Kajian Untuk Menilai Potensi Cistanche Pada Pesakit Kegagalan Buah Pinggang

latar belakang: Penyakit buah pinggang yang kronik(CKD) adalah punca utama morbiditi dan kematian. Disfungsi mitokondria telah dikaitkan sebagai faktor utama dalam perkembangan CKD. Menurut teori perubatan Cina tradisional (TCM), banyak ubat botani Cina Yang/Qi-mencergaskan/formulasi herbatelah ditunjukkan untuk menghasilkan hasil yang menjanjikan dalam pengurusan klinikalCKD. Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa tindakan merangsang kesihatan Yang/Qi dalam TCM adalah berkaitan dengan peraturan peningkatan penjanaan tenaga mitokondria dan status antioksidan.

Objektif:Dalam semakan ini, kami berhasrat untuk menguji sama ada ubat-ubatan botani tonik/formulasi herba tonik Yang/Qi Cina boleh memberikan manfaat perubatan dalam CKD dan komplikasinya. Dan kami juga meneroka kemungkinan penglibatan laluan isyarat yang berkaitan dengan mitokondria yang mendasari kesan berfaedah pencergasan Yang/Qi dalam TCM.

Kaedah:Carian sistematik "PubMed", "China National Knowledge Infrastructure (CNKI)" dan "Google Scholar" telah dijalankan untuk mengumpulkan semua artikel yang tersedia dalam bahasa Inggeris atau Cina yang berkaitan dengan ubat-ubatan botani tonik/formulasi herba Cina Yang/Qi-mencergaskan dan kesannya terhadap fungsi mitokondria dan penyakit buah pinggang kronik.

Keputusan dan Perbincangan:Hubungan antara perkembangan CKD dan fungsi mitokondria dibincangkan. Kesan ubat-ubatan botani/formulasi herba tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan dan bahan aktifnya, termasuk fitosterol/triterpena,Phenelythenal Glycoside, flavonoid, dan lignan dibenzocyclooctadiene, pada CKD dan perubahan berkaitan dalam laluan isyarat mitokondria juga dibentangkan dalam ulasan ini. Pada masa hadapan, penerokaan kemungkinan kesan berfaedah dan kajian klinikal lebih banyak ubat-ubatan botani/formulasi herba Yang- dan Qi-mencergaskan dalam pencegahan dan/atau/rawatan CKD dan mekanisme molekul yang berkaitan dengan peningkatan fungsi mitokondria memerlukan penyiasatan lanjut. .

Untuk maklumat lanjut:Flavonoid Berfungsi dalam Cistanche

Kesimpulan:Memandangkan peranan penting fungsi mitokondria dalam melindungi integriti fungsi buah pinggang, peningkatan metabolisme tenaga mitokondria dan status antioksidan dalam tisu buah pinggang berkemungkinan terlibat dalam perlindungan buah pinggang. Kajian masa depan tentang asas biokimia dan kimia yang mendasari kesan ubat-ubatan botani tonik Cina/Qi-mencergaskan rumusan herba dari perspektif mitokondria diharapkan dapat memberikan pandangan baru tentang pembangunan rasional ubat baharu untuk pencegahan dan/atau rawatan CKD.

pengenalan

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) adalah masalah kesihatan global, yang menimbulkan ancaman besar kepada semakin ramai orang di seluruh dunia. Analisis sistematik CKD menunjukkan bahawa kelaziman globalnya ialah 9.1 peratus, dengan 1.2 juta kematian akibat CKD dan komplikasinya pada 2017. (Theo dan Boris, 2017). CKD ialah keadaan klinikal jangka panjang yang dicirikan oleh struktur dan fungsi buah pinggang terjejas, serta pengurangan kadar penapisan glomerular. Walaupun etiologi CKD adalah kompleks, disfungsi mitokondria telah diterima secara meluas sebagai faktor penyumbang utama dalam patogenesisnya (Takemura et al., 2020). Disfungsi mitokondria mengakibatkan fosforilasi oksidatif mitokondria yang rosak, pengurangan pengeluaran ATP, dan peningkatan kerosakan DNA mitokondria, yang semuanya menyumbang kepada perkembangan penyakit. Badan bukti eksperimen dan klinikal yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa agen terapeutik yang disasarkan mitokondria mungkin menawarkan pendekatan yang menjanjikan untuk mengurangkan penyakit berkaitan CKD (Galvan et al., 2017).

