Keselamatan Dan Penukaran Seroterapi Imunoterapi Terhadap Jangkitan-2 SARS-CoV: Kajian Sistematik Dan Meta-Analisis Ujian Klinikal Bahagian 4

Imuniti aktif juga boleh dipindahkan selepas sel imun dilatih untuk mendorong imuniti terhadap patogen tertentu ex vivo, oleh itu boleh dianggap sebagai imunoterapi. Imunoterapi, yang boleh dikesan kembali ke akhir abad ke-19 [69], telah muncul sebagai rawatan yang menjanjikan bagi sel-sel kanser serta penyakit berjangkit [52,70].

Sel imun adalah salah satu kekuatan utama tubuh melawan penyakit. Mereka boleh mengenal pasti dan menyerang patogen yang menyerang badan dan melindungi badan daripada penyakit. Walau bagaimanapun, peranan sel imun tidak terhad kepada ini. Mereka juga berkait rapat dengan ingatan manusia.

Penyelidikan menunjukkan bahawa sel imun memainkan peranan penting dalam fungsi kognitif dan ingatan badan. Sel imun boleh menggalakkan pembangunan dan penyelenggaraan neuron melalui kesannya pada neuron atau perangsangnya, dengan itu menjejaskan ingatan dan tingkah laku manusia. Penyelidikan terkini juga mendapati bahawa sel imun boleh mengawal litar otak dan meningkatkan keupayaan kognitif dan kelajuan tindak balas pemikiran manusia dengan melepaskan pelbagai molekul isyarat dan neurotransmitter.

Selain itu, sel imun juga boleh menjejaskan sambungan sinaptik dan aktiviti neuron di otak melalui interaksi dengan neuron. Sel imun bukan sahaja mengenali dan memusnahkan patogen asing tetapi juga membersihkan sisa neuron dan produk metabolik dari otak. Prestasi fungsi ini mempunyai kesan yang sangat penting terhadap ingatan dan kebolehan kognitif manusia.

Oleh itu, kita harus memberi perhatian kepada kepentingan sel imun, mengekalkan kesihatan yang baik, dan meningkatkan imuniti untuk meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan kita. Pada masa yang sama, kita juga harus mengekalkan fungsi normal sel imun melalui tabiat hidup yang baik, seperti mengekalkan diet yang sihat, senaman sederhana, dan tidur yang mencukupi, untuk meletakkan asas yang baik untuk kesihatan badan dan otak kita. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche deserticola boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola ialah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Sebagai contoh, terapi selular daripada infusi limfosit penderma digunakan untuk merawat kanser berulang berikutan pemindahan sel stem hematopoietik alogenik untuk membawa tindak balas rasuah-vs-leukemia [71-73], di mana sel T yang berpengalaman antigen akan mengenali patogen seperti ascytomegalovirus atau Epstein-Barr virus.

Begitu juga, sel T khusus antigen yang diperolehi pengembangan sel sampingan atau klon Tc spesifik patogen yang direka bentuk secara genetik telah digunakan untuk penyakit berjangkit [74,75]. Dalam kedua-dua senario, APC tiruan yang mengekspresikan ligan untuk reseptor sel T serta molekul co-stimulator CD28 telah dibangunkan untuk memupuk dan mengembangkan sel Tc effector spesifik patogen [76].

Selain itu, reseptor antigen chimeric (CARs) juga telah diubah suai secara genetik dalam sel effector seperti sel T dan sel NK, dengan reseptor anekstraselular yang mengiktiraf antigen tertentu yang dikaitkan serta molekul isyarat intrasel yang akan mengaktifkan lata isyarat [52].

Mematuhi prinsip di atas, ujian klinikal ke atas pesakit-19 COVID yang menggunakan APC dan limfosit efektor termasuk sel TC dan NK telah dinilai untuk keselamatan dan keberkesanannya.

4. Cabaran dan Perspektif

Walaupun imuniti aktif yang ditimbulkan selepas vaksinasi memberikan imuniti profilaksis yang tahan lama terhadap patogen, tempoh masa yang diambil mungkin melebihi tempoh rawatan tetingkap masa.

Sebaliknya, imuniti pasif membolehkan imuniti perlindungan segera melalui pemindahan pakai hyperimmunoglobulin yang diperoleh daripada penderma pemulihan.

