Rasional Dan Reka Bentuk Projek Ubat Ketepatan Buah Pinggang.
Apr 21, 2023
Abstrak
Penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kecederaan buah pinggang akut (AKI) adalah penyakit biasa, heterogen dan morbid. Pencirian mekanikal CKD dan AKI pada pesakit boleh memudahkan pendekatan perubatan ketepatan untuk pencegahan, diagnosis dan rawatan. Projek Perubatan Ketepatan Buah Pinggang bertujuan untuk mendapatkan biopsi buah pinggang secara beretika dan selamat daripada peserta dengan CKD atau AKI, mencipta atlas buah pinggang rujukan, dan mencirikan subkumpulan penyakit untuk menstratifkan pesakit berdasarkan ciri molekul penyakit, ciri klinikal dan hasil yang berkaitan. Matlamat tambahan adalah untuk mengenal pasti sel kritikal, laluan dan sasaran untuk terapi baru dan strategi pencegahan. Projek ini ialah kajian kohort prospektif berbilang pusat bagi orang dewasa dengan CKD atau AKI yang menjalani biopsi buah pinggang protokol untuk tujuan penyelidikan.
Siasatan ini memberi tumpuan kepada penyakit buah pinggang yang paling lazim dan oleh itu membebankan kesihatan awam dengan ketara, termasuk CKD yang dikaitkan dengan diabetes atau hipertensi dan AKI yang dikaitkan dengan kecederaan iskemia dan toksik. Tisu buah pinggang rujukan (contohnya, biopsi penderma buah pinggang yang masih hidup) juga akan dinilai. Patologi tradisional dan digital akan digabungkan dengan analisis transkriptomi, proteomik, dan metabolomik tisu buah pinggang serta fenotaip klinikal yang mendalam untuk analisis subkumpulan yang diselia dan tidak diselia serta analisis biologi sistem. Peserta akan diikuti secara prospektif selama sepuluh tahun untuk memastikan hasil klinikal. Jenis, lokasi dan fungsi sel akan dicirikan dalam kesihatan dan penyakit dalam atlas tisu buah pinggang dalam talian yang terbuka, boleh dicari. Semua data daripada Projek Perubatan Ketepatan Buah Pinggang akan disediakan untuk kegunaan meluas oleh saintis, doktor dan pesakit.
Kecederaan buah pinggang akut adalah kemerosotan mendadak fungsi buah pinggang disebabkan oleh pelbagai faktor. Ini boleh disebabkan oleh faktor seperti jangkitan, ubat, penyumbatan buah pinggang, tindak balas transfusi, trauma, iskemia buah pinggang, dsb. Dengan rawatan segera, fungsi buah pinggang biasanya kembali, tetapi jika buah pinggang rosak teruk, gejala penyakit buah pinggang kronik mungkin timbul. Dalam penemuan kami, Cistanche menjejaskan kecederaan buah pinggang akut, Cistanche juga mengandungi pelbagai sebatian semula jadi dan asid amino, yang boleh melindungi struktur dan fungsi sel tiub buah pinggang, dan menggalakkan pembaikan dan penjanaan semula sel tiub buah pinggang, dengan itu menggalakkan pemulihan dan pembaikan buah pinggang.
Klik manfaat cistanche tubulosa
Penafian Penerbit:
Ini ialah fail PDF bagi artikel yang telah mengalami peningkatan selepas penerimaan, seperti penambahan halaman muka depan dan metadata, dan pemformatan untuk kebolehbacaan, tetapi ia belum lagi versi muktamad rekod. Versi ini akan menjalani penyuntingan penyalinan, penetapan taip dan semakan tambahan sebelum diterbitkan dalam bentuk terakhir, tetapi kami menyediakan versi ini untuk memberikan keterlihatan awal artikel. Sila ambil perhatian bahawa, semasa proses pengeluaran, ralat mungkin ditemui yang boleh menjejaskan kandungan, dan semua penafian undang-undang yang dikenakan ke atas jurnal berkenaan.