Perubatan Tradisional Cina (TCM) telah lama digunakan sebagai bahagian penting dalam perubatan arus perdana untuk rawatan CKD di China. Berdasarkan teori TCM, patogenesis CKD adalah kompleks, di mana CKD dianggap sebagai akibat daripada serangan dari kedua-dua "kejahatan" dalaman dan luaran (iaitu, faktor patogenik), yang seterusnya membawa kepada ketidakseimbangan fungsi Yin dan Yang. dalam badan (Gobe ​​dan Shen, 2015). Menurut pemerhatian klinikal pada pesakit yang menghidap CKD, sindrom atau corak penyakit yang paling biasa dalam TCM ialah kekurangan "Buah Pinggang-Yang" (Wang et al., 2016). Dalam hal ini, dalam amalan TCM, banyak ubat-ubatan botani tonik/formulasi herba Cina Yang/Qi-mencergaskan telah ditunjukkan dapat mengurangkan gejala CKD. Penerokaan ubat botani tonik Yang/Qi ini sebagai sumber agen baru untuk rawatan CKD baru-baru ini telah menarik perhatian ramai penyelidik (Zhong et al., 2013). Sebagai contoh, Pil You-Gui, rumusan Yang/Qi-tonik biasa, mempunyai kesan yang-tonifikasi buah pinggang mengikut teori TCM. Ia telah digunakan secara klinikal sebagai formula asas untuk rawatan pesakit Sindrom Kekurangan Buah Pinggang-Yang selama beratus-ratus tahun di China. Kajian klinikal di China menunjukkan bahawa rawatan Pil You-Gui boleh menurunkan paras kreatinin serum dengan ketara, mengurangkan proteinuria dan meningkatkan penapisan glomerular dalam pesakit CKD dengan sindrom kekurangan yang (Liu et al., 2016). Walau bagaimanapun, mekanisme biokimia dan molekul yang mendasari kemungkinan kesan terapeutik ubat botani tonik Yang/Qi-mencergaskan pada CKD masih tidak diketahui. Keputusan yang diperoleh daripada kajian eksperimen menunjukkan bahawa kesan menggalakkan kesihatan Yang/Qi-invigoration dalam TCM berkait rapat dengan pengawalseliaan fungsi mitokondria dan status antioksidan. Dalam artikel ini, kami memberikan gambaran keseluruhan tentang kesan potensi ubat botani tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan ke atas memulihkan CKD dan komplikasinya, dengan penekanan khusus pada kemungkinan mekanisme yang melibatkan laluan isyarat berkaitan mitokondria.

Metodologi

Carian sistemik "PubMed", "CNKI", dan "Google Scholar" telah dijalankan untuk mengumpul semua artikel yang tersedia dalam bahasa Inggeris atau Cina yang berkaitan dengan ubat-ubatan botani tonik Cina/Qi-mencergaskan rumusan herba yang digunakan dalam rawatan CKD, dan kesannya terhadap fungsi mitokondria. Pertanyaan "[mitochondria (Tajuk/Abstrak)] DAN [penyakit buah pinggang kronik (Tajuk/Abstrak)]" telah digunakan dalam "Google Scholar" dan "PubMed" untuk mencari implikasi disfungsi mitokondria dalam CKD. Untuk mencari artikel yang melaporkan penggunaan ubat botani Cina Yang/Qi-mencergaskan dalam merawat CKD, sebutan "Yang OR Qi ATAU ubat botani Cina", "penyakit buah pinggang kronik" (terjemahan bahasa Cina untuk pertanyaan ini telah digunakan. apabila mencari dalam CNKI) telah digunakan dalam "Google Scholar" dan "CNKI". Selepas membaca tajuk dan abstrak, 82 artikel telah dipilih oleh penyemak untuk dimasukkan ke dalam artikel ini. Nama saintifik semua ubat botani telah dimasukkan dan disemak berdasarkan prinsip tatanama saintifik untuk tumbuhan yang diterangkan dalam ulasan Revera et al. (Rivera et al., 2014). Laluan pengawalseliaan mitokondria utama di mana ubat-ubatan botani Cina Yang/Qi-mencergaskan memperbaiki CKD telah dikenal pasti dengan mencari persimpangan dan sambungan antara laluan isyarat dan molekul yang dibentangkan dalam artikel yang ditemui semasa carian yang disebutkan di atas.

Keputusan

Implikasi Disfungsi Mitokondria dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik

Mitokondria adalah organel penting yang terlibat dalam pengawalseliaan selular keseimbangan tenaga dan status oksidatif sebagai tindak balas kepada rangsangan persekitaran. Mereka menjana biotenaga untuk menyokong pelbagai proses selular melalui pengoksidaan molekul bahan api. Tambahan pula, mitokondria adalah penting dalam mengawal kelangsungan hidup sel (melaluipengeluaran ATP) dan kematian (melaluiinduksi apoptosis) dalam keadaan tekanan. Buah pinggang, yang mengandungi sel yang diperkaya dengan mitokondria, adalah organ yang mempunyai permintaan tenaga yang tinggi. Oleh itu, pengekalan fungsi mitokondria memainkan peranan penting dalam menjaga integriti fungsi buah pinggang. Implikasi disfungsi mitokondria yang dikaitkan dengan faktor pengawalseliaan utama dan laluan isyarat yang terlibat dalam patogenesis CKD akan dibincangkan dalam konteks biogenesis mitokondria dan kapasiti oksidatif, serta dinamik mitokondria.

Biogenesis Mitokondria dan Kapasiti Oksidatif

Mitokondria ialah organel yang mereplikasi sendiri, yang mengandungi genom (mtDNA) dan ribosomnya. Peraturan kandungan mitokondria dikawal oleh isyarat selular sebagai tindak balas kepada pelbagai rangsangan persekitaran. Gangguan dalam biogenesis mitokondria adalah salah satu proses penting yang menyumbang kepada pembangunan CKD.

