Para saintis Mendedahkan Keplastikan Buah Pinggang Dengan Membalikkan Penyakit Buah Pinggang Polikistik pada Tikus

Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche sangat baik untuk fungsi buah pinggang

Polikistikbuah pinggang, iaitu yang biasabuah pinggangtisu digantikan dengan banyak kantung kecil, berbentuk seperti sekumpulan anggur. Boleh dibahagikan kepada 4 jenis: ① polikistik resesif autosomalbuah pinggangpenyakit; ②buah pinggangdisplasia; ③ polikistik dominan autosomalbuah pinggangpenyakit; ④ polikistik halangan uretrabuah pinggangpenyakit. Polikistik dominan autosomalbuah pinggangpenyakit, juga dikenali sebagai polikistik dewasabuah pinggangpenyakit (ADPKD), mempunyai kejadian 1/500 hingga 1000. Ciri-ciri klinikal termasuk pertumbuhan sista berisi cecair yang berubah bentuk dan mengembangkanbuah pinggangdan mencetuskan proses sekunder seperti keradangan dan fibrosis, yang membawa kepadabuah pinggangkegagalan dalam kebanyakan pesakit.

Telah disahkan bahawa ADPKD ialah penyakit genetik biasa yang disebabkan terutamanya oleh mutasi dalam PKD1 dan PKD2, yang masing-masing mengekod polycsytin-1 (PC1) dan polycytin-2 (PC2). Dalam ADPKD, sista mula terbentuk apabilabuah pinggangsel tiub menjadi tidak aktif oleh mutasi "dua pukulan" somatik yang menjadikan PKD1 atau PKD2 tidak aktif. Sista kemudian berkembang, membentuk semula organ melalui perubahan dalam bentuk sel tiub, percambahan, dan rembesan, yang membawa kepada keradangan dan fibrosis dalambuah pinggang. Model tetikus semasa berdasarkan gen homolog Pkd1 atau Pkd2 menyumbang kepada pemahaman mekanisme in vivo ADPKD dan telah digunakan untuk menilai rawatan secara praklinikal. Walau bagaimanapun, memperlahankan perkembangan sista bukanlah penyelesaian jangka panjang. Sama ada ekspresi semula fungsi gen PKD patogenik boleh diterbalikkan pada tahap fisiologi dalam vivo ialah strategi asas.

Pada 11 Oktober 2021, kumpulan penyelidikan Stefan Somlo di Universiti Yale menerbitkan artikel bertajuk "buah pinggangkeplastikan didedahkan melalui pembalikan polikistikbuah pinggangpenyakitdalam tikus" dalam talian dalam jurnal Nature Genetics. Polycysticbuah pinggangpenyakitmendedahkanbuah pinggangkeplastikan.

Untuk menentukan sama ada ADPKD boleh membalikkan isu ini dengan ekspresi semula fungsi gen Pkd yang menyebabkan penyakit pada tahap fisiologi dalam vivo, pasukan penyelidik membangunkan model tetikus penyahaktifan Pkd2 dan pengaktifan semula seterusnya untuk memeriksa Kesan pengaktifan berikutnya padabuah pinggangstruktur dan fungsi. Eksperimen menunjukkan bahawa tikus tidak menyatakan PC2-protein HA yang dikodkan oleh Pkd2 selepas penyahaktifan Pkd2 dan tikus mempunyai berat buah pinggang: nisbah berat badan (KW: BW), peratusan luas kistik keratan rentas sagital ( peratus ) pada usia 16 minggu. Indeks kistik, CI) dan nitrogen urea darah (BUN) meningkat dengan ketara. Manakala apabila Pkd2 diaktifkan, ekspresi PC2-HA diperhatikan secara keseluruhannyabuah pinggang, tikus yang menyatakan semula PC2-HA dari 13 minggu juga mempunyai nisbah KW:BW, CI dan BUN biasa. Selain itu, penyelidik menggunakan teknologi MRI untuk memantau ekspresi PC2-HA dalam model tikus dan mendapati bahawa histologi dan isipadubuah pinggangadalah berbeza dengan ketara sebelum dan selepas pemadaman dan ekspresi semula PC2-HA.

Legenda: MRI dan pemeriksaan histologi untuk memerhatikan perubahanbuah pinggangselepas ekspresi semula PC2

Selepas itu, penyelidik menjalankan kajian mekanistik yang mendalam mengenai fenomena selepas pengaktifan Pkd2 dalam sista. Kajian telah menunjukkan bahawa ekspresi semula PC2-HA boleh memulihkan struktur padu nefron secara beransur-ansur dan melebarkan luminal terbalik, menunjukkan bahawa keplastikan buah pinggang berlaku dengan mengawal struktur tubul dan sel konstituennya. Autophagy juga memainkan peranan dalam pembentukan semula tisu pesat selepas pengaktifan PC2, dan ekspresi semula PC2-HA mengakibatkan pembalikan pantas dan lengkap percambahan sel lapisan sista ADPKD, yang mungkin berkaitan dengan Cyclin-D1 (The fungsi Cyclin-D1 adalah untuk menggalakkan percambahan sel).

Akhirnya, pasukan penyelidik menganalisis kesan ekspresi semula PC2 pada keradangan, fibrosis tubulointerstitial, dan mendapati bahawa peningkatan keradangan, pemendapan matriks ekstraselular, dan pengaktifan myofibroblast boleh berjaya diterbalikkan, danbuah pinggangmenjadi lebih kecil. dan mengkaji peranan pengaktifan semula PC2 pada tikus dengan ADPKD yang lebih maju, dan mendapati bahawa tetikusbuah pinggangsaiz dan CI boleh kembali normal, tetapi BUN tidak kembali normal, yang mungkin disebabkan parut yang mendasari, fibrosis dan kehilangan nefron tidak dapat dipulihkan.

Legenda: Pengaktifan semula Pkd2 lewat membalikkan pembentukan sista tetapi pembaikan buah pinggang yang tidak lengkap

Kesimpulannya, penyelidik membina model tetikus dan mendapati bahawa ekspresi semula gen Pkd dalam sista.buah pinggangmembawa kepada pembalikan pantas ADPKD. Percambahan sel sista telah dikurangkan, autophagy diaktifkan, dan tubul sista yang diperbesarkan yang dibarisi oleh sel skuamosa dikembalikan kepada lumen normal yang dibarisi oleh sel kuboid. Dari sini boleh disimpulkan bahawa ciri fenotip ADPKD boleh diterbalikkan dan bahawabuah pinggangmempunyai keplastikan yang tidak dijangka yang sekurang-kurangnya sebahagiannya dikawal oleh fungsi gen ADPKD.