Kesan Reno-pelindung Antagonis Reseptor CB1 Neutral AM6545 Dan AM4113 Pada Sindrom Metabolik

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

BAHAGIAN Ⅱ: Gangguan dengan TGF 1-Radang Pengantara dan Fibrosis Mendasari Kesan Reno-Perlindungan Antagonis Neutral Reseptor CB1 AM6545 dan AM4113 dalam Model Tikus Sindrom Metabolik

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Abstrak

Peranan reseptor cannabinoid dalam nefropati semakin mendapat perhatian. Kajian ini menyiasat kesan dua antagonis reseptor CB1 neutral,AM6545danAM4113, mengenai nefropati yang berkaitan denganmetaboliksindrom(MetS). MetS(Metaboliksindrom) telah diinduksi dalam tikus dengan pemakanan garam tinggi fruktosa tinggi selama 12 minggu.AM6545, antagonis senyap persisian, danAM4113, antagonis neutral pusat telah ditadbir dalam 4 minggu yang lalu. Pada akhir kajian, sampel darah dan air kencing telah dikumpul untuk analisis biokimia manakala buah pinggang dikeluarkan untuk penyiasatan histopatologi dan mengubah ukuran faktor pertumbuhan-beta 1(TGF 1). MetS(Sindrom metabolisme) dikaitkan dengan fungsi buah pinggang yang merosot seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan proteinuria dan kadar perkumuhan albumin. Kedua-dua sebatian sama-sama menghalang peningkatan proteinuria dan kadar perkumuhan albumin sementara tidak mempunyai kesan ke atas pelepasan kreatinin dan tekanan darah. Sebagai tambahan,AM6545danAM4113mengurangkan bengkak yang diperhatikan dan penyusupan sel radang dalam struktur buah pinggang yang berbeza. Lebih-lebih lagi,AM6545danAM4113mengurangkan perubahan histopatologi yang diperhatikan dalam struktur buah pinggang tikus Met. MetS(Metaboliksindrom) dikaitkan dengan peningkatan sepuluh kali ganda dalam asid urik air kencing manakala kedua-dua sebatian menyekat peningkatan ini. Tambahan pula,AM6545danAM4113sepenuhnya menghalang pemendapan kolagen dan ekspresi tinggi TGF1 yang dilihat dalam MetS(Metaboliksindrom) haiwan. Kesimpulannya,AM6545danAM4113, mempunyai kesan pelindung reno dengan mengganggu TGF 1-keradangan buah pinggang dan fibrosis pengantara, melalui tindakan periferal.

Kata kunci:metaboliksindrom; kanabinoid;AM6545; AM4113; buah pinggang; tikus

khasiat cistanche: merawat penyakit buah pinggang

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅰ

3. Perbincangan

Perkembangan nefropati adalah komplikasi serius MetS(Metaboliksindrom) yang kini semakin meningkat di seluruh dunia.AM6545danAM4113adalah kedua-dua antagonis neutral untuk reseptor CB1, yang telah ditunjukkan sebagai hiperaktif dalam MetS(Metaboliksindrom) [27]. Dalam kajian ini, kami telah mengkaji kesan ubat-ubatan ini pada MetS(Metaboliksindrom)-induced nefropati. Peningkatan risiko penyakit buah pinggang dalam MetS(Metaboliksindrom) telah didokumenkan dengan baik [6-8]. Kami baru-baru ini menunjukkan bahawa lapan minggu pemuatan fruktosa tinggi dan garam tinggi dalam tikus Wistar adalah mencukupi untuk mendorong keadaan MetS(Metaboliksindrom) yang ditunjukkan oleh obesiti, hiperinsulinemia, hiperurisemia dan dislipidemia [28]. Tambahan pula, kami telah menunjukkan bahawa pra-rawatan haiwan ini dengan sama adaAM6545atauAM4113menyebabkan pengurangan pembangunanmetaboliksindrom. Ini ditunjukkan oleh perencatan rintangan insulin, penurunan berat badan, anti-dislipidemik, anti-hiperurisemia serta tindakan anti-radang. Kami telah menunjukkan bahawa kawasan di bawah lengkung ujian toleransi glukosa oral berikutan cabaran oral glukosa adalah lebih tinggi dalammetaboliksindromkumpulan berbanding dengan kawalan. Kesan ke atas paras glukosa darah telah diperbaiki selepas kedua-duanyaAM6545atauAM4113pentadbiran [28]. Selain itu, kajian oleh ahli kumpulan kami telah menunjukkan bahawa kedua-duanyaAM6545danAM4113mengurangkan pengambilan makanan dalam tikus dan dengan itu boleh berguna dalam rawatan obesiti [22,29].