Di antara pelbagai faktor pengawalseliaan, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ) coactivator 1 (PCG-1 ), pengawal selia induk biogenesis mitokondria, muncul sebagai komponen penting yang terlibat dalam biogenesis mitokondria yang rosak dalam CKD (Sharma et al., 2013; Galvan et al., 2017). PCG-1 didapati dapat mengawal selia semula ekspresi sejumlah besar gen yang terlibat dalam sintesis protein mitokondria dan replikasi DNA, yang mengakibatkan peningkatan bilangan mitokondria (Schreiber et al., 2004). Walaupun PCG-1 terhad kepada nukleus (Wu et al., 1999), ia dianggap menjejaskan replikasi dan ekspresi banyak gen mitokondria dengan berinteraksi dengan pelbagai protein dan merangsang laluan isyarat hiliran. PCG-1 mengaktifkan bersama dua faktor pernafasan nuklear Nrf-1 dan Nrf-2, kedua-duanya boleh merangsang ekspresi faktor transkripsi mitokondria A (Tfam) (Virbasius dan Scarpulla, 1994). Tfam boleh ditranslokasi ke dalam mitokondria dan mengikat kepada mtDNA mitokondria, dengan promosi terhasil kedua-dua replikasi dan transkripsi mtDNA (Parisi dan Clayton, 1991; Virbasius dan Scarpulla, 1994; Wu et al., 1999). Selain itu, PGC-1 didapati berinteraksi dengan reseptor berkaitan estrogen (ERR ), yang juga merupakan penyumbang utama kepada biogenesis mitokondria (Schreiber et al., 2004).

Selaras dengan fungsi penting PGC-1 dalam biogenesis mitokondria, pengawalseliaan rendah tahap PGC-1 adalah lazim dalam model haiwan CKD dan juga pada pesakit CKD. Kajian klinikal ke atas pesakit diabetes dengan CKD telah menunjukkan bahawa paras PGC-1 menurun dengan ketara dalam sampel tubulointerstitial kortikal, yang dikaitkan dengan pengurangan protein mitokondria dan kandungan mtDNA, petunjuk tidak langsung penindasan global biogenesis mitokondria (Sharma et al., 2013). Tambahan pula, ciri histologi tisu buah pinggang telah dipertingkatkan oleh ekspresi transgenik PGC-1 dalam sel tubular renal dalam model tetikus CKD (Galvan et al., 2017).

Pengaruh PGC-1 , pengawal selia utama metabolisme, melangkaui biogenesis mitokondria. Beberapa kajian telah menunjukkan peningkatan dalam ekspresi pelbagai gen yang berkaitan dengan rantai pengangkutan elektron dan tindak balas pengoksidaan asid lemak selepas pengaktifan PGC-1 (Wu et al., 1999; Schreiber et al., 2004). Memandangkan pengurangan ketara dalam tahap PGC-1 dalam CKD, nampaknya kapasiti oksidatif mitokondria terjejas dalam CKD. Bagi menyokong ini, Kang et al. telah menunjukkan penurunan ekspresi protein yang berkaitan dengan pengoksidaan asid lemak, katabolisme asid amino, serta metabolisme karbohidrat dalam sampel buah pinggang yang diperoleh daripada pesakit CKD, dengan pengurangan enzim dan pengawal selia berkaitan pengoksidaan asid lemak menjadi yang paling menonjol. Peningkatan yang terhasil dalam pengumpulan lipid intraselular membawa kepada lipotoksisiti, yang boleh menggalakkan perkembangan CKD (Kang et al., 2015).

Satu mekanisme yang mungkin yang mendasari peranan biogenesis mitokondria dalam CKD telah dicadangkan oleh(Weinberg, 2011), di mana biogenesis membenarkan jumlah beban oksidatif yang tetap untuk diagihkan di antara lebih banyak mitokondria, dengan itu mengurangkan tekanan oksidatif dalam setiap mitokondria, dengan itu mengurangkan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS), dengan perlindungan terhasil bagi sel-sel buah pinggang daripada kecederaan oksidatif. Walau bagaimanapun, dalam keadaan tertentu, seperti kecederaan tubulointerstitial kronik dengan kehilangan mikrovaskular peritubular yang sedia ada, peningkatan unilateral biogenesis mitokondria boleh memburukkan lagi keadaan patologi sedia ada (Weinberg, 2011). Oleh itu, pemahaman yang lebih komprehensif tentang keseimbangan antara biogenesis mitokondria dan proses patologi yang berkaitan dalam CKD akan diperlukan untuk pembangunan campur tangan terapeutik rasional dalam CKD.

Tekanan Oksidatif Mitokondria

Sebagai tambahan kepada penjanaan tenaga, mitokondria juga merupakan tapak utama pengeluaran ROS selular (Kowaltowski et al., 2009). Tekanan oksidatif mitokondria telah lama terlibat dalam patogenesis CKD (Dounousi et al., 2006; Richter et al., 2015; Duni et al., 2019). Peningkatan penjanaan ROS dan status antioksidan terjejas boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang akibat tekanan oksidatif mitokondria (Halliwell, 1991). Albuminuria dan hiperurisemia yang dikaitkan dengan CKD mungkin berkaitan dengan tekanan oksidatif mitokondria yang dipertingkatkan (Che et al., 2014; Duni et al., 2019). Sebagai contoh, albumin dalam sel epitelium tubular renal proksimal berbudaya meningkatkan tahap pengeluaran ROS, yang boleh mencetuskan laluan isyarat yang membawa kepada kerosakan glomerular (Tang et al., 2003). Transforming growth factor (TGF)- , sitokin yang bertanggungjawab untuk pelbagai jenis patologi sel buah pinggang, juga telah ditunjukkan untuk merangsang penjanaan ROS dalam cara yang bergantung kepada oksidase NADPH dalam sel otot vaskular pra-glomerular (Sharma et al., 2005). Juga, peningkatan tahap ROS dikesan dalam sel mononuklear darah periferal pesakit dengan peringkat IV-V CKD (Granata et al., 2009), yang melibatkan peningkatan umum dalam tekanan oksidatif dalam pesakit CKD.

