Peranan Mikrobiota Usus dalam Kanak-Kanak Dengan Penyakit Buah Pinggang Ⅱ

3. Kesan Mikrobiota Usus dalam Penyakit Ginjal Pediatrik

Kini secara meluas dihargai bahawa mikrobiota usus terlibat dalam kesihatan dan penyakit manusia. Walaupun interaksi buah pinggang-usus jelas mempunyai peranan penting dalam permulaan dan perkembangan beberapa penyakit buah pinggang dewasa, hubungan antara mikrobiota usus dan kesihatan buah pinggang masih belum dijelaskan sepenuhnya dalam populasi pediatrik.

Jadual 1 menyenaraikan ringkasan perubahan dalam komposisi mikrobiota usus dan metabolit dalam pelbagai penyakit buah pinggang kanak-kanak [36-45], berdasarkan maklumat yang ada yang diekstrak daripada kesusasteraan. Penemuan utama mengenai profil mikrobiota usus kebanyakannya tertumpu pada tiga jenis dysbiosis usus: perubahan dalam taksa batu kunci, kehilangan kepelbagaian dan perubahan dalam metabolit yang berasal dari mikrobiota usus.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUKCKD

Satu kajian merekrut 86 kanak-kanak dan remaja dengan CKD menunjukkan mereka yang menghidapiCKD peringkat 2–3mempunyai kepekatan TMAO dan DMA kencing yang lebih rendah daripadamereka yang mempunyai tahap CKD1 [36]. Selain itu, banyaknya genus Prevotella dikaitkan secara negatif dengan keabnormalan BP yang ditentukan menggunakan pemantauan tekanan darah ambulatori 24 jam (ABPM). Dalam kumpulan lain kanak-kanak dan remaja dengan CKD peringkat 1–4 (n=78), keabnormalan BP dikaitkan dengan peningkatan kepekatan plasma asid butirik dan asid propionik [37]. Dalam 1-kajian susulan tahun, terdapat korelasi positif antara butirat plasma indeks tinggi dan BP yang semakin teruk. Pada susulan, kepekatan butirat plasma dikurangkan sebanyak 2.12 dan 4.41 µM dalam kumpulan BP yang stabil dan lebih teruk [39]. Penemuan ini menunjukkan bahawa kepekatan butirat plasma indeks kelihatan berkorelasi dengan hasil kardiovaskular yang buruk [39]. Di samping itu, kanak-kanak CKD dengan nonglomerulonephritis mempunyai lebih banyak filum Verrucomicrobia, genus Akkermansia, dan spesies Bifidobacterium bifidum berbanding dengan mereka yang mempunyai glomerulonephritis [37].

Selaras dengan penyelidikan terdahulu dalamdewasa CKD[46], tahap TMAO plasma mempunyai korelasi negatif dengan fungsi buah pinggang pada masa muda, kerana satu kajian menunjukkan kanak-kanak dengan tahap CKD 2-4 mempunyai tahap TMAO dan TMA yang lebih tinggi berbanding dengan tahap CKD 1 [38]. Kajian ini, merekrut 115 kanak-kanak dan remaja dengan CKD peringkat 1-4, menunjukkan bahawa mereka yang menghidap hipertensi mempunyai bahagian rendah filum Cyanobacteria, genera Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia, dan Faecalibacterium. Selain itu, kanak-kanak CKD dengan keabnormalan BP menunjukkan bahagian rendah mikrob penghasil TMA [47], seperti Gemella, Providencia, dan Peptosreptoccocus. Dalam kajian lain, daripada 38 kanak-kanak dan remaja dengan tahap lanjutanCKD peringkat 3–5, telah ditunjukkan bahawa metabolit yang diperolehi triptofan telah meningkat dalam cara yang bergantung kepada peringkat [40].