Oleh itu, antibodi yang tidak meneutralkan atau sub-meneutralkan ini mungkin membawa sama ada jangkitan virus dalam sel sasaran yang mengekspresikan reseptor Fc, juga dikenali sebagai peningkatan bergantung kepada antibodi (ADE), atau imunopatologi yang melibatkan sitotoksisiti pengantaraan sel imun dalam sel yang dijangkiti yang boleh mendorong imun yang berlebihan. tindak balas, juga dikenali sebagai sitotoksisiti selular bergantung kepada antibodi (ADCC), kedua-duanya dicadangkan dalam kajian terdahulu tentang SARS-CoV-2 [77].

Oleh itu, ia memerlukan penulenan dan pengeluaran antibodi peneutral untuk meningkatkan prognosis pesakit dengan COVID yang teruk-19.Selain daripada pendermaan pemulihan, pemindahan langsung imuniti selular juga boleh dicapai melalui pemindahan imuniti aktif terlatih ex vivo, juga dikenali sebagai imunoterapi.

Contohnya, satu percubaan menggunakan ACE2-CAR-NK kejuruteraan untuk menyasarkan sel yang dijangkiti SARSCoV-2-yang membentangkan protein S, dan untuk mengaktifkan transduksi isyarat hiliran, meniru penggunaan CAR-NK dalam imunoterapi kanser [78] .

Tidak seperti terapi CAR-T, di mana kesan toksik besar yang tidak terkawal telah diperhatikan secara klinikal, ACE2-CAR-NK yang diaktifkan boleh ditindas apabila melekat pada sel yang tidak dijangkiti/sihat. Khususnya, molekul MHC I yang dinyatakan oleh sel yang tidak dijangkiti boleh dikenali oleh reseptor perencatan sel NK, diikuti dengan penghantaran isyarat perencatan dan pengurangan sitotoksisiti dalam sel sihat yang difasilitasi oleh reseptor seperti imunoglobulin pembunuh seperti KIR2DL dan KIR3DL, atau reseptor lektin jenis C termasuk CD94 /NKG2A dan CD94/NKG2B [79].

Pemindahan ACE allogenik2-Oleh itu, pemindahan CAR-NK boleh menjadi produk luar biasa untuk pesakit yang menghidap COVID yang teruk-19, walaupun sekali lagi ia memerlukan masa dan kos yang panjang. Terdapat beberapa pengehadan meta-analisis ini.

Pertama, kerana tindak balas antibodi atau kadar penukaran sero bagi setiap peserta tersedia dalam fasa 2 tetapi tidak dalam ujian klinikal fasa 3, keberkesanan jangka panjang terhadap risiko COVID-19 dan 28-keberkesanan hari paras serum tidak boleh diperolehi pada masa yang sama melalui laporan mengenai ujian klinikal fasa yang sama.

Oleh itu, kajian kami hanya membincangkan tahap seroconversion tetapi bukan keberkesanan populasi. Selanjutnya, walaupun melalui 27 laporan ujian klinikal, kami memerhatikan serokonversi dan risiko AE di kalangan protein, DNA, RNA, dan vaksin vektor virus, manakala sistem penyampaian seperti vaksin RNA berkapsul liposom boleh meningkatkan tindak balas antibodi dan keselamatan vaksin individu [80]. ].

Oleh itu, vaksin masa depan dengan penghantaran yang dioptimumkan mungkin memberikan keselamatan yang lebih baik daripada yang dianggarkan dalam meta-analisis kami.

Akhir sekali, disebabkan bilangan ujian klinikal yang terhad yang melaporkan peserta dengan penyakit kronik yang sedia ada, termasuk diabetes mellitus, penyakit buah pinggang kronik, penyakit reumatik atau peserta yang masih kanak-kanak, kami tidak dapat menentukan keselamatan dan keberkesanan serokonversi setiap vaksin pada subkumpulan ini.

5. Kesimpulan

Ringkasnya, tanpa ubat baru yang berkesan, manipulasi imuniti telah dianggap sebagai pilihan yang menjanjikan untuk mempertahankan diri daripada jangkitan.

Memandangkan imuniti profilaksis dan terapeutik adalah penting untuk melawan SARS-CoV-2 pada peringkat perkembangan penyakit yang berbeza, ujian klinikal telah dilancarkan untuk menilai keselamatan dan penukaran sero bagi strategi untuk memanipulasi imuniti.

Percubaan ini melibatkan vaksin BCG di luar rak untuk imuniti heterolog terhadap SARS-CoV-2 dalam penyedia penjagaan kesihatan dan pemindahan langsung imunoglobulin daripada penderma pemulihan atau sel imun terlatih ex vivo untuk mencegah penyebaran virus atau menghapuskan sel yang dijangkiti dalam COVID{{ 4}} pesakit, serta vaksin konvensional yang mengandungi virus tidak aktif atau subunit patogen yang menimbulkan laluan memori B yang bergantung kepada Th untuk profilaksis khusus dalam orang dewasa yang sihat (Rajah 4).