Sebaliknya, enzim antioksidan mitokondria nampaknya biasanya dikawal ke bawah dalam CKD, menunjukkan kapasiti antioksidan yang terjejas. Mitokondria dilengkapi dengan jentera antioksidan intrinsik yang boleh menghilangkan ROS yang berlebihan dan dengan itu mengekalkan status oksidatif yang seimbang. Penindasan PGC-1 disebabkan oleh defisit endothelial nitric oxide synthase boleh menyebabkan penurunan drastik dalam aktiviti enzim antioksidan mitokondria (Weinberg, 2011). Penurunan ketara dalam aktiviti superoksida dismutase, katalase, dan glutathione peroksidase, serta paras glutation (GSH) yang berkurangan, juga diperhatikan dalam sampel darah daripada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik, mungkin akibat kapasiti antioksidan mitokondria yang rosak (Vaziri, 2004). Pengeluaran berlebihan ROS boleh menyebabkan beberapa siri kesan buruk termasuk mtDNA dan kerosakan DNA nuklear, pengoksidaan protein, mitophagy, keradangan, dan apoptosis sel (Galvan et al., 2017), semuanya akhirnya boleh memburukkan lagi perkembangan CKD. Dalam hal ini, rawatan dengan antioksidan, seperti omega-3 asid lemak tak tepu, N-acetylcysteine, vitamin E, vitamin C dan allopurinol, semuanya telah ditunjukkan untuk menghasilkan kesan yang baik pada pesakit dengan penyakit buah pinggang (Vaziri, 2004; Che et al., 2014; Zanetti et al., 2017). Intervensi terapeutik yang bertujuan untuk memulihkan status antioksidan normal oleh itu mungkin menawarkan prospek yang menjanjikan untuk merawat atau sekurang-kurangnya memperlahankan perkembangan CKD.

Dinamik Mitokondria

Mitokondria ialah organel dinamik yang sentiasa mengubah morfologi, saiz dan kuantitinya melalui pembelahan dan pelakuran sebagai tindak balas kepada isyarat selular untuk memenuhi permintaan metabolik (Galvan et al., 2017). Keseimbangan antara pembelahan dan pelakuran bukan sahaja penting untuk mengekalkan morfologi dan fungsi mitokondria normal, tetapi juga pengawalseliaan metabolisme selular dan kemandirian sel (Youle dan Van Der Bliek, 2012). Pembelahan mitokondria yang berlebihan ditambah dengan gabungan tertahan boleh mengakibatkan pemecahan mitokondria, yang menyebabkan apoptosis sel dan perkembangan CKD berikutnya (Zhan et al., 2013).

Protein berkaitan Dynamin 1 (Drp1) ialah protein yang bertanggungjawab untuk pembelahan membran luar mitokondria. Berbilang molekul Drp1 direkrut ke membran luar mitokondria oleh isyarat selular, dengan pembentukan struktur seperti cincin yang kemudiannya memutuskan membran semasa pembelahan (Wai dan Langer, 2016). Pengambilan Drp1 dirangsang oleh protein kinase 1 (ROCK1) yang mengandungi gegelung bergelung berkaitan Rho, yang telah terlibat dalam mempromosikan albuminuria, pengembangan matriks mesangial, dan apoptosis podocyte dalam nefropati diabetes pada tikus (Wang et al., 2012a). Juga, beberapa kajian telah menunjukkan peningkatan pembelahan mitokondria dan pemecahan dalam sel-sel buah pinggang daripada tikus dengan nefropati diabetik (Wang et al., 2012b; Zhan et al., 2013; Zhan et al., 2015). Penemuan terkini telah menunjukkan bahawa pembelahan mitokondria yang berlebihan berkait rapat dengan laluan intrinsik apoptosis sel. Drp1 dan beberapa protein lain, seperti Fis1 dan mitokondria E3 ubiquitin ligase MARCH5, dalam jentera pembelahan mitokondria juga kelihatan meningkatkan permeabilisasi membran luar mitokondria, dengan pelepasan sitokrom c yang dihasilkan dari ruang intermembran ke dalam sitosol (Martinou dan Youle, 2011). Cytochrome c yang dikeluarkan berinteraksi dengan protein lain dalam sitosol dan mengaktifkan caspases, mengakibatkan apoptosis sel (Suen et al., 2008). Memandangkan peranan disregulasi dinamik mitokondria dalam mendorong apoptosis sel buah pinggang, pemulihan keseimbangan antara pembelahan dan gabungan mitokondria mungkin bermanfaat dalam memperbaiki CKD.

