Sirtuin Dalam Kesihatan Dan Penyakit Buah PinggangⅤ

Penyakit buah pinggang kronik dan fibrosis

Tanpa mengira punca awal, hasil hampir semua penyakit buah pinggang kronik progresif (CKD) adalah fibrosis yang meluas sebagai fenomena patologi utama. Dalam model tikus CKD, biosintesis NAD+ telah dikurangkan dengan ketara, menunjukkan bahawa aktiviti SIRT juga terjejas, termasuk yang berkaitan dengan mekanisme anti-fibrotik mereka.

Klik untuk Cistanche untuk penyakit buah pinggang

Ekspresi SIRT1 telah dilaporkan dikurangkan dalam spesimen biopsi buah pinggang daripada pesakit dengan glomerulosklerosis segmental fokus. Mendiamkan SIRT1 boleh memburukkan fibrosis pada tikus dengan halangan ureter unilateral (UUO) sambil merangsang SIRT1 melalui campur tangan ubat atau manipulasi genetik boleh memberikan kesan anti-radang dan mengurangkan pengumpulan protein matriks dalam model eksperimen nefropati fibrotik progresif. Aktiviti anti-fibrotik SIRT1 berkaitan dengan keupayaannya untuk menghalang laluan isyarat TGF melalui peraturan protein Smad. SIRT1 deacetylates Smad3 dan Smad4, dengan itu menjejaskan transkripsi gen profibrotik, termasuk kolagen jenis IV, fibronektin, dan matriks metalloproteinase 7 (MMP7). Kesan anti-fibrotik tambahan SIRT1 dikaitkan dengan keupayaannya untuk memodulasi fungsi sel endothelial. Pada tikus, pemadaman yang disasarkan SIRT1 dalam endothelium membawa kepada vasodilasi terjejas disebabkan oleh downregulation matriks metalloproteinase 14 (MMP14), rangsangan paksi HIF2 -Notch1, dan pembebasan serpihan proteolitik glikokaliks endothelial. dan menggalakkan fibrosis.

SIRT6 juga telah ditunjukkan mempunyai kesan perlindungan pada fibrosis interstisial buah pinggang. Pada tikus, SIRT6 dikawal selia selepas penghinaan fibrotik dan berinteraksi dengan -catenin. Kompleks yang terhasil mengikat penggalak gen sasaran fibrogenik -catenin dan menghalang transkripsinya melalui deasetilasi histon yang bergantung kepada SIRT6-. Di samping itu, overexpression SIRT6 menghalang fibrosis interstisial buah pinggang pada tikus yang diberi diet adenin tinggi dengan menurunkan pengawalseliaan homeodomain berinteraksi protein kinase 2 (HIPK2), yang bertindak pada pelbagai laluan profibrotik. dari hulu. Dalam sel tubular renal, glycogen synthase kinase 3 (GSK3 ) memfosforilasi SIRT6 untuk mengelakkan degradasi proteasomalnya, dengan itu menghasilkan kesan anti-fibrotik.

Mitokondria adalah penyumbang utama kepada fibrosis dalam organ termasuk buah pinggang. SIRT3 telah terbukti mempunyai kesan anti-fibrotik dalam jantung, tetapi sedikit diketahui tentang peranannya dalam fibrosis buah pinggang. Dalam tikus yang kekurangan Sirt3-, fibrosis buah pinggang bergantung pada usia meningkat, mungkin disebabkan peningkatan isyarat TGF dan hiperasetilasi GSK3, yang akhirnya membawa kepada pengaktifan Smad3. Tikus yang kekurangan Sirt3-telah mengurangkan tahap Opa1 dan Mfn1 serta meningkatkan tahap Drp1, yang membawa kepada pembelahan mitokondria, yang dikaitkan dengan disfungsi buah pinggang dan fibrosis. Satu lagi kajian mendapati bahawa ekspresi SIRT3 yang berkurangan disertai dengan peningkatan asetilasi mitokondria dalam sel tiub buah pinggang semasa peringkat awal fibrosis buah pinggang. Analisis asetilome bagi sel tubular renal model UUO menunjukkan bahawa SIRT{11}}pengantaraan deasetilasi piruvat dehidrogenase E1 (PDHE1 ) pada lisin 385 memainkan peranan penting dalam pengaturcaraan semula metabolik yang dikaitkan dengan kesan fibrosis buah pinggang. Honokiol mengaktifkan SIRT3 untuk menghalang fibrosis buah pinggang yang disebabkan oleh UUO dengan mengawal dinamik mitokondria dan laluan isyarat NF-κB–TGF- 1–Smad. SIRT3 juga telah ditunjukkan untuk deasetilasi KLF15, pengawal selia negatif sintesis protein matriks ekstraselular, dalam podosit. Ekspresi berlebihan SIRT3 dalam sel endothelial melindungi daripada fibrosis buah pinggang yang berkaitan dengan diabetes pada tikus dengan fenotip fibrotik. Sebaliknya, kekurangan Sirt3 dalam sel endothelial mendorong pengaturcaraan semula metabolik yang merangsang peralihan mesenkim yang bergantung kepada TGF –Smad3-dalam sel epitelium tiub.

