tekanan oksidatif kedua-duanya dikaitkan dengan pengaturcaraan buah pinggang dalam model pendedahan DEX pranatal [84], diet fruktosa tinggi ibu [53], diet tinggi lemak [66], CKD ibu [71], preeklampsia [75]. ], pendedahan TCDD dan deksametason ibu [82], dan DEX pranatal serta diet tinggi lemak selepas bercerai susu [86]. Adalah diketahui umum bahawa ANG II bertindak melalui AT1R adalah pengaktif kuat NADPH oksidase dalam buah pinggang, sehingga ia meningkatkan pengeluaran ROS yang terlibat dalam perkembangan hipertensi [109]. Sebaliknya, peningkatan AGT yang bergantung kepada ROS memainkan peranan dalam perkembangan nefropati diabetik [110].

Dalam model pengaturcaraan buah pinggang, kami mendapati pengaktifan RAAS yang tidak sesuai boleh dipulihkan melalui terapi antioksidan [86]. Dimetil fumarat (DMF) dilaporkan mengaktifkan faktor nuklear eritroid 2-faktor berkaitan 2 (Nrf2, pemain utama dalam pertahanan antioksidan) dan melindungi daripada kerosakan tekanan oksidatif [111]. Kerja kami sebelum ini menunjukkan pentadbiran DMF semasa kehamilan melindungi anak dewasa daripada hipertensi yang diprogramkan oleh DEX antenatal serta diet tinggi lemak selepas bersalin, yang berkaitan dengan ekspresi mRNA terkawal renin, AGT, ACE dan AT1R [86]. Walaupun ujian klinikal menggunakan inducers Nrf2 untuk merawat CKD, pengaktifan Nrf2 dikaitkan dengan kesan yang tidak diingini seperti proteinuria dan diabetes insipidus nefrogenik [112,113]. Sejauh mana pengaktifan Nrf2 boleh memberi manfaat kepada CKD, dan bagaimana Nrf2 dan tekanan oksidatif saling berkaitan dengan RAAS, adalah isu yang menunggu penjelasan lanjut.

Laporan lain menunjukkan bahawa kesan perlindungan melatonin, antioksidan yang kuat, terhadap hipertensi yang diprogramkan adalah disebabkan oleh peningkatan tahap ACE2 buah pinggang [75]. Lebih-lebih lagi, kami sebelum ini mengkaji model hipertensi yang disebabkan oleh pendedahan cahaya ibu dan mendapati terapi melatonin ibu melindungi keturunan daripada hipertensi bertepatan dengan peningkatan ekspresi ACE2 buah pinggang [74]. Juga, terapi melatonin menghalang peningkatan BP anak bertepatan dengan peningkatan kelimpahan protein ACE2 dalam model sekatan kalori ibu [114]. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa interaksi antara RAAS dan tekanan oksidatif terlibat dalam pengaturcaraan buah pinggang dan akibatnya hasil buah pinggang yang buruk.

4.2. Kekurangan Nitrik Oksida

Peranan kekurangan NO dalam pengantaraan hipertensi dan penyakit buah pinggang asal-usul perkembangan telah mendapat perhatian yang besar [19,115]. Satu punca utama kekurangan NO adalah disebabkan peningkatan dimethylarginine asimetri (ADMA), perencat NOS endogen [116]. Menyasarkan laluan ADMA/NO untuk menurunkan ADMA dan memulihkan NO dianggap sebagai pendekatan pengaturcaraan semula untuk mencegah pengaturcaraan buah pinggang dan akibatnya hipertensi dan penyakit buah pinggang [19,115].

