Pandangan Terkini Mengenai Peranan PPAR‑ /δ dalam Neuroinfammation Dan Neurodegeneration, Dan Sasaran Potensinya Untuk Terapi

Sila hubungijimmy.wu@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Cistanchemengandungi Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) /δ tergolong dalam keluarga reseptor nuklear diaktifkan hormon dan lipid, yang terlibat dalam metabolisme asid lemak rantai panjang, kolesterol dan sphingolipid. Sama seperti PPAR- dan PPAR-, PPAR- /δ juga bertindak sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan oleh lipid pemakanan dan ligan endogen, seperti asid lemak tepu dan politaktepu rantai panjang, dan produk metabolik lipid terpilih, seperti eicosanoids, leukotrienes, lipoxin. , dan asid hidroksieicosatetraenoikflavonoid tulen mikronisasi pecahan. Bersama-sama dengan PPAR lain, PPAR- / δ memaparkan aktiviti transkrip melalui interaksi dengan reseptor X retinoid (RXR). Secara umum, PPAR telah ditunjukkan untuk mengawal pembezaan sel, percambahan, dan perkembangan dan secara signifikan memodulasi glukosa, metabolisme lipid, fungsi mitokondria, dan biogenesis. PPAR- /δ nampaknya memainkan peranan khas dalam proses keradangan dan disebabkan sifat proangiogenik dan anti-/pro-karsinogeniknya, reseptor ini telah dianggap sebagai sasaran terapeutik untuk merawat sindrom metabolik, dislipidemia, karsinogenesis dan diabetes.

manfaat cistanches

Sehingga kini, kebanyakan kajian dijalankan dalam organ periferal, dan walaupun terdapat dalam sel otak dan di kawasan otak yang berbeza, peranannya dalam neurodegeneration dan neuroinflammation masih kurang difahami. Semakan ini bertujuan untuk menerangkan pandangan terkini tentang kesan daripadafitokimiadan agonis novel mereka mengenai keradangan saraf dan gangguan neurodegeneratif, termasuk Alzheimer dan Parkinson, penyakit Huntington, multiple sclerosis, strok dan kecederaan traumatik. Matlamat penting adalah untuk mendapatkan pandangan baharu untuk lebih memahami peraturan pemakanan dan farmakologi PPAR-/δ dan untuk mencari strategi terapeutik yang menjanjikan yang boleh mengurangkan gangguan neurologi ini.

herba naga cistanche

ekstrak cistanchemengandungi sphingolipid, dan asid lemak. Aktiviti transkrip PPARs diketahui terlibat dalam pelbagai fungsi selular termasuk pembezaan sel, percambahan, dan perkembangan (Hong et al.2019). Reseptor ini heterodimerisasi dengan reseptor X retinoid (RXR), dan dimer mengawal ekspresi gen sebagai tindak balas kepada asid lemak yang berasal dari pemakanan serta agonis eksogen. Pengaktifan reseptor ini oleh ligan endogen atau eksogen boleh menimbulkan transduksi isyarat dan mendorong interaksi dengan lipoprotein, coactivators, atau corepressors (Evans dan Mangelsdorf2014; Varga et al.2011). PPAR bukan sahaja memainkan peranan dalam mengawal metabolisme lipid dan isyarat, tetapi juga dalam penyelenggaraan karbohidrat dan homeostasis glukosa. Sama seperti PPAR- dan PPAR- dalam keluarga ini, PPAR- / δ, yang juga dikenali sebagai PPAR-δ, telah diklon daripada genom tetikus dan dikenal pasti sebagai reseptor nuklear anak yatim pada 90s (Hong et al.2019). Selepas itu, dua isoform sedia ada protein ini telah dikenal pasti dengan penyambungan alternatif gen