Trend ke arah imuniti aktif yang disebabkan oleh vaksin adalah terkenal dalam ujian klinikal yang termasuk dalam tinjauan sistemik dan meta-analisis sekarang.

Keberkesanan tindak balas imun humoral terhadap SARS-CoV-2untuk vaksin ini adalah menjanjikan, walaupun kejadian buruk sistemik masih jelas untuk vaksin berasaskan RNA dan vaksin berasaskan vektor virus.

Kajian lanjut adalah wajar untuk menyiasat mekanisme asas manipulasi berkesan tindak balas imun terhadap COVID-19 dengan kesan buruk yang diminimumkan.

6. Bahan dan Kaedah

Kajian ini dijalankan oleh Item Pelaporan Pilihan untuk Kajian Semula Sistem dan Meta-analisis Kajian Ketepatan Ujian Diagnostik [81] dan garis panduan Metaanalyses Of Observational Studies dalam Epidemiologi [82]. Pesakit atau orang awam tidak terlibat dalam reka bentuk, kelakuan, pelaporan atau rancangan penyebaran penyelidikan ini. Kriteria kemasukan dan pengecualian ditunjukkan dalam Rajah 5.

Untuk semakan sistematik, kami menyertakan ujian klinikal yang didaftarkan pada Pangkalan Data Percubaan Klinikal Institut Kesihatan Nasional (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ diakses pada 25 Mei 2021) yang menggabungkan kata kunci vaksinasi dan imuniti sehingga 25 Mei 2021. Strategi carian ialah sama ada "COVID-19" DAN "Imun", atau "COVID-19" DAN "Vaksin"(Rajah 5).

Untuk memastikan bahawa ujian ini melibatkan mekanisme imuno-augmentative untuk membangunkan terapi COVID-19 (Rajah 5), empat pengarang (KSM, CCL, KJL dan LTW) menapis ujian dan mengenal pasti 389 ujian layak yang memanipulasi imuniti secara langsung, termasuk 32 ujian yang mendorong imuniti latihan melalui vaksinasi, 249 ujian yang mendorong imuniti aktif melalui vaksinasi, 59 ujian yang memindahkan imuniti pasif, dan 59 ujian imunomodulasi atau peningkatan imuniti antivirus berdasarkan imunoterapi (Jadual Tambahan S2).

Bagi data epidemiologi tentang kes COVID-19 berdaftar di negara yang mempunyai atau tanpa dasar vaksinasi Bacillus Calmette–Guérin (BCG), kami menganggarkan kadar kematian-19COVID masing-masing yang didaftarkan pada 12 September di Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4]dan sewajarnya menilai program BCG di kalangan negara berpendapatan tinggi yang disenaraikan dalam BCGWorld Atlas [9].

Untuk menentukan sama ada, dalam populasi berisiko untuk COVID-19 atau pesakit dengan COVID-19, terdapat sebarang perbezaan dalam tindak balas dan keselamatan antibodi dengan empat jenis vaksin yang berbeza, termasuk vaksin protein, vaksin RNA, vektor virus vaksin, dan vaksin yang tidak aktif, kami melakukan semakan sistematik dan meta-analisis ini. Khususnya, tindak balas antibodi ditakrifkan sebagai tahap serokonversi selepas vaksinasi, dan keselamatan ditakrifkan sebagai kejadian buruk (AE) selepas vaksinasi, termasuk tindak balas sistemik yang diminta, tindak balas tempatan yang diminta dan AE yang tidak diminta.

Untuk meta-analisis hasil ujian klinikal yang dikeluarkan dalam meningkatkan imuniti aktif (Rajah 5), kami mencari PubMed, Embase, Scopus, dan Daftar Percubaan Terkawal Pusat Cochrane untuk artikel yang diterbitkan sehingga 25 Mei 2021 yang menggabungkan nombor percubaan klinikal yang disertakan. percubaan yang didaftarkan pada Pangkalan Data Percubaan Klinikal NIH dan mengenal pasti 27 artikel asal yang menunjukkan keselamatan dan seropenukaran percubaan yang diuji.

27 artikel yang diterbitkan termasuk lima untuk vaksin berasaskan protein [18-22], enam untuk vaksin berasaskan RNA [23-28], satu untuk vaksin berasaskan DNA [29], lapan untuk vektor virus [30-37], enam untuk virus yang tidak aktif [38–43], dan satu untuk zarah seperti virus (VLP) [44]. Empat pengarang (KSM, CCL, KJL dan LTW) mengekstrak data tentang demografi kajian dan kedua-dua hasil primer dan sekunder.