Pendedahan
Perundingan laporan IHdB untuk Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio dan Ironwood. JK melaporkan perundingan untuk Aethlon; AM Farmasi; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Pemindahan Balmes; Baxter; Sitosorben; PRU; Cuci Hepa; Indalo Therapeutics; Jafron; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; Onkogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma dan pegangan ekuiti dalam PhotoPhage. Lembaga penasihat laporan KK untuk Goldfinch Bio, Boston. Lembaga penasihat laporan SR untuk Bayer. JS melaporkan hubungan dengan Maze dan Goldfinch Bio. KS melaporkan ekuiti dalam SygnaMap. Perundingan laporan KT untuk Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk dan Bayer. SW melaporkan hubungan dengan Institut Penyelidikan Klinikal Harvard/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) perundingan laporan untuk Pfizer, lembaga penasihat untuk RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics dan pengasas AKTIV-X.
Kata kunci
penyakit buah pinggang yang kronik; kecederaan buah pinggang akut; ubat ketepatan; kencing manis; hipertensi.
pengenalan
Penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kecederaan buah pinggang akut (AKI) adalah penyakit morbid biasa yang mengakibatkan beban yang ketara kepada pesakit, keluarga mereka dan masyarakat. Di kalangan orang dewasa di Amerika Syarikat, prevalens CKD adalah setinggi 14 peratus (37 juta orang), dengan prevalens 25 peratus atau lebih bagi mereka yang menghidap diabetes atau hipertensi.1,2 AKI menjejaskan 10–15 peratus daripada semua dimasukkan ke hospital. pesakit, dengan kadar kejadian yang tinggi terutamanya di kalangan pesakit dengan sepsis dan keadaan lain yang memerlukan kemasukan ke unit rawatan rapi.3,4 CKD dan AKI boleh kedua-duanya berkembang menjadi kegagalan buah pinggang, dan orang yang mempunyai CKD dan AKI mengalami kadar kejadian kardiovaskular, jangkitan, dan penyakit kardiovaskular yang tinggi. kematian.4–7 Di peringkat global, akibatnya, CKD dan AKI dikaitkan dengan morbiditi yang amat besar.6
Kemajuan yang luar biasa telah dibuat dalam pemahaman kami tentang patofisiologi CKD dan AKI. Sebagai contoh, banyak laluan telah terlibat dalam pembangunan CKD akibat diabetes, genotip APOL1 telah dikenal pasti sebagai penentu kuat CKD di Afrika Amerika, dan laluan molekul yang mengantara kerosakan buah pinggang iskemia telah digariskan.8–11
Walau bagaimanapun, beberapa terapi telah terbukti untuk mencegah CKD atau perkembangannya, dan pada masa ini tiada pendekatan pengurusan yang terbukti untuk mencegah atau memperbaiki perjalanan AKI.6 Model haiwan, walaupun kritikal untuk menilai mekanisme kecederaan, selalunya tidak dengan setia menyusun semula penyakit manusia. , dan campur tangan yang berkesan dalam model ini tidak semestinya meluas kepada manusia.12,13 Pada manusia, keadaan penyakit individu dan laluan terjejas jarang diketahui, sebahagiannya kerana tisu buah pinggang tidak diperolehi secara rutin untuk analisis dalam penjagaan klinikal. Bersama-sama, halangan ini menyukarkan untuk mengutamakan sasaran untuk pembangunan ubat, melaksanakan ujian klinikal berkesan terhadap agen terapeutik baharu, dan menterjemah pengetahuan kepada kesihatan buah pinggang manusia.14–17
Rasional untuk ubat ketepatan buah pinggang
CKD dan AKI didiagnosis dan dikelaskan secara kasar, berdasarkan kebanyakannya pada anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) dan perkumuhan protein air kencing untuk CKD dan perubahan jangka pendek dalam kreatinin serum dan pengeluaran air kencing untuk AKI.4,18,19 Walaupun berguna untuk pementasan dan epidemiologi , penilaian klinikal ini tidak mempunyai gambaran terperinci tentang mekanisme molekul asas atau kecederaan struktur yang menyumbang kepada kepelbagaian CKD dan AKI, termasuk perbezaan yang mungkin menyumbang kepada perbezaan kaum dan etnik yang diketahui dalam risiko penyakit buah pinggang.