Ubat Botani Tonik Yang/Qi-Menyegarkan Cina dan Fungsi Mitokondria

Konsep Yang/Qi-Invigoration dalam Perubatan Tradisional Cina

Menurut falsafah Cina kuno, segala-galanya di Alam Semesta boleh dibahagikan kepada dua aspek yang bertentangan tetapi saling melengkapi iaitu Yin dan Yang (Gong dan Sucher, 2002; Ji dan Yu, 2020). Teori Yin-Yang telah digunakan dalam amalan klinikal TCM untuk diagnosis dan rawatan penyakit selama beribu-ribu tahun (Xue dan Cheng, 2020). Pengekalan keseimbangan Yin dan Yang adalah penting untuk menggalakkan kesihatan yang baik pada manusia. Interaksi Yin dan Yang menghasilkan Qi, yang bertindak sebagai penggerak darah yang membawa nutrien dan oksigen penting melalui badan (Leong dan Ko, 2019). Setakat fungsi badan, Qi, yang berada di bawah pengaruh Yang, digambarkan sebagai Yang/Qi dalam konteks promosi kesihatan (Chen et al., 2019).

Yang/Qi memainkan peranan yang dominan dalam mengekalkan fungsi normal organ dalam tubuh manusia, iaitu, Jantung, Hati, Limpa, Paru-paru, dan Buah Pinggang, menurut teori TCM (Chang dan Liu, 2020; Ma et al., 2020). Di antara lima organ viseral ini, Buah Pinggang, yang fungsinya bukan sahaja termasuk buah pinggang dalam perubatan moden, adalah yang paling penting dan dilihat sebagai akar Qi. Kekurangan Yang/Qi dalam buah pinggang boleh menyebabkan masalah kesihatan yang kronik di seluruh dunia, seperti CKD, diabetes, dan hipertensi (Zhang, et al., 2019). Pengurangan Yang/Qi yang ketara biasanya menyebabkan kematian sel, yang konsisten dengan peranan penting mitokondria dalam menentukan kemandirian dan kematian sel. Oleh itu, mitokondria boleh dilihat sebagai unit berfungsi penjanaan Qi dalam sel. Oleh itu, ubat botani yang mencergaskan Yang/Qi dalam TCM dianggap mampu meningkatkan fungsi mitokondria.

Klik pada imej untuk melihat imej asal

Ubat Botani Tonik Yang/Qi-Mencergaskan Meningkatkan Penjanaan Tenaga Mitokondria dan Kapasiti Antioksidan

Ubat-ubatan botani yang menyegarkan Yang yang biasa digunakan di China termasukDipsacus asperdinding. ex CB Clarke (Caprifoliaceae),Cibotium barometz(L) J. Sm (Cibotiaceae),Curculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae),Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae),Cynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae),Cistanche TululusaYC Ma (Orobanchaceae),Morinda officinalisFC How (Rubiaceae), danCuscuta chinensisLam (Convolvulaceae). Ubat botani tonik yang menyegarkan Qi Cina, termasukPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Schisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae), dsb., juga kerap digunakan bersama-sama dengan ubat botani yang menyegarkan Yang dalam amalan TCM. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa ubat botani tonik Yang/Qi-mencergaskan boleh meningkatkan kapasiti penjanaan ATP mitokondria (ATP-GC) dengan meningkatkan pengangkutan elektron mitokondria dalam pelbagai jenis sel dan tisu.in situdanex vivo, yang dengan itu menggambarkan asas biokimia Yang/Qi-invigoration dalam TCM. Satu kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa Cistanche Tubulosa YC Ma (Orobanchaceae)meningkatkan mitokondriaATP-GC dalam kardiomiosit H9c2 dan jantung tikus dengan meningkatkan aktiviti kompleks mitokondria I dan kompleks III, yang menunjukkan kemungkinan penglibatan peningkatan dalam fosforilasi oksidatif (Ko et al., 2006; Leung dan Ko, 2008). 

Kajian lanjut telah menunjukkan bahawa ubat botani tonik yang menguatkan Yang/Qi secara konsisten meningkatkan ATP-GC mitokondria dalam kardiomiosit H9c2in situ (Leong et al., 2015), di mana mekanisme berbeza yang mendasari rangsangan ATP-GC diperhatikan. Kapasiti ubat botani tonik yang menyegarkan Yang untuk meningkatkan ATP-GC mitokondria didapati berkaitan dengan pencairan membran dalam mitokondria. Apabila membran dalaman mitokondria distabilkan oleh kolesterol, rangsangan ATP-GC oleh ubat botani tonik yang menyegarkan Yang telah dimansuhkan. Satu lagi formulasi tonik yang menyegarkan Qi Cina, Rebusan Si-Jun-Zi, yang terdiri daripadaPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae),Pilosula kodonopsis(Franch) Nannf (Campanulaceae), danAtractylodes macrocephalaKoidz (Compositae), juga ditunjukkan untuk meningkatkan metabolisme tenaga mitokondria, seperti yang dibuktikan oleh peningkatan tahap ATP, jumlah kolam adenylate (TAP), dan cas tenaga adenylate (ACE) dalam otot rangka tikus (Li, 2012).