ANG II boleh mengurangkan NO bioavailabiliti dengan menggalakkan tekanan oksidatif, manakala NO mampu mengimbangi kesan vasokonstriksi ANG II [117]. Dalam model pendedahan metil ester arginin L-NG-Nitro ibu (L-NAME, perencat NO sintase), pengurangan NO menyebabkan peningkatan BP bertepatan dengan peningkatan ekspresi mRNA renin dan ACE dalam buah pinggang keturunan [75]. Dalam model lain pengaturcaraan buah pinggang, sekatan RAAS oleh aliskiren melindungi anak tikus dewasa terhadap hipertensi yang diprogramkan oleh sekatan kalori ibu dalam [118]. Kesan perlindungan aliskiren bukan sahaja ditujukan kepada RAAS tetapi juga melalui pengawalseliaan laluan NO, yang diwakili oleh penurunan paras ADMA plasma dan peningkatan paras NOx (NO2- campur NO3-) kencing [ 118]. Sama seperti model pengaturcaraan buah pinggang, terapi aliskiren awal dilaporkan menghalang perkembangan hipertensi yang berkaitan dengan penurunan tahap ADMA plasma dalam tikus hipertensi spontan (SHR), model hipertensi yang paling biasa digunakan [119]. Memandangkan keseimbangan antara laluan ADMA/NO dan RAAS memainkan peranan penting dalam patogenesis pengaturcaraan buah pinggang, akan wujud keperluan yang semakin meningkat untuk memahami dengan lebih baik mekanisme tindakan RAAS pada pengaturcaraan buah pinggang, dengan tumpuan pada interaksinya dengan NO. .

4.3. Nombor Nefron yang dikurangkan

Defisit dalam bilangan nefron menyebabkan tekanan kapilari glomerulus yang tinggi dan hiperfiltrasi glomerulus, seterusnya membawa kepada kehilangan nefron selanjutnya di kemudian hari [8]. Oleh itu, bilangan nefron yang rendah dianggap sebagai mekanisme penting yang mendasari pengaturcaraan buah pinggang. Beberapa kajian epidemiologi menyokong bahawa berat lahir rendah dan pramatang, dua penanda pengganti klinikal nombor nefron, adalah faktor risiko untuk hipertensi dewasa dan penyakit buah pinggang [120-122]. Dalam tikus, anak dewasa menunjukkan bilangan nefron yang berkurangan apabila pentadbiran DEX selama 2 hari pada hari embrio 13–14 atau 17–18 [101]. Penemuan ini menunjukkan kewujudan tingkap perkembangan yang terdedah kepada keadaan persekitaran semasa pembangunan buah pinggang. Seperti yang kami nyatakan sebelum ini, sekatan RAAS dalam penyusuan, peringkat akhir nefrogenesis dalam tikus, membawa kepada pengurangan bilangan nefron dan hipertensi pada masa dewasa [50].

Beberapa model haiwan pengaturcaraan buah pinggang, seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 1, menunjukkan bahawa pelbagai keadaan intrauterin yang buruk boleh membawa kepada endowmen nefron yang rendah dan RAAS yang menyimpang secara serentak, seperti dalam kes sekatan protein ibu [56], pendedahan lipopolysaccharide (LPS) ibu [76]. ], dan hipoksia pranatal [78]. Pendedahan hipoksia pranatal mengakibatkan bilangan nefron berkurangan sebanyak 25 peratus dan peningkatan BP pada anak tikus dewasa jantan, yang berkaitan dengan peningkatan ekspresi mRNA renin renin (~2- kali ganda) dan AT1R serta kepekatan renin ( ~50 peratus peningkatan) [78].

Walau bagaimanapun, endowmen nefron rendah, per se, tidak penting untuk hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan [8]. Peranan RAAS mengubah nefron

endowmen di sebalik pengaturcaraan buah pinggang masih belum dikenal pasti tetapi merupakan subjek yang sangat diminati.

4.4. Peraturan Epigenetik

Peraturan epigenetik adalah satu lagi mekanisme penting yang mendasari pengaturcaraan janin [123]. Mekanisme epigenetik terdiri daripada metilasi DNA, pengubahsuaian histon, dan RNA bukan pengekodan (ncRNA). Corak metilasi DNA global dalam beberapa organ telah dinilai dalam model pengaturcaraan perkembangan yang berbeza, seperti diet rendah protein ibu [124], merokok ibu [125], dan kekurangan mikronutrien [126]. Walau bagaimanapun, kurang perhatian telah diberikan kepada buah pinggang. Metilasi DNA yang menyimpang dikaitkan dengan hipertensi asal-usul perkembangan [127]. Dalam SHR, peningkatan ekspresi AT1R adalah relevan dengan hipo-metilasi progresif dalam promoter AT1R apabila hipertensi berlaku pada usia 20 minggu [128]. Walau bagaimanapun, gen AT1R dilaporkan hiper atau hypo-methylated dalam model hipertensi yang diprogramkan yang berbeza [23,129].