Kekurangan asas mekanistik dalam taksonomi penyakit buah pinggang semasa mempunyai akibat yang ketara untuk mengenal pasti mekanisme penyakit baru, pembangunan sasaran terapeutik, dan penjagaan klinikal rutin. Sebagai contoh, mekanisme molekul penting penyakit buah pinggang manusia mungkin sukar ditemui apabila terdapat dalam subset pesakit yang agak kecil. Lebih-lebih lagi, jika terapi berkesan menyasarkan mekanisme molekul yang berkaitan, manfaat rawatan itu dalam percubaan klinikal atau amalan klinikal mungkin dicairkan di kalangan pesakit dengan laluan penyakit yang berbeza yang tidak disasarkan oleh campur tangan.20 Teka-teki ini menyediakan rasional untuk pembangunan definisi penyakit berasaskan mekanisme molekul, membolehkan terapi disasarkan kepada proses molekul tertentu yang bertanggungjawab untuk kecederaan buah pinggang dan perkembangannya dalam pesakit atau subkumpulan pesakit dengan fenotip penyakit molekul yang serupa.
Perubatan ketepatan merujuk kepada strategi pencegahan dan rawatan yang mengambil kira kebolehubahan individu.21 Apabila bekas Presiden Barack Obama mengumumkan Inisiatif Perubatan Precision pada tahun 2015, beliau merujuk kepada perubatan ketepatan sebagai "menyampaikan rawatan yang betul, pada masa yang tepat, setiap masa kepada orang yang betul.22" Pendekatan ini memerlukan pemahaman yang terperinci tentang asas molekul kesihatan dan penyakit. Kemajuan dalam teknologi kini menawarkan peluang yang tidak pernah berlaku sebelum ini untuk menyoal siasat sel dan laluan kritikal menggunakan fenotaip molekul dalam, termasuk analisis DNA, RNA, protein dan metabolit.
Pada tahun 2016, Institut Kebangsaan Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Buah Pinggang (NIDDK) telah mengadakan bengkel untuk meneroka sama ada dan bagaimana ubat ketepatan boleh digunakan untuk meningkatkan diagnosis dan pengurusan CKD dan AKI. Dalam bengkel itu, pesakit, doktor, penyelidik akademik, ahli bioetika dan wakil industri membincangkan peluang, sumber dan halangan untuk mendapatkan dan menyoal siasat tisu buah pinggang manusia untuk memajukan perubatan ketepatan buah pinggang. Pada tahun yang sama, NIDDK mengeluarkan satu siri Permintaan untuk Permohonan untuk Projek Perubatan Ketepatan Buah Pinggang (KPMP), yang bermula pada musim luruh 2017.
Matlamat keseluruhan
KPMP berusaha untuk mentakrifkan semula CKD dan AKI dengan menyepadukan fenotip molekul dalam dengan ciri klinikal, patologi digital dan hasil klinikal. Secara khusus, matlamat keseluruhan KPMP adalah untuk (1) secara beretika dan selamat mendapatkan biopsi buah pinggang daripada peserta dengan CKD atau AKI, (2) mencipta atlas buah pinggang rujukan, (3) mencirikan subkumpulan penyakit untuk menstratifkan pesakit berdasarkan mekanisme molekul penyakit. dan hasil yang berkaitan, dan (4) mengenal pasti sel kritikal, laluan dan sasaran untuk terapi baru. Akhirnya, pendekatan ini boleh membenarkan diagnosis laluan penyakit utama pada peringkat individu, mengenal pasti sasaran yang menjanjikan untuk campur tangan, memudahkan penilaian intervensi baharu melalui ujian klinikal yang disasarkan, membantu mengesahkan biomarker untuk diagnosis dan rawatan, dan menggalakkan penggunaan ubat ketepatan untuk pesakit CKD dan AKI.