Pendedahan kepada lingkungan uremik semasa penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) dinilai dalam 16 kanak-kanak dan remaja yang menjalani dialisis peritoneal (PD, n=8) atau hemodialisis (HD, n=8) [41]. Kanak-kanak yang menjalani PD atau HD telah meningkatkan kepekatan plasma toksin uremik yang berasal daripada metabolisme mikrob usus, IS, dan PCS [41]. PD membawa kepada penurunan dalam -kepelbagaian dan banyak bakteria dari keluarga Enterobacteriaceae. Di samping itu, kanak-kanak ESKD yang menjalani HD mempunyai peningkatan jumlah filum Bacteroidetes, manakala mereka yang menjalani PD menunjukkan peningkatan bahagian filum Firmicutes dan Actinobacteria. Terdapat hanya dua kajian yang menilai mikrobiota usus pada kanak-kanak yang menerima KT [40,41]. Walaupun kanak-kanak ini mempunyai peningkatan dalam fungsi buah pinggang, KT masih mengganggu halangan usus, mengurangkan kepelbagaian dan menjejaskan keseimbangan metabolit mikrob [40,41].

Sehingga kini, beberapa kajian pediatrik telah dijalankan untuk menilai kesan mikrobiota usus dalam sindrom nefrotik idiopatik (INS). Satu laporan menunjukkan bahawa kanak-kanak INS yang berulang mempunyai bahagian rendah mikrob penghasil butirat dan kepekatan asid bu tyric najis [42]. Mikrob ini tergolong dalam kelompok Clostridium IV dan XIVa, termasuk Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectal, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp., dan Butpyrivibrio

Kajian terdahulu menunjukkan bahawa 20 kanak-kanak dengan INS mengalami peningkatan dalam banyaknya genera Romboutsia, Stomatobaculum, dan Cloacibacillus selepas 4 minggu terapi prednison oral [43]. Dalam 20 kanak-kanak dengan INS, rawatan probiotik ditunjukkan untuk melindungi daripada berulang dan disertai dengan peningkatan dalam mikrob penghasil butirat dan bilangan sel Treg pengawalseliaan darah [44]. Memandangkan keseimbangan antara Treg dan TH17 terlibat dalam keradangan buah pinggang, rawatan probiotik boleh memberi kesan yang baik kepada paksi usus buah pinggang melalui peraturan imun. Selain itu, kesan imunologi diet bebas gluten dan bebas tenusu (GF / DF) pada mikrobiota usus dan keseimbangan Treg / TH17 dinilai pada kanak-kanak dengan sindrom nefrotik tahan steroid (SRNS) [45]. Dalam 16 kanak-kanak dengan SRNS, 4-intervensi diet GF/DF seminggu telah mengubah komposisi mikrobiota usus, yang dicirikan oleh peningkatan dalam Lachnospira, Bacteroides dan Faecalibacterium [45]. Selain itu, diet GF/DF menunjukkan kesan anti-radang dengan 4-peningkatan kali ganda dalam nisbah Treg/TH17.

Bukan sahaja komuniti mikrob dalam usus telah terlibat dalam penyakit buah pinggang kanak-kanak, tetapi mikrobiom air kencing juga telah dikaitkan dengan jangkitan saluran kencing (UTI), refluks vesicoureteral, dan pundi kencing neurogenik [48,49]. Namun begitu, tiada maklumat setakat ini wujud mengenai kesan mikrobiota usus terhadap penyakit ini.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4. Terapi Sasaran Mikrobiota Usus

Memandangkan korelasi yang tinggi antara mikrobiota usus dan penyakit buah pinggang, terapi berpotensi yang direka untuk memodulasi mikrobiota usus dan metabolit mikrob boleh menjadi strategi yang menjanjikan untuk pencegahan penyakit buah pinggang. Dalam amalan klinikal, beberapa terapi disasarkan mikrobiota usus telah digunakan dalam penyakit buah pinggang, termasuk campur tangan pemakanan, probiotik dan prebiotik. Selain itu, postbiotik, pemindahan mikrobiota tahi (FMT) dan modulasi metabolit bakteria telah diperiksa dalam penyakit buah pinggang eksperimen. Setiap terapi digambarkan dalam Rajah 2 dan dibincangkan secara bergilir.