Selain itu, pengubahsuaian histon epigenetik berlaku apabila ekor N-terminal tertakluk kepada kepelbagaian pengubahsuaian selepas terjemahan [130]. Salah satu pengubahsuaian epigenetik yang paling kerap ialah asetilasi histon, yang dimangkinkan oleh histone acetyltransferases (HATs). Sebaliknya, deasetilasi histon (HDACs) menentukan deasetilasi histon. Perbincangan silang antara HDAC dan RAAS dicadangkan untuk memacu percabangan tunas uretik semasa perkembangan buah pinggang [18]. HDACs dilaporkan untuk ekspresi terkawal beberapa gen kepunyaan RAAS, termasuk AGT, renin, ACE, dan AT1R [131]. Kajian terdahulu kami menunjukkan bahawa trichostatin A, perencat HDAC, menghalang hipertensi terprogram yang disebabkan oleh DEX neonatal disertai dengan penurunan AGT, ACE, dan ACE2 [87].

ncRNA terlibat dalam beberapa proses epigenetik [132], dan mikroRNA (miRNA) adalah ncRNA kecil yang paling biasa dikaji. Berkenaan dengan gen yang dikawal RAAS, analisis tapak pengikat miRNA oleh TargetScan [133] mencadangkan bahawa 368 keluarga miRNA yang berbeza menyasarkan unsur RAAS, yang majoritinya berkongsi transkrip. Dalam model sekatan protein ibu, peralihan epitelium-ke-mesenkim buah pinggang dikaitkan dengan tahap pengurangan miR-200a, miR-141 dan miR-429 [134]. Laporan lain menunjukkan bahawa mmu-miR-27a dan mmu-miR-27b mengawal selia ACE, manakala mmumir{14}} mengecilkan AT2R pada anak yang dilahirkan di empangan dengan sekatan protein [135]. Walau bagaimanapun, miRNA tunggal boleh mengawal selia banyak mRNA menjadikannya lebih mencabar untuk menguraikan mekanisme tepat yang terlibat dalam pengaturcaraan buah pinggang. Kajian manusia dan eksperimen tambahan diperlukan untuk menjelaskan sifat sebenar mekanisme di belakang dan untuk membangunkan aplikasi terapeutik yang berpotensi.

4.5. Lain-lain

Terdapat mekanisme lain yang dilaporkan di sebalik pengaturcaraan buah pinggang yang mana RAAS mungkin bertindak: (1) isyarat pengesan nutrien yang tidak terkawal, (2) dysbiosis mikrobiota usus, dan (3) perbezaan jantina. Pertama, penghinaan pemakanan awal hayat boleh menjejaskan isyarat pengesan nutrien yang menjejaskan perkembangan janin dan seterusnya program hipertensi dalam kehidupan kemudian [136]. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), salah satu isyarat pengesan nutrien, boleh dimediasi oleh isyarat pengesan nutrien lain untuk mengawal ekspresi gen sasaran PPAR [137]. Perlu diperhatikan bahawa beberapa gen sasaran PPAR tergolong dalam komponen RAAS atau pengangkut natrium, seperti renin dan SGK1 [138]. Seperti yang ditinjau di tempat lain [138], bukti yang muncul telah menunjukkan bahawa campur tangan awal oleh modulator PPAR boleh mencegah hipertensi asal-usul perkembangan. Oleh itu, adalah spekulasi bahawa RAAS mungkin berinteraksi dengan isyarat penderiaan nutrien untuk program hipertensi dan penyakit buah pinggang.

Kedua, keadaan intrauterin yang buruk boleh mengganggu keseimbangan mikrob usus, mengakibatkan hasil keturunan yang buruk, termasuk hipertensi [139]. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa ACE2 memainkan peranan bukan pemangkin dalam biologi usus dan memodulasi komposisi mikrobiota usus [140]. Oleh kerana dysbiosis mikrobioma usus telah dikaitkan dengan hipertensi dengan memodulasi RAAS usus [141], penemuan ini mencadangkan mungkin terdapat hubungan antara mikrobiota usus dan RAAS yang mendasari patogenesis pengaturcaraan buah pinggang, walaupun ini masih spekulatif.