Mencapai matlamat KPMP memerlukan tisu buah pinggang daripada manusia dengan bentuk biasa CKD dan AKI. Pesakit yang mempunyai CKD yang dikaitkan dengan diabetes atau hipertensi atau AKI yang dikaitkan dengan kecederaan iskemia atau toksik jarang menjalani biopsi buah pinggang, atau berbuat demikian hanya apabila persembahan klinikal mereka luar biasa. Akibatnya, kajian biopsi buah pinggang yang ditunjukkan secara klinikal mungkin terlalu mewakili punca penyakit yang luar biasa atau gagal untuk mengenal pasti mekanisme penyakit yang paling biasa. Oleh itu, menilai heterogeniti pembentangan CKD dan AKI secara berkesan memerlukan pendaftaran kohort baharu orang yang bersedia secara sukarela untuk menderma tisu buah pinggang yang mungkin tidak akan menjalani biopsi buah pinggang sebagai sebahagian daripada penjagaan klinikal biasa. Sehubungan itu, matlamat pertama KPMP adalah untuk mendapatkan tisu daripada peserta kajian tersebut secara beretika dan selamat.
Satu penyampaian utama KPMP ialah atlas buah pinggang yang mencatatkan jenis dan fungsi sel dalam kesihatan dan penyakit. Atlas akan menjadi alat interaktif yang mengintegrasikan data molekul dengan persembahan klinikal, data pengimejan dan hasil klinikal. Tatanama (ontologi) buah pinggang yang diseragamkan dan boleh ditafsirkan oleh mesin akan dibangunkan untuk menyokong perkongsian data dan penyepaduan dan pembinaan alat baharu untuk analisis data. Data molekul yang dijana oleh ujian baharu yang dibangunkan, dioptimumkan dan dilaksanakan oleh penyiasat KPMP akan disepadukan dengan patologi digital dan fenotip klinikal menggunakan pendekatan biologi sistem untuk menjana subtipe dan sasaran penyakit baharu untuk terapi (Rajah 1).23,24
Organisasi pengajian
KPMP secara amnya merangkumi pesakit, pakar nefrologi, pakar radiologi, pakar patologi, penyedia penjagaan primer, pakar intensif, penyelaras penyelidikan, pengurus projek, ahli etika, pakar maklumat, saintis penyelidikan daripada pelbagai disiplin dan lain-lain yang melabur dalam meningkatkan kesihatan bagi penghidap penyakit buah pinggang. Tapak pengambilan dan tapak soal siasat tisu dipautkan dan diatur oleh hab pusat yang mengandungi teras pentadbiran, pusat penyelarasan data dan pusat visualisasi data (https://kpmp.org/consortium-members/). Kajian ini diawasi oleh tiga badan bebas, termasuk Lembaga Pemantauan Keselamatan Data, Lembaga Kajian Institusi pusat (Washington University, St. Louis) dan Panel Pakar Luaran yang diadakan oleh NIDDK.
Pesakit memandu KPMP
Ciri yang menentukan KPMP ialah penubuhan perkongsian saksama dengan pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang. Pesakit telah terlibat secara menyeluruh dalam KPMP sepanjang tempoh penuh dan pada semua peringkat proses reka bentuk.25 Pesakit dengan penyakit buah pinggang telah dimasukkan ke dalam bengkel NIDDK 2016 mengenai perubatan ketepatan buah pinggang untuk membimbing pendekatan beretika dan boleh dilaksanakan kepada biopsi buah pinggang yang berfokuskan penyelidikan. . Pesakit dari semua tapak KPMP juga telah dijemput untuk menghadiri mesyuarat Jawatankuasa Pemandu KPMP yang pertama, dan pesakit awal kemudiannya bekerjasama dengan penyiasat untuk merekrut wakil lain untuk menunjukkan kepelbagaian populasi sasaran KPMP.