4.1. Intervensi Pemakanan

Campur tangan diet berfungsi sebagai baris pertamarawatan untuk CKD, kerana peranan mereka dalammeningkatkan hasil CKD. Diet rendah protein yang dominan tumbuhan dilaporkan mengubah mikrobiom usus, yang boleh memodulasi penjanaan toksin uremik dan melambatkan perkembangan CKD dan CVD [50]. Diet serat tinggi boleh menghalang perkembangan CKD pada orang dengan CKD [51] dan berkaitan dengan pemulihan mikrobiota usus dan meningkatkan banyak bakteria penghasil SCFA [52]. Pengambilan asid amino yang mengandungi sulfur diet juga telah dilaporkan untuk memperbaiki perkembangan CKD dan komplikasi yang berkaitan dengan pesakit dewasa dan model penyakit [53,54]. Selaras dengan kajian yang dinyatakan di atas, campur tangan pemakanan sememangnya memberi kesan kepada mikrobiota usus dan menunjukkan faedah berkaitan dengan perkembangan CKD. Walau bagaimanapun, sama ada intervensi pemakanan ini bermanfaat dalam penyakit buah pinggang kanak-kanak masih belum ditangani dengan secukupnya. Setakat ini, hanya satu kajian melaporkan bahawa diet bebas gluten dan bebas tenusu mempengaruhi mikrobiota usus dan keseimbangan Treg/TH17 pada kanak-kanak dengan SRNS [45].

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.2. Probiotik

Probiotik ditakrifkan sebagai bakteria hidup yang mempunyai manfaat kesihatan apabila diberikan [55]. Probiotik utama termasuk satu atau lebih strain yang timbul daripada genera Bifidobacterium, Lactobacillus dan Streptococcus [55]. Mikroorganisma probiotik tertentu mungkin mempunyai kesan yang baik terhadap CKD dewasa [56,57], manakala bukti mengenai peranan mereka terhadap CKD pediatrik agak jarang berlaku. Satu contoh probiotik ialah Clostridium butyricum, mikrob penghasil butirat [58]. Suplemen dengan Clostridium butyricum semasa remisi boleh mengurangkan kekerapan kambuh dan penggunaan ubat imunosupresif pada kanak-kanak dengan INS [44]. Tindakan berfaedah Clostridium butyricum adalah berkaitan dengan peningkatan sel Treg dan bakteria penghasil butirat.

Sebagai tambahan kepada CKD, probiotik tertentu seperti Lactobacillus salivarius dan Bifidobacterium bifidum telah menunjukkan kesan berfaedah mereka dalam melemahkan AKI dalam model haiwan [59,60], manakala peranan mereka dalam AKI pediatrik masih tidak diketahui.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.3. Prebiotik

Prebiotik adalah bahan-bahan yang ditapai secara selektif yang mempunyai kesan yang bermanfaat dengan merangsang pertumbuhan atau aktiviti mikrob usus [61]. Seperti yang disemak di tempat lain [62], bukti menunjukkan bahawa inulin prebiotik, fructooligosaccharides, kanji tahan, dan serat larut boleh mengurangkan toksin uremik dan menggalakkan pertumbuhan mikrob berfaedah pada pesakit dewasa dengan CKD. Selain itu, beberapa makanan prebiotik, seperti resveratrol dan minyak bawang putih, telah menunjukkan manfaat dalam perlindungan terhadap CKD kanak-kanak dan komplikasi yang berkaitan dalam model haiwan [63,64]. Walaupun rawatan probiotik mempamerkan kesan berfaedah dalam CKD dewasa dan model haiwan, masih banyak yang perlu dijelaskan tentang peranan mereka dalam CKD pediatrik.