Inhibitor natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) ialah rawatan berkesan yang mengurangkan perkembangan CKD pada manusia. Telah dilaporkan bahawa canagliflozin inhibitor SGLT2 memulihkan ekspresi SIRT3 dan meningkatkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal pada tikus dengan kecederaan buah pinggang hipertensi. Inhibitor SGLT2 mendorong corak ciri kesan berfaedah, termasuk mengurangkan tekanan oksidatif, memulihkan kesihatan mitokondria, meningkatkan biogenesis mitokondria, mengurangkan laluan pro-radang dan pro-fibrotik, dan mengekalkan integriti dan aktiviti selular dan organ. Kesan renoprotektif perencat SGLT2 boleh dimansuhkan dengan secara khusus menghalang autophagy dan AMPK, menunjukkan bahawa SIRT3 mungkin memainkan peranan dalam mekanisme perlindungan ini.

Kalsifikasi Vaskular

Kalsifikasi vaskular berlaku dalam intima dan media vasculature dan dicirikan oleh penebalan dan kehilangan keanjalan dinding arteri otot. Prevalens kalsifikasi vaskular yang tinggi menyumbang kepada morbiditi dan kematian kardiovaskular dalam pesakit CKD. Mekanisme kalsifikasi vaskular dalam CKD tidak difahami sepenuhnya, dan pembangunan terapi yang disasarkan tidak memuaskan. Data yang muncul menunjukkan bahawa SIRT mungkin memainkan peranan utama dalam patogenesis kalsifikasi vaskular.

SIRT1 telah dilaporkan dikurangkan dalam aorta tikus tua, yang membawa kepada ekspresi subset faktor SASP, termasuk protein morfogenetik tulang molekul penggalak tulang (BMP2) dan sel otot licin vaskular (VSMC) -mempromosikan ) penuaan. Dalam model tikus CKD, spermidine poliamina semulajadi mengimbangi SIRT1 dan melemahkan kalsifikasi vaskular.

SIRT6 dikurangkan dengan ketara dalam tisu arteri radial daripada pesakit dengan CKD dan kalsifikasi vaskular. Tambahan pula, pemadaman SIRT6 dalam VSMC memburukkan lagi kalsifikasi vaskular dalam tikus CKD. SIRT6 mengikat dan mendeasetilasi faktor transkripsi berkaitan runt 2 (Runx2), yang memainkan peranan dalam pembezaan osteoblas dan morfogenesis tulang, mempercepatkan kemerosotannya dan mengehadkan transdifferentiasi osteogenik VSMC.

Dalam model tikus CKD, peningkatan tahap protein SIRT3 boleh meningkatkan fungsi mitokondria, menghalang tekanan oksidatif mitokondria, dan mengehadkan kalsifikasi VSMC. Kesan perlindungan ini mungkin berkaitan dengan keupayaan SIRT3 untuk mengawal isyarat AMPK 187.

penyakit buah pinggang polikistik

Penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal (ADPKD) ialah penyakit genetik yang disebabkan oleh polycystin-1 (PKD1) atau polycystin-2 (PKD2) Disebabkan oleh mutasi, kira-kira 1 dalam 400–1,{{8} } orang terjejas. ADPKD dicirikan oleh pelbagai sista buah pinggang dua hala yang menggantikan tisu buah pinggang normal, yang membawa kepada kegagalan buah pinggang.