Semasa protokol penyelidikan dibangunkan, pesakit memaklumkan kajian tentang amalan terbaik untuk penglibatan dan mengambil bahagian dalam merangka borang persetujuan termaklum KPMP (Jadual 1). Pembangunan protokol dipengaruhi oleh perspektif pesakit tentang merit dan beban prosedur kajian. Pesakit menyokong kuat untuk mendaftarkan populasi kajian yang pelbagai dan mewakili, melibatkan peserta kajian yang didaftarkan sebagai rakan kongsi penyelidikan, dan mengembalikan keputusan kajian dengan cara yang telus dan tepat pada masanya sepenuhnya. Pesakit diwakili dalam setiap Jawatankuasa KPMP, termasuk Jawatankuasa Pemandu, di mana mereka mengambil bahagian secara aktif dan memimpin sebagai rakan sebaya. Sumbangan ini telah membantu menjadikan protokol penyelidikan sesuai untuk bakal peserta dan memastikan bahawa produk muktamad KPMP akan berorientasikan secara optimum ke arah nilai dan keutamaan pesakit.
Reka bentuk kajian
KPMP ialah kajian kohort prospektif berbilang pusat bagi penghidap CKD atau AKI yang menjalani biopsi buah pinggang protokol pada kemasukan kajian. Protokol kajian penuh dan manual terperinci prosedur tersedia secara percuma di kpmp.org/researcher-resources. KPMP memberi tumpuan kepada penyakit buah pinggang yang paling berleluasa dan oleh itu membebankan kesihatan awam dengan ketara. Untuk CKD, ini adalah pembentangan yang dikaitkan secara klinikal dengan diabetes, hipertensi, atau kedua-duanya. Untuk AKI, ini adalah pembentangan yang dikaitkan dengan kecederaan sepsis, iskemia atau toksik. Sesetengah pesakit yang telah ditawarkan biopsi buah pinggang untuk petunjuk klinikal boleh memilih untuk mengambil bahagian dalam protokol penyelidikan KPMP dan bukannya biopsi klinikal standard dan menyediakan tisu tambahan untuk tujuan penyelidikan. Walau bagaimanapun, adalah dijangka bahawa kebanyakan peserta yang secara sukarela menyertai KPMP tidak akan menjalani biopsi buah pinggang.
Strategi pendaftaran termasuk merekrut daripada pertemuan penjagaan klinikal (cth. klinik, bilik kecemasan, atau penginapan hospital), sumber maklumat kesihatan elektronik (cth. pendaftaran sedia ada dan rekod kesihatan elektronik), dan rangkaian komuniti dan jangkauan. Pendekatan khusus tapak mengoptimumkan strategi pengambilan mengikut tetapan penjagaan kesihatan tempatan mereka dan populasi kajian sasaran. Pusat penyelarasan data KPMP memantau ciri demografi dan penyakit peserta yang didaftarkan, membandingkan ciri-ciri ini dengan populasi sasaran asas, dan menyalurkan kembali data ini ke tapak pengambilan untuk mengutamakan usaha merekrut mengikut keperluan. Untuk tujuan ini, lembaga penasihat komuniti di setiap tapak pengambilan memudahkan penglibatan populasi pesakit tempatan dan kumpulan advokasi.
Persetujuan termaklum dilihat sebagai proses membujur yang merangkumi pesakit, penasihat dipercayai pesakit, penyedia klinikal dan kakitangan KPMP terlatih dan menjangkau hari (untuk AKI) hingga minggu (untuk CKD), bergantung pada persembahan klinikal. Proses ini termasuk menyediakan akses kepada bahan pendidikan yang meluas sebagai tambahan kepada persetujuan termaklum bertulis dan direka bentuk untuk memastikan peserta memahami sepenuhnya skop kajian dan kemungkinan risikonya.
Kriteria inklusi direka untuk mendaftarkan populasi yang mewakili keadaan klinikal ini, termasuk pembentangan klinikal awal (Jadual 2). Bagi CKD, peserta dihadkan kepada mereka yang mempunyai anggaran GFR Lebih daripada atau sama dengan 30 mL/min/1.73m2 untuk meningkatkan kemungkinan mengenal pasti keabnormalan yang memulakan dan menyebarkan penyakit yang agak awal, memberikan peluang terbesar untuk campur tangan.