Model garam tinggi fruktosa tinggi MetS(Metaboliksindrom) ditunjukkan untuk mendorong perubahan morfologi dalam buah pinggang dan peningkatan yang ketara dalam penanda kecederaan buah pinggang [10]. Dalam kajian semasa, kami telah mendapati bahawa MetS(Metaboliksindrom) tikus mempunyai nada endokannabinoid yang meningkat seperti yang ditunjukkan oleh jumlah anandamide dan 2-AG yang tinggi dalam buah pinggang. Oleh itu, kami membuat hipotesis bahawa menggunakan antagonis CB1AM6545danAM4113boleh melegakan nada yang dipertingkatkan dan memperbaiki parameter fungsi buah pinggang. Walaupunmetaboliksindromtikus mempunyai tekanan darah yang jauh lebih tinggi berbanding dengan tikus kawalan, tidak menggunakan kedua-duanyaAM6545mahupunAM4113tidak mempunyai kesan lanjut pada tekanan darah dalam model sekarang. Ini konsisten dengan kajian yang diterbitkan baru-baru ini oleh ahli kumpulan kami, yang melaporkannyaAM6545tidak menyebabkan sebarang perubahan dalam tekanan darah apabila diberikan kepada tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin [30]. Beberapa kajian telah melaporkan bahawa menyekat reseptor CB1 secara sistemik meningkatkan tekanan darah pada tikus hipertensi, tahan insulin dan obes [31,32]. Walau bagaimanapun, kesan daripadaAM6545danAM4113mengenai tekanan darah dan sistem kardiovaskular adalah kawasan yang memerlukan penyiasatan lanjut. Penemuan kajian kami dan Barutta et al. (2018)mencadangkan bahawaAM6545danAM4113mungkin menghasilkan kesannya pada buah pinggang secara bebas daripada tekanan darah [18].

ekstrak cistanche tubolosa: meningkatkan fungsi buah pinggang

Dalam kajian ini, penilaian morfologi buah pinggang mendedahkan bahawa MetS yang tidak dirawat (Metaboliksindrom) tikus menunjukkan kecederaan glomerular, tiub, dan stroma dalam korteks buah pinggang. Selaras dengan itu, Alderson et al. (2004) mengaitkan glomeruli yang diperbesarkan yang ditemui dalam kajian kami kepada penyesuaian struktur dan fungsi. Ini akhirnya membawa kepada hiperfiltrasi dalam nefron dan biasanya dilaporkan dalam glomerulosklerosis segmental fokus [33]. Selain itu, terdapat beberapa glomeruli yang menunjukkan atrofi dan ruang kapsul yang diperbesar. Ini adalah selaras dengan kajian lain, yang telah mengklasifikasikan glomerulus ini sebagai mengecut dan sklerotik [34].

Kajian ini juga melihat kesan pada PCT, terutamanya sel tiub. Di sinilah pengangkut fruktosa (GLUT-2 dan GLUT-5) ditemui serta lokasi di mana enzim keto kinase diekspresikan. Ketokinase telah dilaporkan sebagai enzim utama dalam metabolisme fruktosa [35]. Pelebaran tubul dan vakuolasi sitoplasma adalah konsisten dengan penemuan sebelumnya, yang mendapati bahawa nefropati tubulointerstitial kronik membawa kepada pembentukan sista dan dilatasi tubul korteks [34]. Mungkin penyusupan sel yang dilaporkan dalam kajian ini mewakili mekanisme di mana buah pinggang mempertahankan dirinya dan cepat membuang tisu nekrotik. Di samping itu, terdapat terhenti dalam peredaran akibat kesesakan, yang akhirnya meningkatkan kebolehtelapan kapilari darah yang menyebabkan ekstravasasi sel darah merah. Tambahan pula, fruktosa diketahui menyebabkan keradangan pada tisu buah pinggang tikus serta merangsang keradangan dalam endothelium[36].