Peranan patogenik SIRT yang berpotensi dalam ADPKD adalah pada peringkat awal. Walau bagaimanapun, menyenyapkan atau menghalang SIRT1 secara farmakologi telah ditunjukkan untuk mengurangkan pembentukan sista pada tikus. Kesan buruk SIRT1 dalam ADPKD dikaitkan dengan fungsinya dalam menghalang protein penindas tumor retinoblastoma (Rb) dan p53, dengan itu menggalakkan pertumbuhan sel epitelium yang berterusan dan pembentukan sista. Berdasarkan penemuan ini, keberkesanan nicotinamide oral, perencat SIRTs dos tinggi, telah diuji pada pesakit dengan ADPKD. Kajian menunjukkan bahawa makanan tambahan nikotinamida adalah selamat dan boleh diterima tetapi tidak mempunyai kesan yang bermanfaat; tidak terdapat perbezaan dalam jumlah perubahan jumlah buah pinggang terlaras ketinggian antara kumpulan nikotinamida dan plasebo selepas 12 bulan rawatan.

penyakit autoimun

Peranan berpotensi SIRT dalam penyakit autoimun adalah bidang yang baru muncul dengan sedikit data yang tersedia pada masa ini. Walau bagaimanapun, kajian praklinikal dan klinikal menunjukkan bahawa SIRT1 memainkan peranan dalam patogenesis pelbagai penyakit autoimun. Tahap mRNA SIRT1 dan protein dalam air kencing pesakit lupus nefritis aktif adalah jauh lebih tinggi daripada pesakit dalam pengampunan dan orang yang sihat. Di samping itu, ekspresi SIRT1 berkait rapat dengan antibodi anti-double-stranded DNA (dsDNA) dalam pesakit lupus erythematosus sistemik dengan dan tanpa nefritis. Satu kajian menganalisis sampel darah periferi daripada 367 pesakit SLE dan 290 individu yang sihat dan mendapati bahawa varian promoter SIRT1 rs3758391 mengubah kejadian penyakit dan alel rs3758391 T adalah faktor risiko untuk lupus nefritis. Dalam tikus MRL/lpr yang terdedah kepada lupus nefritis, pentadbiran RNA gangguan pendek (siRNA) SIRT1 mengurangkan kerosakan patologi, tahap antibodi anti-dsDNA dan pemendapan IgG buah pinggang. SIRT1 sangat dinyatakan dalam sel B naif dan boleh mengawal tindak balas antibodi secara epigenetik dengan menyahasetilasi histon dan bukan histon.

Menua buah pinggang

Buah pinggang sangat sensitif terhadap proses penuaan dan menjadi lebih mudah terdedah kepada kerosakan akut dan kronik apabila usia meningkat. Kajian praklinikal mendapati bahawa aktiviti SIRT1 buah pinggang berkurangan dengan usia, disertai dengan kehilangan kolam NAD+ intraselular, yang membawa kepada peningkatan pembengkakan mitokondria dan kemusnahan krista. Sekatan kalori memperbaik keabnormalan mitokondria dalam Sirt1-tetikus berumur kurang kompeten tetapi tidak Sirt1-dan pemadaman Sirt1 yang disasarkan dalam podosit mempercepatkan kerosakan buah pinggang dan penuaan selular pada tikus tua. Begitu juga, kalah mati gen Sirt1 boleh menyebabkan penuaan pramatang sel endothelial, manakala pentadbiran pengaktif Sirt1 atau prekursor NAD+ nicotinamide mononucleotide boleh meningkatkan keanjalan buah pinggang pada tikus semasa penuaan. Sekatan kalori juga boleh meningkatkan ekspresi SIRT6, melemahkan isyarat NF-κB, dan meningkatkan fungsi buah pinggang pada tikus tua. Mengenai SIRT3, fenotip yang menggalakkan umur panjang tikus yang tidak mempunyai reseptor IA jenis angiotensin (AT1AR) selari dengan ekspresi Nampt dan Sirt3 dalam sel tiub buah pinggang, dengan peningkatan ketumpatan mitokondria dan tekanan oksidatif yang berkurangan.