Terakhir, bukti yang muncul menyokong perbezaan yang bergantung kepada jantina wujud dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang asal-usul perkembangan [142,143]. Perlu diperhatikan bahawa RAAS dilaporkan sebagai tindak balas khusus jantina terhadap penghinaan alam sekitar [144]. Juga, perubahan dalam tindak balas transkriptom buah pinggang kepada pelbagai penghinaan adalah bergantung kepada jantina [52,145,146]. Walau bagaimanapun, kebanyakan model haiwan pengaturcaraan buah pinggang, seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 1, kebanyakannya menyiasat lelaki sahaja dan bukannya kedua-dua jantina. Oleh itu, akan terdapat keperluan yang semakin meningkat untuk menjelaskan kesan RAAS pada mekanisme yang bergantung kepada jantina di sebalik pengaturcaraan buah pinggang dan dapat membangunkan strategi khusus jantina yang menyasarkan RAAS untuk mencegah hipertensi yang diprogramkan dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan dalam kedua-dua jantina.

Walaupun pelbagai pautan mekanistik yang digariskan di atas, RAAS berfungsi sebagai sambungan utama untuk hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan. Interaksi pemahaman yang lebih baik antara RAAS dan mekanisme biasa lain serta menyasarkan RAAS untuk membangunkan campur tangan pengaturcaraan semula adalah kunci ke arah pencegahan awal atau merawat prahipertensi dan penyakit buah pinggang subklinikal.

hirisan cistanche tubolosa

5. Menyasarkan RAAS sebagai Strategi Pengaturcaraan Semula

Strategi pemrograman semula yang menyasarkan RAAS untuk mencegah pengaturcaraan perkembangan hipertensi dan penyakit buah pinggang yang digunakan dalam pelbagai model haiwan disenaraikan dalam Jadual 2 [52,63,118,119,147-154]. Pada masa ini, beberapa intervensi terapeutik telah dilaporkan, seperti perencat renin [52,118,119], ACEI [63,147-150], ARB [118,151,152], antisense AT1R [153], dan pengaktif ACE2 [154]. Kesan perlindungan utama pelbagai campur tangan berasaskan RAAS pada hasil buah pinggang yang buruk adalah terhadap hipertensi [52,63,118,119,147-154], diikuti oleh albuminuria [149], disfungsi buah pinggang [150], dan fibrosis buah pinggang [154]. Kesan pemrograman semula terapi berasaskan RAAS telah diperiksa pada tikus berumur antara 9 minggu hingga 6 bulan, yang hampir bersamaan dengan umur manusia dari zaman kanak-kanak hingga dewasa muda. Walau bagaimanapun, kebanyakan kajian tertumpu kepada lelaki sahaja dan tidak menguji dos yang berbeza. Sama ada kesan yang diperhatikan ini muncul dalam cara yang bergantung kepada dos atau jantina menunggu kajian lanjut untuk penjelasan.

Sekatan awal paksi RAAS klasik telah dicadangkan untuk memprogram semula RAAS yang tidak sesuai untuk mencegah hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan.

Merawat anak muda dengan renin inhibitor aliskiren [52,118], ACEI captopril [63], atau ARB losartan [118,151] antara umur 2-4 minggu adalah tempoh terapeutik yang paling biasa untuk mengimbangi kesan pengaturcaraan perkembangan pada BP.

Sehingga kini, aliskiren adalah satu-satunya perencat renin yang diluluskan untuk merawat hipertensi. Walau bagaimanapun, aliskiren tidak boleh menghalang interaksi antara PRR dan ligannya. Walaupun kesan berfaedah untuk peptida perencatan PRR, peptida kawasan kendali, dan PRO20 [155,156] dilaporkan dalam model haiwan, keberkesanan dalam kekhususan peptida ini dipersoalkan [94]. Oleh itu, adalah diharapkan bahawa mereka bentuk perencat bukan-peptida khusus PRR boleh menghasilkan perencatan (pro)renin-PRR yang menggalakkan dalam masa terdekat.