Untuk AKI, kriteria kelayakan direka bentuk untuk memilih peserta dengan CKD asas yang minimum, yang boleh mengelirukan pengenalpastian mekanisme khusus untuk AKI. Pesakit yang menjalani biopsi buah pinggang perkutaneus selanjutnya dikehendaki mempunyai kreatinin serum yang tinggi yang sama ada dikekalkan atau disertai dengan bukti kecederaan parenkim,26 manakala pesakit yang menjalani biopsi buah pinggang laparotomi (biasanya dalam tetapan jabatan kecemasan akut) mempunyai set kriteria inklusi yang lebih luas yang direka untuk termasuk AKI awal atau risiko tinggi AKI yang akan berlaku. Populasi khas juga didaftarkan. Bagi CKD, orang yang menghidap diabetes jenis 1 lama tanpa bukti CKD (penyakit buah pinggang diabetes "perintang") dinilai untuk mencari laluan yang berkaitan dengan perlindungan daripada CKD. Bagi AKI, orang yang menjalani laparotomi penerokaan yang mempunyai bukti disfungsi buah pinggang awal atau berisiko tinggi mendapat AKI selepas pembedahan menjalani biopsi terbuka pada masa pembedahan.
Kriteria pengecualian direka bentuk terutamanya untuk melindungi keselamatan peserta. Kriteria pengecualian ini adalah berdasarkan kesusasteraan yang diterbitkan dan pengalaman klinikal dan tertumpu sebahagian besarnya untuk mengurangkan risiko pendarahan (Jadual 2). Kriteria tambahan tidak termasuk orang yang menghidap penyakit buah pinggang yang telah pun disiasat oleh kajian kohort besar yang lain (cth orang yang mengalami gangguan glomerular dan penyakit buah pinggang polikistik) dan mereka yang mempunyai senario klinikal luar biasa yang mana keabnormalan unik mungkin mendasari penyakit tetapi bilangan peserta yang tidak mencukupi akan diambil. untuk membuat kesimpulan yang bermakna mengenai patogenesis.
Peserta diikuti selama 10 tahun dari masa biopsi buah pinggang melalui gabungan lawatan sambil belajar tahunan dan lawatan jarak jauh selang untuk mendokumenkan peristiwa penting secara klinikal, termasuk kehilangan fungsi buah pinggang, kegagalan buah pinggang, kemasukan ke hospital selang waktu, kejadian kardiovaskular dan kematian ( Jadual 3). Peserta yang mendaftar untuk AKI mempunyai lawatan sambil belajar secara peribadi tambahan tiga bulan selepas biopsi buah pinggang untuk menubuhkan garis dasar pascaAKI klinikal. Pengawasan rekod kesihatan elektronik dan pangkalan data nasional seperti Sistem Data Renal Amerika Syarikat dan Indeks Kematian Kebangsaan akan menambah pendekatan ini, terutamanya untuk susulan jangka panjang. Biorepositori luas serum, plasma dan leukosit beredar yang dipelihara untuk analisis DNA dan RNA, sampel air kencing bermasa dan tempat serta sampel najis dikumpul pada masa biopsi buah pinggang dan lawatan sambil belajar. Sampel biorepositori disimpan untuk projek masa depan yang bertujuan untuk memahami lebih lanjut patogenesis penyakit dan untuk membangunkan dan mengesahkan biomarker yang mencerminkan heterogeniti penyakit. Pada masa ini tiada rancangan untuk mengulangi biopsi buah pinggang di KPMP, tetapi ini mungkin dipertimbangkan pada masa hadapan.
Biopsi buah pinggang
Inti dari protokol penyelidikan KPMP ialah biopsi buah pinggang, yang digunakan untuk menjana diagnosis berasaskan histologi tradisional serta fenotip molekul baru. Kelakuan beretika biopsi buah pinggang adalah keperluan mutlak KPMP dan telah menjadi tumpuan perbincangan sepanjang perancangan dan pembangunan. Secara umum, semasa proses perancangan, pakar perubatan dan saintis berpendapat bahawa walaupun biopsi buah pinggang dalam populasi yang dirancang kadang-kadang boleh menghasilkan maklumat berguna untuk diagnosis atau prognosis, kebanyakan peserta individu tidak mungkin mendapat manfaat secara langsung daripada biopsi mereka.