Menyasarkan sirtuin

Memandangkan manfaat kesihatan yang mendalam yang diberikan oleh SIRT, penemuan sebatian pengaktif sirtuin (STAC) adalah matlamat utama dalam bidang ini (Jadual 3). STAC pertama yang dikenal pasti ialah resveratrol, yang dianggap mengaktifkan SIRT1 dengan bertindak sebagai modulator alosterik dan mengurangkan KM NAD+ dan peptida asetilasi, walaupun mekanisme tindakan ini kontroversi. Hampir 200 ujian klinikal resveratrol sedang dalam pelbagai peringkat penyiapan. Dalam kebanyakan penyakit yang resveratrol telah diuji, rawatan mempunyai kesan neutral. Sebab utama kekurangan perlindungan ini adalah bioavailabiliti terhad resveratrol, yang merupakan halangan utama kepada aplikasi terapeutik sebatian ini. Untuk mengatasi had ini, molekul kecil sintetik telah dibangunkan untuk merangsang SIRT dengan pertalian yang lebih tinggi daripada resveratrol. Walau bagaimanapun, pendekatan ini mencabar kerana perencat enzim selalunya lebih mudah untuk dibangunkan daripada pengaktif. Inhibitor enzim biasanya berfungsi dengan mengganggu secara langsung tapak pemangkin, manakala pengaktif memerlukan tapak pengikat alosterik yang berbeza daripada substrat untuk berfungsi dengan baik. Sehingga kini, empat STAC sintetik, SRT1720, SRT2104, SRT2183, dan SRT3025, telah ditunjukkan untuk meningkatkan aktiviti SIRT1 dan mengehadkan kerosakan buah pinggang dalam pelbagai model eksperimen, dan SRT2104 dan SRT3025 telah memasuki ujian klinikal. Setakat ini, kebanyakan percubaan ini telah menghasilkan keputusan neutral. Walau bagaimanapun, beberapa ujian SRT2104 melaporkan kesan yang baik pada profil lipid pada pesakit diabetes jenis 2, histologi kulit pada pesakit psoriasis, dan keradangan dan pembekuan yang disebabkan oleh lipopolysaccharide pada individu yang sihat. Beberapa kebimbangan keselamatan telah timbul dengan STAC sintetik, sebagai contoh, SRT3025 telah dilaporkan menyebabkan proarrhythmia yang boleh membawa maut.

Satu lagi cara untuk meningkatkan aktiviti enzimatik SIRT adalah dengan menambah molekul kecil yang meningkatkan tahap NAD+, seperti NAD+ eksogen atau prekursornya. Bioavailabiliti NAD+ juga boleh ditingkatkan dengan menyekat degradasi NAD+, contohnya dengan menghalang NADase CD38. Perencat CD38 TNB-738 serentak mengikat dua epitop CD38 yang berbeza dan boleh menghalang aktiviti enzim CD38 secara in vitro secara berkesan, yang membawa kepada peningkatan tahap NAD+ intrasel dan aktiviti SIRT. Data yang tersedia daripada ujian klinikal menunjukkan bahawa rawatan yang menyasarkan NAD adalah selamat. Walau bagaimanapun, pendekatan ini tidak mempunyai selektiviti isoform SIRT, yang mungkin menghalang kesesuaiannya sebagai sebatian terapeutik.

Kesimpulan dan Tinjauan Masa Depan

Sejak penemuan pertama SIRT, pemahaman keluarga protein ini menjadi semakin menyeluruh. Walaupun kajian awal memberi tumpuan kepada mengenal pasti substrat utama untuk aktiviti enzim SIRT, kajian seterusnya telah menyokong idea bahawa SIRT mengawal selia kelompok berfungsi protein sasaran untuk mengatur tindak balas fisiologi yang diselaraskan dalam pelbagai proses selular, termasuk metabolisme, tekanan oksidatif, dan rangsangan, kemandirian sel. , dan kestabilan genom. Data sedia ada mencadangkan bahawa SIRT adalah penting untuk mengimbangi pelbagai tekanan dalam organ yang aktif secara metabolik, termasuk buah pinggang, yang mempengaruhi fisiologi dan patofisiologi. Peningkatan pemahaman tentang peraturan kompleks laluan metabolik dan bukan metabolik oleh SIRT dalam pelbagai jenis sel buah pinggang mungkin memberikan peluang unik untuk mengenal pasti sasaran baharu untuk rawatan pelbagai penyakit buah pinggang. Intervensi yang menyasarkan SIRT mempunyai potensi besar dalam merawat penyakit buah pinggang dan memerangi penyakit buah pinggang yang berkaitan dengan usia, seperti yang dibuktikan oleh kesan kuat STAC dalam model eksperimen. Malangnya, usaha intensif dalam penyelidikan praklinikal telah menghasilkan hanya beberapa molekul kecil dalam kajian klinikal. Penterjemahan modulator SIRT dari bangku ke klinik dihalang oleh kekurangan sebatian calon terpilih yang menyasarkan subtipe SIRT individu dan potensi sederhana, bioavailabiliti terhad, dan profil farmakokinetik dan farmakodinamik calon sedia ada yang lemah. terhalang. Data klinikal awal mengenai SRT2104 dalam gangguan metabolik, psoriasis dan keradangan memberikan sokongan kuat untuk penyelidikan berterusan ke dalam pengaktif SIRT novel. Pada masa hadapan, terapi yang disasarkan SIRT ini berpotensi digunakan untuk meningkatkan purata jangka masa kesihatan manusia.