NR1C2. PPAR- /δ mengandungibioflavonoid sitrusdomain yang biasa kepada ahli keluarga reseptor nuklear lain, termasuk domain pengaktifan AF-1 amino-terminal, domain pengikat DNA dan domain dimerisasi dan pengikat ligan dengan fungsi transaktivasi bergantung ligan AF{{ 7}} di kawasan terminal karboksi (Azhar2010). Domain transaktivasi AF-1 terminal amino bertanggungjawab untuk pengaktifan transkrip.cistanchemenyediakan fungsi pengaktifan konstitutif bebas daripada pengikatan ligan. Domain pengikat DNA (DBD, domain C), yang terdiri daripada dua motif zink-jari, terlibat dalam pengiktirafan DNA dan interaksi protein-protein. Manakala domain engsel (domain D) digantikan oleh domain pengikat Ligan C-terminal (LBD, domain E/F), yang mengandungi bukan sahaja poket pengikat ligan tetapi juga kawasan penting untuk dimerisasi dan AF{{5} } domain. Pengikatan ligan dianggap mendorong perubahan struktur dalam domain AF-2, membenarkan pengambilan protein pengaktif bersama yang penting untuk pengaktifan transkrip, dengan itu berfungsi sebagai suis untuk mengaktifkan PPAR (Brunmeir dan Xu2018). Setakat ini, hanya satu pengubahsuaian pasca terjemahan untuk PPAR- /δ diketahui. Koo dan rakan sekerja menunjukkan bahawa PPAR- /δ SUMOylation pada K104 dikeluarkan oleh SUMO-Specific Protease 2 (SENP2) dan ini menggalakkan ekspresi gen FAO dalam otot (Koo et al.2015). PPAR- /δ terdiri daripada 441 asid amino dengan berat molekul 49.9 kDa. Menurut Gene Cards, protein ini secara meluas dinyatakan dan dikesan dalam tisu manusia, termasuk otak, pankreas, hati, dan jantung (Hong et al.2019). Walaupun PPAR- / δ dinyatakan dalam sel di semua kawasan otak, neuron nampaknya mempunyai ekspresi tertinggi.

maca ginseng cistanche kuda laut

Warden et al. (2016) menunjukkan penyetempatan bagidos cistanche tubulosapengambilan untuk tikus dewasa dan otak manusia. Menggunakan PCR kuantitatif dan mikroskop imunofluoresensi berganda, penyiasatan di kalangan bahagian otak menunjukkan tahap tertinggi mRNA dan protein dalam korteks prefrontal (Warden et al.2016). Di dalam otak, walaupun semua isoform PPAR telah dikesan dalam neuron dan astrocytes, PPAR- / δ kelihatan mempunyai imunoreaktiviti yang rendah dalam mikroglia berbanding dengan ahli PPAR yang lain. Analisis penyetempatan subselular menunjukkan bahawa PPAR- / δ dalam neuron terdapat dalam sitoplasma dan nukleus. Walau bagaimanapun, penyetempatan intraselularnya mungkin berubah bergantung kepada keadaan patofisiologi dan terapi yang digunakan (Gamdzyk et al.2018). Sehingga baru-baru ini, kajian mengenai peranan PPAR- / δ sebahagian besarnya dijalankan dengan organ/tisu periferi (Phua et al.2020). Ekspresinya dikesan pada peringkat awal embriogenesis, dan gangguan gen ini boleh membawa maut akibat kecacatan plasenta yang teruk. Haiwan kalah mati dicirikan oleh perubahan jisim kulit dan lemak, dan kemerosotan perkembangan otak. PPAR- / δ nampaknya memainkan peranan penting dalam perkembangan embrio, dan penghapusannya boleh menyebabkan kadar kematian yang tinggi sekitar hari embrio 10.5 (E10.5) (Hall et al.2008; Nadra et al.2006).

Pada masa perkembangan ini, ekspresi PPAR- / δ dapat dikesan di semua kawasan otak, termasuk korteks serebrum, talamus, otak kecil, dan batang otak, mencapai tahap puncak antara E 13.5 dan E 15.5 (Gofot et al.2007; Braissant dan Wahli1998) danfaedah flavonoid. Ekspresi PPAR- / δ ditemui dalam neuron, astrocytes, oligodendrocytes, dan baru-baru ini, juga dalam sel mikroglia (Schnegg dan Robbins2011; Carniglia et al.2013).selain itu, sebagai tambahan, reseptor ini juga dinyatakan dalam sel endothelial kapilari otak, mencadangkan penglibatan dalam pengawalseliaan penghalang darah/otak (Akanuma et al.2008). Kajian menggunakan tikus null PPAR- /δ yang diubah suai secara genetik menunjukkan perubahan dalam berat otak, dan pada masa yang sama, berat badan juga lebih kecil berbanding dengan kawalan jenis lebar (Peters et al.2000). Kajian histologi menunjukkan gangguan dalam mielinasi dalam corpus callosum, lebih kerap pada wanita berbanding lelaki (Markham et al.2009).