Begitu juga, ekstrak ubat botani tonik yang mencergaskan Qi,Panax ginsengCA Mey (Araliaceae),Panax quinquefoliusL (Araliaceae), danPilosula kodonopsis(Franch) Nannf (Campanulaceae), juga merangsang mitokondria ATP-GC dalam kardiomiosit berbudaya, denganPanax ginsengCA Mey (Araliaceae) yang paling mujarab (Wong dan Ko, 2012). Rangsangan ATP-GC oleh ubat botani tonik yang mencergaskan Qi secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan tahap GSH selular (Leong et al., 2018). GSH, yang berfungsi sebagai barisan pertahanan pertama terhadap tekanan oksidatif mitokondria dalam sel, boleh secara langsung atau tidak langsung menghilangkan ROS, dan membalikkan pengubahsuaian oksidatif protein, dengan itu memelihara struktur dan fungsi mitokondria. Rawatan jangka panjang dengan formulasi herba Yang/Qi berbilang komponen (VI-28), yang mengandungiPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Cordyceps sinensis(Berk) Sacc (Ophiocordycipitaceae),Salvia miltiorrhizaBunge (Lamiaceae),Allium tuberosumRottl. ex Spreng (Amaryllidaceae),Cnidium monnieri(L). Cusson (Apiaceae),Tetradium ruticarpum(A.Juss) TGHartley (Rutaceae) danKaempferia galangaL (Zingiberaceae), didapati meningkatkan aktiviti antioksidan enzimatik, seperti CuZn-superoxide dismutase (SOD), dan tahap antioksidan bukan enzim, seperti GSH dan alpha-tocopherol (a-TOC) dalam otak tikus, jantung. , hati dan tisu otot rangkadalam vivo (Leung et al., 2005). Formulasi penyegar Qi, rebusan Bu-zhong-yi-qi, didapati dapat mengurangkan apoptosis dan nekrosis dalam sel epitelium tiub renal dan melindungi daripada 5-kecederaan buah pinggang akibat fluorouracil pada tikus, mungkin melalui peningkatan antioksidan mitokondria kapasiti (Xiong et al., 2016).

Ubat Botani Tonik Yang/Qi-Menyegarkan/Formulasi Herba Mengurangkan Penyakit Buah Pinggang Kronik

Di makmal, banyak ubat botani tunggal Yang/Qi-mencergaskan telah ditunjukkan untuk memberikan kesan perlindungan buah pinggang pada haiwan. Ekstrak ginseng merah telah dilaporkan melindungi daripada kegagalan buah pinggang yang disebabkan oleh gentamicin dengan menekan pengeluaran ROS dan meningkatkan tahap glutation yang berkurangan dalam tikus (Shin et al., 2014). Wang et al. menunjukkan bahawa perlakuan terhadap aCurculigo orchioidesEkstrak Gaertn (Hypoxidaceae) terbalik berkurangan dalam aktiviti sitokrom P450 3A dan ekspresi sitokrom P450 3A4 dalam model tikus kekurangan buah pinggang-Yang akibat hidrokortison. (Wang et al., 2012b). Rawatan dengan anAstragalusmongholicus Bunge (Leguminosae) danPanax notoginseng(Burkill) Formulasi FHChen (Araliaceae) dalam kombinasi dengan Bifidobacterium didapati melindungi buah pinggang dalam CKD dengan mengurangkan tindak balas keradangan makrofaj dalam buah pinggang dan ususmelaluimenghalang isyarat Mincle (Tan et al., 2020).

Dalam amalan TCM, sebilangan besar formulasi tonik Yang/Qi-mencergaskan telah ditunjukkan untuk mengurangkan gejala berkaitan CKD, seperti proteinuria, edema, dan penurunan penapisan glomerulus. Sasaran farmakologi berpotensi yang berkaitan dengan CKD melibatkan pengurangan tahap proteinuria, tahap kreatinin serum, nisbah albumin/kreatinin kencing, dan tahap nitrogen urea, serta penurunan tahap albumin plasma dalam pesakit CKD. Sasaran farmakologi yang berpotensi bagi formulasi tonik yang menyegarkan Yang/Qi dalam pesakit CKD diringkaskan dalamJadual 1.

Walaupun kesan terapeutik ubat-ubatan botani/formulasi herba tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan jelas, mekanisme biokimia yang mendasari masih tidak jelas. Kajian klinikal telah menunjukkan perkaitan antara peningkatan tekanan oksidatif dan kecederaan sel tubular proksimal buah pinggang dalam pesakit CKD dengan proteinuria (Nishi et al., 2013). Penurunan respirasi mitokondria didapati dikaitkan dengan peningkatan paras kreatinin serum dalam tikus (Wilson et al., 1984). Kematian global PGC1 , pengawal selia transkrip utama protein mitokondria, meningkatkan tahap BUN dan kreatinin serum pada tikus, menunjukkan peranan penting bioenergetik mitokondria dalam penyelenggaraan integriti buah pinggang (Mei dan Tam, 2011). Tambahan pula, disfungsi mitokondria telah dicadangkan untuk terlibat dalam pengantaraan kecederaan tiub buah pinggang yang disebabkan oleh albumin (Zhuang et al., 2015). Kerosakan struktur tubular renal yang teruk dan apoptosis sel tubular diperhatikan dalam model tetikus yang dicabar albumin, yang dipadankan dengan peningkatan dalam pengeluaran ROS mitokondria dan pelepasan sitokrom c mitokondria serta pengurangan nombor salinan DNA mitokondria. Memandangkan peranan kritikal disfungsi mitokondria dalam perkembangan CKD, pemerhatian peningkatan fungsi mitokondria dan status antioksidan oleh ubat-ubatan botani tonik Cina/Qi-mencergaskan rumusan herba dalam kedua-dua sel kultur dan model haiwan CKD telah mendorong penyiasatan terhadap laluan isyarat yang berkaitan.