Bagaimana Cistanche Merawat Penyakit Buah Pinggang?

Cistancheadalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat pelbagai keadaan kesihatan, termasukbuah pinggangpenyakit. Ia berasal daripada batang keringCistancheDeserticola, tumbuhan yang berasal dari padang pasir China dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche ialahphenylethanoidglikosida, Echinacoside, danActeoside, yang didapati mempunyai kesan yang baik terhadap kesihatan buah pinggang.

Penyakit buah pinggang, juga dikenali sebagai penyakit buah pinggang, adalah keadaan di mana buah pinggang tidak berfungsi dengan baik. Ini boleh mengakibatkan pengumpulan bahan buangan dan toksin dalam badan, yang membawa kepada pelbagai gejala dan komplikasi. Cistanche boleh membantu merawat penyakit buah pinggang melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche didapati mempunyai sifat diuretik, bermakna ia boleh meningkatkan pengeluaran air kencing dan membantu menghilangkan bahan buangan daripada badan. Ini boleh membantu meringankan beban pada buah pinggang dan mengelakkan pengumpulan toksin. Dengan menggalakkan diuresis, cistanche juga boleh membantu Mengurangkan tekanan darah tinggi, komplikasi biasa penyakit buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah terbukti mempunyai kesan antioksidan. Tekanan oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara pengeluaran radikal bebas dan pertahanan antioksidan badan, memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit buah pinggang. ia membantu meneutralkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan Oksidatif, dengan itu melindungi buah pinggang daripada kerosakan. Glikosida phenylethanoid yang terdapat dalam cistanche sangat berkesan dalam menghilangkan radikal bebas dan menghalang peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche didapati mempunyai kesan anti-radang. Keradangan adalah satu lagi faktor utama dalam perkembangan dan perkembangan penyakit buah pinggang. Ciri anti-radang Cistanche membantu mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang dan menghalang pengaktifan laluan mandatori keradangan, sekali gus mengurangkan keradangan pada buah pinggang.

Tambahan pula, cistanche telah terbukti mempunyai kesan imunomodulator. Dalam penyakit buah pinggang, sistem imun boleh diselaraskan, membawa kepada keradangan yang berlebihan dan kerosakan tisu. Cistanche membantu mengawal tindak balas imun dengan memodulasi pengeluaran dan aktiviti sel imun, seperti sel T dan makrofaj. Peraturan imun ini membantu mengurangkan keradangan dan mencegah kerosakan selanjutnya pada buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah didapati meningkatkan fungsi buah pinggang dengan menggalakkan penjanaan semula tiub buah pinggang dengan sel. Sel epitelium tubular renal memainkan peranan penting dalam penapisan dan penyerapan semula bahan buangan dan elektrolit. Dalam penyakit buah pinggang, sel-sel ini boleh rosak, menyebabkan fungsi buah pinggang rosak. Keupayaan Cistanche untuk menggalakkan penjanaan semula sel-sel ini membantu memulihkan fungsi buah pinggang yang betul dan meningkatkan kesihatan buah pinggang secara keseluruhan.

Sebagai tambahan kepada kesan langsung ini pada buah pinggang, cistanche didapati mempunyai kesan yang baik terhadap organ dan sistem lain dalam badan. Pendekatan holistik terhadap kesihatan ini amat penting dalam penyakit buah pinggang, kerana keadaan ini sering menjejaskan pelbagai organ dan sistem. che telah terbukti mempunyai kesan perlindungan pada hati, jantung, dan saluran darah, yang biasanya terjejas oleh penyakit buah pinggang. Dengan menggalakkan kesihatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi buah pinggang secara keseluruhan dan mencegah komplikasi selanjutnya.

Kesimpulannya, cistanche adalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat penyakit buah pinggang. Komponen aktifnya mempunyai kesan diuretik, antioksidan, anti-radang, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi buah pinggang dan melindungi buah pinggang daripada kerosakan selanjutnya. , cistanche mempunyai kesan yang baik pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk merawat penyakit buah pinggang.