Dalam kajian semasa, terdapat lebihan kehadiran gentian kolagen dalam MetS(Metaboliksindrom) tikus. Ini adalah selaras dengan penemuan lain yang mencadangkan bahawa pengumpulan serat kolagen terdapat pada pesakit yang mempunyai urea protein. Mereka juga melaporkan bahawa ini secara klasik dilihat pada pesakit dengan glomerulosklerosis dan boleh menyebabkan degenerasi glomerular. Tambahan pula, dilaporkan bahawa sangat sedikit kapilari glomerular ditemui dalam lesi sklerotik, dengan pemendapan kolagen dan pengumpulan matriks mesangial [37]. Pengaktifan reseptor CB1 sebelum ini ditunjukkan untuk menjejaskan fibrogenesis buah pinggang [38]. Selaras dengan tanggapan ini, MetS(Metaboliksindrom) tikus dalam kajian semasa mempamerkan fibrosis tisu dalam stroma buah pinggang berbanding tikus kawalan (Rajah 4). Ini dijelaskan lagi oleh ketinggian yang ketara dalam tahap TGF 1 (Rajah 5). TGF 1 adalah sitokin radang dan profibrogenik, yang terlibat dalam proses patologi fibrosis buah pinggang [39,40]. Yang penting, rawatan MetS(Metaboliksindrom) tikus denganAM6545danAM4113mengurangkan tahap TGF 1 buah pinggang dengan ketara, menunjukkan bahawa CB1 boleh menjadi pengantara hiliran yang mungkin bagi isyarat TGF 1. Secara kolektif, pengurangan TGF 1 terikat dengan tindak balas keradangan yang dikurangkan yang membalikkan tindak balas fibrotik dan perubahan buah pinggang morfologi yang dibincangkan di atas, Korelasi ditemui antara AER dan tahap TGF 1 dalam buah pinggang pada haiwan yang tidak dirawat dan pada haiwan yang dirawat denganAM6545tetapi tidakAM4113. Ini menunjukkan bahawaAM4113boleh bertindak sedikit berbeza daripadaAM6545.

cistanche phelypaes: anti-keradangan

Satu lagi penemuan penting ialah rawatan MetS(Metaboliksindrom) tikus denganAM6545danAM4113fungsi buah pinggang bertambah baik dengan ketara melalui pengurangan fibrosis buah pinggang. Ini termasuk pengurangan ketara dalam perkumuhan asid urik kencing, kadar perkumuhan albumin dan perkumuhan protein kencing. Penemuan ini adalah selaras dengan kajian terdahulu, menunjukkan bahawa sekatan CB1 dengan rimonabant telah meningkatkan parameter fungsi buah pinggang dengan ketara dalam tikus Zucker fa/fa obes [14]. Secara ringkas, Janiak et al. (2007) menunjukkan bahawa pentadbiran rimonabant jangka panjang dengan ketara meningkatkan pelepasan kreatinin, melambatkan perkembangan proteinuria dan mengurangkan keterukan lesi glomerular dan tiub. Dalam kajian ini, kami melaporkan bahawaAM6545danAM4113menghalang peningkatan proteinuria dan kadar perkumuhan albumin sambil tidak mempunyai kesan ke atas pelepasan kreatinin.

Sebagai alternatif, kesan terapeutik daripadaAM6545danAM4113antagonis dalam fungsi buah pinggang mungkin juga terhasil daripada pembetulan MetS(Metaboliksindrom) gangguan. Beberapa laporan telah menunjukkan bahawa dislipidemia, termasuk trigliserida tinggi dan paras kolesterol serum yang tinggi, boleh menyumbang kepada penyakit buah pinggang [41,42]. Dalam kajian terdahulu kami, sekatan CB1 dengan kedua-dua antagonis menghasilkan penurunan ketara dalam kolesterol serum dan trigliserida, insulin serum, berat badan, asid urik serum dan TNF hati bersama-sama dengan peningkatan paras adiponektin dalam MetS yang sama (Metaboliksindrom) model tikus [28]. Oleh itu, kesan berfaedah ini secara tidak langsung boleh memelihara fungsi buah pinggang. Pada masa akan datang, adalah menarik untuk mengkaji sama ada antagonis CB1 ini boleh berguna secara terapeutik dalam penyakit buah pinggang yang tidak berkaitan dengan MetS(Metaboliksindrom).