Kesan Bahan Aktif Daripada Ubat Botani Yang/Qi-Mencergaskan Cina terhadap Fungsi Mitokondria dan Penyakit Buah Pinggang Kronik

Untuk menjelaskan mekanisme tindakan, adalah penting untuk mengenal pasti komponen kimia yang bertanggungjawab terhadap tindakan farmakologi ubat botani tonik Cina Yang/Qi. Berkenaan dengan struktur kimia, komponen boleh dikategorikan kepada kumpulan yang berbeza, termasuk fitosterol, triterpen, flavonoid, alkaloid, lignan dibenzocyclooctadiene, tanin, polisakarida, dan minyak meruap (Pan et al., 2011). Dalam bahagian berikut, kumpulan utama komponen aktif yang dikenal pasti dalam ubat botani tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan dan kesannya terhadap fungsi mitokondria dan CKD akan digambarkan.

Fitosterol dan Triterpenes

Fitosterol dan triterpena adalah kategori utama bahan aktif yang diasingkan daripada ubat botani tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan (Chen et al., 2014b). Pecahan kaya asid ursolik diasingkan daripadaCynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae; Cynomorii Herba), juga ubat botani yang menyegarkan Yang Cina, dilindungi daripada kerosakan buah pinggang akibat gentamicin pada tikus, seperti yang dibuktikan oleh penindasan dalam kreatinin plasma dan paras nitrogen urea darah (Chen et al., 2014c). Walau bagaimanapun, -sitosterol, salah satu juzuk aktif yang diperolehi daripadaCistanche deserticolaYC Ma (Orobanchaceae; Cistanche Herba), tidak ditunjukkan untuk melindungi daripada nefrotoksisiti gentamicin dalam tikus, yang mungkin disebabkan oleh bioavailabilitinya yang rendah dalam tisu buah pinggang (Wong et al., 2014). Mekanisme asas melibatkan rangsangan dalam kapasiti penjanaan ATP mitokondria serta peningkatan status antioksidan mitokondria. Pentadbiran asid ursolik juga didapati dapat memperbaiki fibrosis buah pinggang dalam CKD yang disebabkan oleh adenine pada tikus (Thakur et al., 2018). Kajian lanjut menunjukkan bahawa kedua-dua -sitosterol dan asid ursolik boleh digabungkan ke dalam membran dalaman mitokondria, dengan itu meningkatkan kecairan membran, dengan peningkatan seterusnya dalam pengangkutan elektron mitokondria, serta penjanaan ATP (Shi et al., 2013; Chen et al., 2014a). Semasa proses penjanaan ATP, sejumlah kecil ROS mitokondria tidak dapat dielakkan dihasilkan, yang boleh berfungsi sebagai molekul isyarat yang seterusnya mengaktifkan laluan AMPK-PGC1 untuk meningkatkan biogenesis mitokondria (Chen et al., 2017). (Rajah 1)

RAJAH 1. Kemungkinan laluan isyarat yang mendasari kesan berfaedah herba Cina Yang/Qi-mencergaskan dan bahan aktifnya untuk memulihkan CKD dan komplikasinya.

Flavonoid

Flavonoid, satu lagi kumpulan utama sebatian aktif daripada ubat botani tonik Cina Yang/Qi-mencergaskan, juga telah ditunjukkan untuk melindungi daripada CKD dan simptom yang berkaitan dengannya. Icariin, flavonoid yang diasingkan daripadaEpimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae; Epimedii Herba), didapati melemahkan perkembangan CKD dan kehilangan integriti struktur dan fungsi tisu buah pinggang, seperti yang dibuktikan oleh penurunan paras serum asid urik, kreatinin, dan urea darah nitrogen (Huang et al., 2015). Pemindahan sel stem mesenchymal tali pusat manusia yang dirawat icariin (huMSCs) didapati mengurangkan tahap fibrosis, kerosakan oksidatif, dan tindak balas keradangan dalam sel buah pinggang dalam model tikus kegagalan buah pinggang kronik (Li et al., 2017). Satu kajian baru-baru ini juga telah menunjukkan bahawa pemberian oral icariin boleh melemahkan nefropati diabetes jenis 1 yang disebabkan oleh streptozotocin (STZ), yang disertai dengan penurunan dalam pengeluaran anion superoksida dan peningkatan dalam ekspresi dan aktiviti enzim antioksidan dalam sel mesangial glomerular manusia. . Kesan berfaedah icariin dalam nefropati diabetik jenis 1 yang disebabkan oleh STZ nampaknya berkait secara sebab dengan kemerosotan Keap1 yang bergantung pada62-GPER dan pengaktifan Nrf2 (Wang et al., 2020). (Rajah 1) Bahan aktif Ginseng, ginsenoside-Rd, telah didapati melindungi daripada kegagalan buah pinggang yang disebabkan oleh pemberian cisplatin melalui pengurangan tekanan oksidatif dan perencatan pemecahan DNA (Yokozawa dan Dong, 2001). Di samping itu, Astragaloside IV, saponin triterpena tetrasiklik yang berasal dari alkohol lanolin yang diasingkan daripadaAstragalus propinquusSchischkin (Leguminosae), didapati mempertingkatkan fungsi buah pinggang dan fibrosis dengan menghalang penyahbezaan podosit akibat miR-21-dan pengaktifan sel mesangial dalam tikus diabetes. (Wang et al., 2018).