Tidak seperti CKD, kesan prebiotik terhadap AKI masih tidak jelas. Setakat ini, hanya percubaan terkawal rawak dua buta yang berterusan yang menilai prebiotik dan probiotik pada pesakit dengan AKI septik.

4.4. Postbiotik

Penggunaan bahan yang dihasilkan oleh atau berasal daripada bakteria, iaitu postbiotik, telah mendedahkan manfaat kesihatan [65]. Postbiotik boleh merangkumi pelbagai juzuk seperti metabolit, pecahan sel, vesikel ekstraselular, lisat bakteria, dan polisakarida ekstraselular [65]. Asid lemak rantaian pendek (SCFA) seperti asetat, propionat dan butirat adalah metabolit postbiotik yang terkenal.

Postbiotik sepatutnya membantu dalam pemeliharaan penghalang usus, pengurangan keradangan, dan pengawalan gula darah, dan membantu dengan beberapa keadaan yang terdiri daripada penyakit pencernaan kepada pelbagai penyakit kronik [65]. Sebagai postbiotik, kesan perlindungan suplemen SCFA terhadap AKI [66] dan CKD [67] telah diperiksa dalam model haiwan. Bukti eksperimen yang menunjukkan bahawa suplemen butirat atau propionat menghalang hipertensi adalah berkaitan dengan peningkatan ekspresi buah pinggang reseptor SCFA G protein-gandingan reseptor 41 [67,68]. Namun begitu, pada masa ini, tiada maklumat wujud mengenai penggunaan postbiotik dalam penyakit buah pinggang kanak-kanak.

4.5. Pemindahan Mikrobiota Fecal

FMT mampu membina semula kepelbagaian dan komposisi mikrobiota dengan memindahkan mikrobiota usus yang sihat kepada penerima. Sehingga kini, FMT telah dikaji secara meluas dalam pelbagai gangguan klinikal yang berkaitan dengan mikrobiom, bukan sahaja pada orang dewasa [69] tetapi juga dalam populasi pediatrik [70]. Walau bagaimanapun, bukti mengenai FMT untuk rawatan penyakit buah pinggang manusia masih sangat terhad.

Satu laporan kes menunjukkan bahawa FMT memperbaiki sindrom nefrotik dan meningkatkan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan nefropati membran [71]. Laporan lain menunjukkan bahawa dua pesakit nefropati immunoglobulin A (IgA) yang menjalani FMT dis memainkan remisi separa, dicirikan oleh penurunan proteinuria dan fungsi buah pinggang yang stabil [72]. Contoh-contoh bukti awal mengenai keselamatan dan keberkesanan FMT untuk merawat penyakit buah pinggang dewasa mungkin membuka jalan baharu untuk ia digunakan dalam pop pediatrik.

4.6. Modulasi Metabolit Bakteria

AST-120 ialah sorben oral yang boleh menyerap molekul organik kecil yang terkumpul dalam usus pesakit CKD [73]. Dalam CKD manusia dan eksperimen, AST-120 boleh mengurangkan toksin uremik dan memaparkan faedah kardiovaskular [74–76]. Walau bagaimanapun, kesannya terhadap perkembangan CKD masih tidak dapat disimpulkan [77]. Kajian lanjut diperlukan untuk memahami potensi manfaat penyerapan metabolit mikrob toksik untuk melambatkan perkembangan CKD pada kanak-kanak.