Semua kerja terdahulu yang menyiasat campur tangan pengaturcaraan semula hanya mengkaji tikus. Memandangkan nefrogenesis selesai dalam minggu kedua selepas bersalin pada tikus, hampir semua campur tangan sekatan RAAS untuk mencegah hipertensi dan penyakit buah pinggang bermula seawal dua minggu selepas kelahiran. Walaupun penghantaran antisense AT1R dilakukan pada hari ke-5 selepas bersalin dalam SHR [153], kesannya pada nombor nefron belum diperiksa lagi.

Selain daripada paksi klasik dalam RAAS, bukti yang muncul memberikan peranan perlindungan paksi bukan klasik dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang yang ditubuhkan, membuka jalan untuk pendekatan terapeutik baru [21]. Walau bagaimanapun, sedikit perhatian telah diberikan untuk menggunakan pendekatan ini kepada hipertensi dan penyakit buah pinggang yang diprogramkan. Menurut Jadual 2, hanya satu kajian melaporkan pentadbiran dengan diminazene aceturate (DIZE), pengaktif ACE2 yang diduga, atau dengan ANG -(1-7) semasa kehamilan boleh melemahkan hipertensi dan fibrosis buah pinggang pada anak SHR dewasa [154]. Disebabkan pengaktifan paksi ACE2-ANG-(1-7)-MA yang mempunyai potensi terapeutik dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang yang mapan, terdapat keperluan berterusan untuk kajian tambahan untuk menjelaskan kesan pengaturcaraan semulanya dalam pengaturcaraan buah pinggang. Apa yang hilang daripada kesusasteraan ialah pemahaman yang lebih mendalam tentang komponen RAAS yang paling penting adalah untuk pendekatan yang disasarkan dan masa tetingkap terapeutik optimum digunakan untuk mencegah hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan.

6. Kesimpulan

Bukti semasa telah memberikan data yang kuat tetapi tidak lengkap berkaitan dengan potensi peranan terapeutik campur tangan berasaskan RAAS dalam hipertensi dan penyakit buah pinggang asal perkembangan. Kajian ini memberikan gambaran ringkas tentang pelbagai terapi berasaskan RAAS yang menunjukkan faedah pada pengaturcaraan buah pinggang, termasuk perencat renin, ACEI, ARB, antisense AT1R dan pengaktif ACE2.

Setakat ini, satu masalah utama yang tidak dapat diselesaikan ialah hampir tiada kajian telah mengambil pendekatan holistik untuk mengukur secara serentak ekspresi/aktiviti keseluruhan himpunan komponen RAAS dalam eksperimen. Oleh kerana sifat isyarat RAAS yang kompleks, kesan pengaturcaraan semula sebagai tindak balas kepada campur tangan berasaskan RAAS awal, sama ada secara individu atau gabungan, adalah tidak lengkap dan sukar untuk diramalkan. Oleh itu, kerja masa depan dalam membangunkan metodologi yang ideal diperlukan untuk mendapatkan pandangan yang lebih holistik tentang RAAS dan memastikan terapi berasaskan RAAS hanya akan digunakan dalam arah yang betul. Selain itu, perhatian perlu diberikan untuk memutuskan dos optimum mengikut jantina untuk memaksimumkan faedah tanpa meningkatkan ketoksikan sebelum terjemahan klinikal.

Walaupun kemajuan yang ketara telah dicapai dalam ketersediaan rangkaian luas ubat berasaskan RAAS, kurang perhatian telah diberikan untuk menyiasat kesan pengaturcaraan semula mereka terhadap hipertensi dan penyakit buah pinggang. Cabaran lain ialah tingkap perkembangan khusus untuk terapi berasaskan RAAS yang berbeza untuk memprogram semula proses yang mendorong hipertensi dan penyakit buah pinggang masih menunggu penjelasan lanjut.