Dibenzocyclooctadiene Lignans

Schisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae), ubat botani astringen Cina yang digunakan secara meluas dengan keupayaan mencergaskan Qi lima organ viseral, telah ditunjukkan untuk menghasilkan kesan terapeutik dalam pelbagai penyakit buah pinggang (Hancke et al., 1999; Panossian dan Wikman, 2008). Schisandrin B (Sch B), yang merupakan salah satu komponen aktif utama dalamSchisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae; Schisandrae Fructus), didapati melindungi daripada nefrotoksisiti yang disebabkan oleh kimia melalui pengaktifan laluan mitokondria (Chiu et al., 2008; Lai et al., 2017). Kajian yang dilaporkan oleh Chiu et al. menunjukkan bahawa rawatan Sch B jangka panjang meningkatkan kapasiti antioksidan mitokondria buah pinggang dengan meningkatkan tahap dan aktiviti komponen antioksidan seperti GSH, dan -tocopherol (-TOC), dan SOD dalam tikus. Rawatan Sch B, yang boleh meningkatkan kapasiti oksidatif mitokondria dan mengekalkan integriti struktur mitokondria serta meningkatkan kapasiti antioksidan mitokondria, dilindungi daripada nefrotoksisiti yang disebabkan oleh gentamicin (Chiu et al., 2008). Selain itu, Sch B juga telah ditunjukkan untuk memperbaiki nefrotoksisiti yang disebabkan oleh siklosporin A (CsA) dalam sel epitelium tiub proksimal manusia (HK-2), mungkin dengan menekan laluan apoptosis mitokondria dan mencegah autophagy melalui peningkatan kapasiti antioksidan. (Lai et al., 2017). Kajian awal telah menunjukkan bahawa metabolisme Sch B dimediasi oleh cytochrome P450, dengan peningkatan yang terhasil dalam molekul isyarat ROS. Pengaktifan laluan Nrf-2 mungkin terlibat dalam perlindungan yang diberikan oleh Sch B terhadap CKD. (Rajah 1).

Perbincangan

Berdasarkan penemuan kami dalam kajian literatur ini, ubat-ubatan botani tonik/formulasi herba tonik Cina Yang/Qi tertentu telah menunjukkan kesan yang baik terhadap CKDmelaluipengantaraan laluan mitokondria. Walau bagaimanapun, terdapat juga banyak ubat botani/formulasi herba Yang/Qi-tonik lain yang mempunyai potensi kesan untuk rawatan CKD tanpa menunjukkan penglibatan perubahan dalam fungsi mitokondria. Sebagai contoh, Eucommia ulmoides Oliv (EU), juga dikenali sebagai Du-Zhong, ubat botani Yang-tonik Cina yang digunakan secara meluas, didapati dapat memperbaiki kerosakan buah pinggang pada tikus diabetes dengan mengurangkan pengeluaran produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) dan reseptor Ekspresi AGE dan menekan tekanan oksidatif (Do et al., 2018). Walaupun pengarang menunjukkan bahawa mekanisme biokimia yang mendasari kesan bermanfaat EU dalam nefropati diabetik sebahagiannya dimediasi oleh pengaktifan laluan Nrf2, mekanisme tindakan yang lebih terperinci mungkin melibatkan peningkatan status antioksidan mitokondria. Oleh itu, kemungkinan kesan berfaedah daripada lebih banyak ubat botani/formulasi herba Yang- dan Qi-mencergaskan dalam pencegahan dan/atau/rawatan CKD dan mekanisme molekul yang berkaitan dengan meningkatkan fungsi mitokondria memerlukan siasatan lanjut. Di samping itu, kertas kerja ini memberi tumpuan terutamanya kepada potensi terapeutik ubat-ubatan botani/formulasi herba Yang/Qi-mencergaskan terhadap CKD melalui modulasi fungsi mitokondria dalam kajian haiwan. Kajian klinikal masa depan mengenai ubat-ubatan botani/formulasi herba yang memperkasakan Yang/Qi dan kesan ke atas fungsi mitokondria dalam pesakit CKD adalah wajar.

Kesimpulan

Dalam amalan TCM, bukti empirikal untuk manfaat ubat-ubatan botani tonik Cina/formulasi herba tonik Yang/Qi-mencergaskan dalam pencegahan/rawatan CKDtelah ditunjukkan. Memandangkan peranan penting fungsi mitokondria dalam melindungi integriti buah pinggang, peningkatan metabolisme tenaga mitokondria dan status antioksidan dalam tisu buah pinggang mungkin terlibat dalamperlindungan buah pinggang. Oleh kerana bahan-bahan aktif struktur kimia yang berbeza melakukan tindakan farmakologi melalui laluan isyarat yang berbeza, kesan ubat-ubatan botani tonik Cina/Qi-mencergaskan rumusan herba pada CKD mungkin terhasil daripada interaksi sinergistik pelbagai komponen herba. Kajian masa depan tentang asas biokimia dan kimia yang mendasari kesan ubat-ubatan botani tonik Cina/Qi-mencergaskan rumusan herba dari perspektif mitokondria diharapkan akan memberikan pandangan baru untuk pembangunan ubat-ubatan baharu untuk pencegahan dan/ataurawatan CKD.

Untuk maklumat lanjut:wallence.suen@wecistanche.com