faedah cistanche gurun: meningkatkan fungsi buah pinggang

4. Kesimpulan

Secara ringkasnya, antagonis neutral reseptor CB1,AM6545danAM4113, menghalang peningkatan proteinuria dan kadar perkumuhan albumin tanpa menjejaskan pelepasan kreatinin atau tekanan darah. Kami telah menunjukkan bahawa sekatan reseptor CB1 dengan kedua-dua ubat membalikkan perubahan histopatologi yang disebabkan oleh pemakanan garam tinggi fruktosa dalam tisu buah pinggang. Tambahan pula, kedua-dua ubat menghasilkan penurunan ketara dalam sitokin pro-radang buah pinggang TGF 1. Secara kolektif, keputusan ini menunjukkan bahawaAM6545danAM4113mempunyai kesan perlindungan buah pinggang dalam MetS ini(Metaboliksindrom) model haiwan, meningkatkan harapan untuk campur tangan terapeutik berpotensi masa depan mereka dalam pelbagai penyakit buah pinggang.

serbuk cistanche

Rujukan

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetaboliksindrom: Patofisiologi, pengurusan, dan modulasi oleh sebatian semula jadi.Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetaboliksindromkemas kini. Trend Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Wabak Global bagiMetabolikSindrom. Curr. Hipertensi. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Pathophysiology of themetaboliksindrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Persatuan penggunaan fruktosa dan komponenmetaboliksindromdalam kajian manusia: Kajian sistematik dan meta-analisis. Pemakanan 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Manifestasi buah pinggang dalammetaboliksindrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVEkesan genistein, isoflavon soya, pada sensitiviti insulin seluruh badan dan kerosakan buah pinggang yang disebabkan oleh diet fruktosa tinggi. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetabolikSindromdan Penyakit Renal Kronik. Penyakit 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, sindrom GVMetabolic dan penyakit buah pinggang kronik: Status semasa dan hala tuju masa hadapan. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestasi Kerosakan Buah Pinggang dalam disebabkan oleh FruktosaMetabolikSindrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPrevalence ofMetabolikSindromAntara Pesakit Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir yang menjalani Hemodialisis. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, kemas kini paten RA pada reseptor cannabinoid 1antagonis (2015-2018). Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorf,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant mengurangkan steatosis hepatik yang berkaitan dengan obesiti dan ciri-cirimetaboliksindromdalam tikus Zucker fa/fa obes. Hepatologi 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J. P; Le Fur, G.; et al. Sekatan reseptor cannabinoid CB1 meningkatkan fungsi buah pinggang,metabolikprofil, dan peningkatan survival tikus Zucker yang obes. Buah Pinggang Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Anggur, DF; Proctor, SDRimonabant-mediated perubahan dalam metabolisme lipid usus dan disfungsi vaskular buah pinggang yang lebih baik dalam [CR: model tikus LA-cp pradiabetik.metaboliksindrom. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Muda, AC; Bonner, TI. Struktur reseptor cannabinoid dan ekspresi fungsi cDNA klon. Alam 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Isyarat Reseptor Cannabinoid dalam Peraturan Pusat Tingkah Laku Pemakanan: Kajian Mini. Depan. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Peranan isyarat cannabinoid dalam penyakit buah pinggang akut dan kronik. Buah Pinggang Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT;Argueta, DA;DiPatrizio, NV;Kovesdy, CP;Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, Sistem H.Endocannabinoid dan Buah Pinggang: Dari Fisiologi Renal kepada Kecederaan dan Penyakit. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Pasukan, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamide mengurangkan kadar penapisan glomerular melalui vasodilasi utama arteriol eferen dalam tikus b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB Cannabinoid-1 antagonis reseptor, rimonabant, untuk pengurusan obesiti dan risiko yang berkaitan. Peredaran 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Wood,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Antagonis reseptor cannabinoid periferal terhad,AM6545, mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan tetapi tidak menyebabkan kelesuan, pada tikus. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Dewan, AP; Vemuri, VK; Kayu, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Antagonis reseptor cannabinoid CB(1) neutralAM4113mengawal berat badan melalui perubahan dalam pengambilan tenaga dalam Pharmacol tikus. Biokim. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Sekatan reseptor cannabinoid CB1 periferal meningkatkan kardiometabolik risiko dalam model tikus obesiti. I. Clin. Menyiasat. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. Antagonis Neutral CB1AM4113Mengekalkan Keberkesanan Terapeutik Rimonabant Agonis Songsang untuk Ketergantungan Nikotin dan Penurunan Berat Badan dengan Toleransi Psikiatri yang Lebih Baik. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]