Baru-baru ini, penyelidik mengalihkan perhatian mereka kepada modulasi TMAO [78]. Apabila TMA ditukar kepada TMAO, perencatan pengeluaran TMA usus oleh kolin mikrob TMA lyase inhibitor, seperti 3, 3-dimetil-1-butanol (DMB) atau iodomethylcholine (IMC), telah digunakan untuk menghalang TMAO pengeluaran dalam model haiwan [78–80]. Kerja terbaru kami menunjukkan bahawa rawatan IMC mengurangkan TMAO, mengubah komposisi mikrobiota usus, dan mengelakkan hipertensi keturunan dalam model CKD yang disebabkan oleh adenine [81]. Penemuan ini secara teorinya mendedahkan bahawa pengurangan TMAO yang disasarkan mungkin mempunyai potensi terapeutik untuk pencegahan CKD kanak-kanak, walaupun keputusan ini memerlukan terjemahan klinikal selanjutnya.

25% 50% Echinacoside Cistanche

Walaupun bukti semasa menunjukkan bahawa rawatan antibiotik mengurangkan kepelbagaian mikrobiota usus, mengakibatkan dysbiosis usus [82], kajian terdahulu menunjukkan bahawa vancomycin boleh mengeluarkan toksin uremik yang berasal dari mikrobiota usus, IS dan PCS pada pesakit dengan ESKD [83]. Memandangkan pelbagai antibiotik boleh mengubah komposisi mikrobiota usus dan metabolit yang diperolehi secara berbeza, adalah menarik untuk melihat antibiotik mana yang boleh digunakan sebagai campur tangan terapeutik untuk modulasi metabolit bakteria untuk memperbaiki CKD pediatrik.

5. Kesimpulan dan Perspektif

Bukti yang semakin meningkat yang menyokong hubungan antara dysbiosis mikrob dan penyakit buah pinggang kanak-kanak adalah menarik tetapi tidak lengkap. Kajian literatur kami meringkaskan mikrobiom usus yang dilaporkan pada masa ini dan metabolit yang diperolehi, yang ditunjukkan pada kanak-kanak dengan penyakit buah pinggang. Kes pediatrik yang dilaporkan dengan penyakit buah pinggang didominasi oleh CKD dan INS. Penemuan utama mengenai profil mikrobiota usus kebanyakannya tertumpu kepada kehilangan kepelbagaian mikrobiota, perubahan dalam takson batu kunci (cth, bakteria penghasil butirat), dan perubahan dalam metabolit yang berasal dari mikrobiota usus (cth, SCFA dan TMAO). Profil mikrobiom ini lebih kurang sama dengan profil penyakit buah pinggang pada orang dewasa. Perlu diakui bahawa bilangan kes pediatrik penyakit buah pinggang adalah sangat kecil berbanding dengan ribuan orang dewasa yang dilaporkan. Khususnya, terdapat keabnormalan BP yang dilaporkan berkaitan dengan perubahan mikrobiota usus pada kanak-kanak pada peringkat awal CKD [36-38], yang menguatkan kepentingan mikrobiota usus dalam kumpulan yang terdedah ini. Sehingga kini, tiada penyelidikan mikrobiota usus yang berkaitan dengan AKI, UTI, penyakit batu kencing, dan kanser genitouriner dalam populasi pediatrik telah dilaporkan.

Pada masa hadapan, kami mengesyorkan merapatkan jurang antara penyelidikan kanak-kanak dan dewasa yang tertumpu pada penyakit buah pinggang. Pecahan artikel tertumpu kepada populasi kanak-kanak adalah kurang daripada 10%. Terutama, kebanyakan kajian pediatrik mempunyai saiz sampel yang kecil, yang boleh mengurangkan kuasa kajian dan menjadikannya tidak bermakna. Menyedari bahawa banyak bukti telah dibangunkan dan menunjukkan hubungan yang kuat antara mikrobiota usus dan penyakit buah pinggang pada pesakit dewasa, masih terdapat kekurangan maklumat sedemikian dalam bidang pediatrik. Oleh itu, menjalankan kajian buah pinggang pediatrik berbilang pusat yang besar diperlukan untuk mengesahkan hubungan sebenar antara komuniti mikrob dan penyakit buah pinggang dalam populasi pediatrik.