Wakil pesakit menyatakan konsep yang lebih luas tentang potensi manfaat, menghargai pengetahuan tentang proses penyakit mereka walaupun ia tidak mengubah terapi perubatan serta peluang untuk menyumbang secara altruistik kepada komuniti mereka melalui penemuan. Terlepas dari potensi manfaat, biopsi buah pinggang datang dengan risiko yang wujud, termasuk risiko komplikasi serius seperti keperluan untuk pemindahan darah, kemasukan ke hospital, kehilangan buah pinggang dan kematian.27,28 KPMP melakukan semakan sistematik komplikasi biopsi buah pinggang untuk mengukur ini. risiko untuk bakal peserta dan penyedia mereka.29 Selain itu, KPMP bertujuan untuk meminimumkan risiko ini dan mendedahkannya melalui proses persetujuan termaklum yang komprehensif yang telus dan menghormati autonomi individu. Di samping itu, KPMP akan mengumpul data secara prospektif mengenai kedua-dua faedah (kepada peserta dan penyedia klinikal) dan risiko untuk memperhalusi persetujuan termaklum dari semasa ke semasa dan mengukur hasil biopsi dengan lebih baik untuk komuniti yang lebih luas.
Prinsip panduan dalam melakukan biopsi buah pinggang adalah mengoptimumkan keselamatan pesakit. Keselamatan telah ditekankan di seluruh KPMP dengan membangunkan budaya keselamatan, protokol berorientasikan keselamatan khusus, dan prosedur untuk memantau dan menyesuaikan protokol mengikut keperluan (Jadual 4). Banyak elemen protokol biopsi buah pinggang KPMP diseragamkan, manakala beberapa elemen adalah fleksibel untuk memadankan kepakaran prosedur di tapak pengambilan individu KPMP.
Semua biopsi buah pinggang perkutaneus dilakukan oleh pengendali berpengalaman yang diperakui KPMP menggunakan 16-jarum pengukur dan panduan pengimejan masa nyata. Pengendali yang diperakui KPMP mesti menunjukkan bahawa mereka telah menyelesaikan 35 biopsi dalam tempoh dua tahun yang lalu dengan kadar komplikasi utama kurang daripada 10 peratus, dan 85 peratus daripada biopsi mestilah mencukupi untuk diagnosis. Maksimum lima hantaran dibenarkan untuk mencapai matlamat tiga teras biopsi. Pengendali mungkin pakar nefrologi atau radiologi. Bagi peserta yang menjalani laparotomi terbuka, pakar bedah akan melakukan biopsi menggunakan 16-jarum pengukur dengan visualisasi langsung buah pinggang. Senarai semak digunakan untuk memastikan semua biopsi hanya dilakukan dalam keadaan yang sesuai, termasuk memastikan tanda-tanda vital dan parameter makmal berada dalam had keselamatan. Kejadian buruk secara prospektif dipastikan dan dipantau oleh Jawatankuasa Keselamatan dan Pengadilan KPMP dalaman serta Lembaga Pemantauan Keselamatan Data luaran dan Lembaga Semakan Institusi tunggal.
Pemprosesan dan analisis tisu buah pinggang
Salah satu cabaran utama untuk KPMP ialah memaksimumkan penggunaan tisu buah pinggang terhad yang tersedia untuk kedua-dua diagnosis patologi tradisional dan penilaian pelbagai molekul. Untuk tujuan ini, pakar patologi, penyelidik dan pakar nefrologi yang merangkumi semua tapak KPMP menjalankan usaha kolaboratif untuk mereka bentuk protokol konsensus untuk memproses tisu biopsi buah pinggang (Rajah 2). Protokol ini dimaklumkan oleh satu siri kajian rintis dan menggabungkan kawalan kualiti yang ketat pada setiap langkah. Tisu biopsi buah pinggang diuji oleh ahli patologi dalam suite biopsi, dan teras biopsi yang paling optimum dipilih untuk penilaian histologi tradisional menggunakan algoritma yang tersedia di kpmp.org/researcher-resources/. Teras diagnostik ini diproses secara tempatan di tapak pengambilan untuk mikroskop cahaya, imunofluoresensi dan mikroskop elektron, dan laporan patologi klinikal berdasarkan teras ini dijana dan dikembalikan kepada peserta dan pasukan penjagaan klinikal. Mana-mana tisu yang tinggal dari teras ini kemudiannya dihantar ke biorepositori pusat untuk kegunaan penyelidikan untuk disediakan ke tapak soal siasat tisu untuk kajian pengimejan berganda. Dua teras lain diproses dengan pantas untuk fenotaip molekul dalam dan dibekukan untuk pengangkutan ke biorepositori pusat di Universiti Michigan.