Hasil utama adalah keselamatan keseluruhan yang dibuktikan oleh AE selepas vaksinasi dari segi (1) AE sistemik seperti demam dan keletihan, (2) reactogenicity tempatan atau AE tempatan seperti kesakitan dan kelembutan, dan (3) AE yang tidak dijangka atau tidak diminta yang dikategorikan mengikut Dunia Panduan Organisasi Kesihatan [11,83,84]. Hasil sekunder adalah imunogenisiti, seperti yang ditunjukkan oleh data onseroconversion.

Analisis statistik

Ujian-t pelajar digunakan untuk membandingkan perbezaan (min ± SD) antara intervensi dan kumpulan kawalan menggunakan perisian GraphPad Prism (CA, USA). Nilai p < 0.05 dianggap signifikan secara statistik. Meta-analisis protein-, RNA-, viralvector-, dan vaksin berasaskan virus yang tidak aktif telah dijalankan untuk nisbah odds terkumpul (OR) dengan 95% selang keyakinan (CI) dengan model kesan rawak menggunakan perisian RevMan5(Cochrane Collaboration) [85 ].

Bahan Tambahan: Perkara berikut boleh didapati dalam talian di https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Jadual S1: Data epidemiologi tentang kes COVID-19 dan program CG di kalangan negara berpendapatan tinggi, Jadual S2 : Ujian klinikal untuk peningkatan imun terhadap jangkitan virus SARSCoV-2; Rajah S1: Analisis epidemiologi mendedahkan kematian yang agak rendah untuk COVID{10}} di negara berpendapatan tinggi dengan dasar vaksinasi BCG; Rajah S2: Petak hutan dan anggaran ringkasan untuk keselamatan vaksin, ditakrifkan sebagai songsang kejadian buruk tempatan (AE); Rajah S3: Petak hutan dan anggaran ringkasan untuk keselamatan vaksin, ditakrifkan sebagai songsang AE yang tidak diminta.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, KS-KM dan L.-TW; metodologi, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW dan L.-TW; penulisan-penyediaan draf asal, KS-KM, dan L.-TW; semakan-tulisan dan penyuntingan, KS-KM, Y.-TL dan L.-TW; pemerolehan pembiayaan, KS-KM, Y.-TL, dan L.-TWSemua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Kerja ini sebahagiannya disokong oleh pembiayaan daripada Kementerian Sains dan Teknologi Taiwan (KEBANYAKAN: 108-2813-C-040-040-B kepada KSM dan 109-2326-B-002-016-MY3 kepada LTW) , Hospital Universiti Perubatan ChungShan, Taiwan (CSH-2020-C-011 kepada YTL) dan geran penyelidikan daripada Pasukan Antarabangsa untuk Implantologi (nombor dana 1577_2021 kepada KSM).

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Tidak berkenaan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Tidak berkenaan.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berkenaan.

Penghargaan: Penulis mengucapkan terima kasih kepada Rafi Ahmed (Emory University) dan MichaelKarin (University of California, San Diego, CA, Amerika Syarikat) untuk perbincangan dan komen yang membina pada data yang dibentangkan.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

Rujukan

1. Ma, KS; Tsai, SY Rangka kerja penyimpanan peralatan perlindungan peribadi dipacu Data Besar di bawah Penjagaan Kesihatan Sejagat untuk Kawalan dan Pencegahan Penyakit dalam Era-19 COVID. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Mengintegrasikan sejarah perjalanan melalui analitik data besar di bawah rangka kerja penjagaan kesihatan sejagat untuk kawalan dan pencegahan penyakit dalam wabak-19 COVID. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Thailand, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Pencirian genomik novel SARS-CoV-2. Rep. Gene 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Papan pemuka berasaskan web interaktif untuk menjejak COVID-19 dalam masa nyata. Jangkitan Lancet. Dis. 2020, 20,533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Imunoterapi Tambahan untuk Pengurusan Pesakit{1}} COVID-19 Teruk. Sel Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Imuniti terlatih: Program ingatan imun semula jadi dalam kesihatan dan penyakit. Sains 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Prinsip asas imunisasi aktif dan pasif]. Internis 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Imunoterapi kanser: Memanfaatkan sistem imun untuk melawan kanser. J. Clin. melabur. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. Atlas Dunia BCG: Pangkalan data dasar dan amalan vaksinasi BCG global. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Kesan imunomodulator vaksinasi campak-beguk-rubella terhadap kegigihan tindak balas vaksin heterolog. Immunol. Biol Sel. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com