Modulasi mikrobiota usus melalui campur tangan pemakanan, probiotik, prebiotik, postbiotik dan FMT mungkin mengekalkan kesihatan buah pinggang. Walau bagaimanapun, beberapa probiotik dan prebiotik yang digunakan pada orang dewasa belum lagi dikaji pada kanak-kanak, terutamanya dalam CKD. Memandangkan mikrobiom usus awal hayat mempengaruhi perkembangan buah pinggang dan memprogramkan penyakit buah pinggang di kemudian hari [5], lebih banyak perhatian harus diberikan untuk menilai nilai terapi disasarkan mikrobiota usus pada zaman kanak-kanak dan bukannya di kemudian hari. Cadangan kami ialah kajian mikrobiota dijalankan untuk mengenal pasti komuniti mikrobiota usus dan metabolit pada peringkat penyakit yang berbeza, terutamanya pada peringkat awal, dan terapi sasaran mikrobiota usus disediakan untuk kanak-kanak dengan CKD pada peringkat awal. Arahan ini mungkin memberikan petunjuk penting kepada etiologi penyakit, mekanisme molekul, dan rawatan yang berpotensi untuk penyakit buah pinggang kanak-kanak.

Ringkasnya, kami menyerlahkan hubungan patogenetik antara dysbiosis mikrobiota usus dan perkembangan penyakit buah pinggang kanak-kanak. Kemajuan penting yang dibuat dalam pemahaman kita tentang mikrobiota usus yang terlibat dalam penyakit buah pinggang kanak-kanak dan campur tangan yang disasarkan mungkin membuka jalan baru untuk mengelakkan pelbagai penyakit buah pinggang bukan sahaja pada zaman kanak-kanak malah di kemudian hari.

Rujukan

1. Lynch, SV; Pedersen, O. Mikrobiom Usus Manusia dalam Kesihatan dan Penyakit.N. Inggeris. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [CrossRef] [PubMed]

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, VP; Ksiazyk, J.; Luna, MS; Migacheva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. Faktor yang mempengaruhi perkembangan mikrobiota usus awal hayat.Pemakanan2020, 78, 110812. [CrossRef] [PubMed]

3. Weiss, GA; Hennet, T. Mekanisme dan akibat dysbiosis usus.Sel Mol. Life Sci.2017, 74, 2959–2977. [CrossRef] [PubMed]

4. Luyckx, VA; Bertram, JF; Brenner, BM; Kejatuhan, C.; Hoy, KAMI; Ozanne, SE; Vikse, BE Kesan kesihatan janin dan kanak-kanak pada buah pinggangperkembangan dan risiko jangka panjang hipertensi dan penyakit buah pinggang.Lancet2013, 382, 273–283. [CrossRef]

5. Tain, YL; Hsu, CN Asal-usul Perkembangan Penyakit Buah Pinggang Kronik: Patutkah Kita Fokus pada Kehidupan Awal?Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 381. [CrossRef]

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schaefer, F.; Jawatankuasa Pemandu Hari Buah Pinggang Sedunia. Hari Buah Pinggang Sedunia 2016: Mengelakkanwarisan penyakit buah pinggang pada Kanak-kanak.Pediatr. Nephrol.2016, 31, 343–348. [CrossRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepine, CJ; Raizada, MK Mikrobiota usus dan paksi otak-usus-ginjal dalam hipertensi danpenyakit buah pinggang yang kronik.Nat. Rev. Nephrol.2018, 14, 442–456. [CrossRef]

8. Hsu, CN; Tain, Penyakit Buah Pinggang Kronik YL dan Mikrobiota Usus: Apakah Hubungan Mereka dalam Kehidupan Awal?Int. J. Mol. Sci.2022, 23, 3954. [CrossRef] 9. Chen, YY; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbiome-metabolom mendedahkan sumbanganpaksi usus-buah pinggang pada penyakit buah pinggang.J. Terjemah. Med.2019, 17, 5. [CrossRef]