Buat masa ini, semakan kami telah mengambil langkah ke hadapan dengan menghubungkan RAAS kepada hipertensi dan penyakit buah pinggang yang berasal dari perkembangan, yang mungkin menghasilkan pandangan tentang campur tangan berasaskan RAAS baharu untuk mencegah gangguan berkaitan pengaturcaraan buah pinggang dalam persekitaran klinikal.

ekstrak cistanche tubolosa: meningkatkan fungsi buah pinggang

Sumbangan Pengarang:C.-NH: menyumbang kepada penjanaan konsep, penggubalan manuskrip, semakan kritikal manuskrip, tafsiran data, dan kelulusan artikel; Y.-LT: menyumbang kepada penggubalan manuskrip, tafsiran data, penjanaan konsep, semakan kritis manuskrip dan kelulusan artikel. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:Penyelidikan ini dibiayai oleh Hospital Memorial Chang Gung, Kaohsiung, Taiwan, memberikan CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891, dan CMRPG8J0892.

Penyata Lembaga Semakan Institusi:Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:Tidak berkaitan.

Konflik Kepentingan:Pengarang mengisytiharkan tiada percanggahan kepentingan. Pembiaya tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian; dalam pengumpulan, analisis, atau tafsiran data; dalam penulisan manuskrip, atau dalam keputusan untuk menerbitkan hasilnya.

1 Jabatan Farmasi, Hospital Memorial Kaohsiung Chang Gung, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Pusat Pengajian Farmasi, Universiti Perubatan Kaohsiung, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Jabatan Pediatrik, Hospital Memorial Kaohsiung Chang Gung, dan Kolej Perubatan Universiti Chang Gung, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Institut Penyelidikan Terjemahan dalam Bioperubatan, Hospital Memorial Chang Gung Kaohsiung dan Kolej Perubatan Universiti ChangGung, Kaohsiung 833, Taiwan

Rujukan

1. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Hipertensi. 2019. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (diakses pada 12 Januari 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Kematian global dan serantau daripada 235 punca kematian untuk 20 kumpulan umur pada tahun 1990 dan 2010: Analisis sistematik untuk Kajian Beban Global Penyakit 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hipertensi dan buah pinggang: Perspektif mengenai hubungan penyakit buah pinggang dan penyakit kardiovaskular. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, Hipertensi Renovaskular SC. Endokrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Sejarah tentang penemuan sistem renin-angiotensin. Hipertensi 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Hipertensi dewasa dan penyakit buah pinggang: Peranan pengaturcaraan janin. Hipertensi 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Pengaturcaraan perkembangan hipertensi dan penyakit buah pinggang. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Asal-usul perkembangan penyakit buah pinggang kronik: Patutkah kita memberi tumpuan kepada kehidupan awal? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Pengaturcaraan Renal: Punca untuk kebimbangan? Am. J. Physiol. Regul. Integer. Komp. Fisiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Bagaimana buah pinggang dipengaruhi oleh persekitaran ibu perinatal untuk mengembangkan hipertensi. biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Pengaturcaraan janin penyakit jantung koronari. Trend. Endokrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Evolusi DOHaD: Kesan sains kesihatan alam sekitar. J. Dev. Orig. Kesihatan Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Reprogramming: Strategi pencegahan dalam hipertensi yang memfokuskan pada buah pinggang. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Kehamilan sebagai tingkap kritikal untuk peraturan tekanan darah pada ibu dan anak: Pengaturcaraan dan pengaturcaraan semula. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Kesan gabungan simpatektomi neonatal dan demodulasi adrenal pada tekanan darah dan perubahan vaskular pada tikus hipertensi secara spontan. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇ ckovd, I.; Zicha, J. Pengurangan tekanan darah yang disebabkan oleh Sympathectomy dalam tikus normotensif dan hipertensi dewasa dilawan oleh kepekaan kardiovaskular yang dipertingkatkan kepada vasokonstriktor. Hipertensi. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Sistem renin-angiotensin pengawalseliaan balas dalam penyakit kardiovaskular. Nat. Pendeta Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Pemakanan ibu, bilangan nefron rendah, dan hipertensi dalam kehidupan kemudian: Laluan pengaturcaraan pemakanan. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Peraturan pengeluaran nitrik oksida dalam pengaturcaraan perkembangan hipertensi dan penyakit buah pinggang. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Pengaturcaraan awal dan pengaturcaraan semula penyakit buah pinggang dewasa dan hipertensi: Interaksi antara pemakanan ibu dan tekanan oksidatif. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.