Semua tapak secara rasmi menunjukkan kesediaan untuk biopsi buah pinggang dan pemeliharaan tisu, termasuk pensijilan untuk mengekalkan kecekapan. Semua reagen dan bekalan dihantar sebagai kit berlabel piawai dari biorepositori pusat. Slaid yang dihasilkan di tapak pengambilan diimbas secara berpusat untuk tontonan dan analisis digital, dan tisu yang diperuntukkan untuk kajian penyelidikan dihantar ke biorepositori pusat dan kemudian diedarkan ke tapak soal siasat tisu.
Teknologi yang digunakan untuk pengimejan span tisu buah pinggang, transkriptomi, proteomik, dan metabolomik spatial (Rajah 2). Teknologi ini dijangka berkembang, dan teknologi tambahan akan ditambah. Kawalan kualiti ditekankan sepanjang pemprosesan dan analisis, termasuk perhatian yang teliti terhadap keadaan praanalitik seperti pengendalian dan penyimpanan tisu, kebolehpercayaan ujian, perbandingan merentas teknologi, dan anjakan dan hanyut dalam ujian dari semasa ke semasa.
Rujukan tisu buah pinggang
Tisu buah pinggang rujukan yang disoal siasat menggunakan teknologi KPMP diperlukan untuk mengisi atlas buah pinggang dalam kesihatan dan menyediakan konteks untuk penyakit buah pinggang. Nefrektomi dan tisu buah pinggang penderma yang telah mati telah digunakan dalam kajian perintis KPMP untuk mengoptimumkan protokol dan membangunkan versi awal atlas rujukan.30,31 Walau bagaimanapun, kaedah perolehan ini tertakluk kepada artifak termasuk iskemia yang mungkin mengubah ekspresi gen dan protein dan metabolit dengan ketara. kandungan dalam tisu. Oleh itu, KPMP sedang membangunkan perkongsian dan protokol untuk mendapatkan sumber tisu buah pinggang rujukan yang lebih baik daripada penderma buah pinggang yang masih hidup serta orang yang tidak mempunyai penyakit buah pinggang yang jelas secara klinikal yang menjalani prosedur buah pinggang invasif, contohnya, nefrolitotomi perkutaneus untuk nefrolitiasis terpencil. Tisu rujukan ini akan diproses dan disoal siasat menggunakan protokol KPMP dan dimasukkan ke dalam atlas tisu KPMP.
Hasil kajian
KPMP memastikan pelbagai hasil yang konsisten dengan matlamat menyeluruhnya (Jadual 3). Ini bermula dengan penilaian risiko dan faedah biopsi buah pinggang itu sendiri kerana pengalaman dengan biopsi buah pinggang dalam populasi sasaran adalah terhad. Hasil biopsi buah pinggang dipastikan melalui soal selidik prospektif yang diberikan kepada peserta, doktor, dan penyiasat kajian serta pengawasan yang teliti terhadap kejadian buruk. Di samping itu, pembangunan atlas tisu buah pinggang sumber terbuka dan subtipe penyakit berasaskan molekul dianggap sebagai penghantaran eksplisit KPMP.
KPMP juga mengikuti peserta untuk mendapatkan hasil kesihatan yang lebih tradisional, termasuk perkembangan CKD, hasil AKI (untuk peserta AKI) dan acara kesihatan lain, seperti yang ditakrifkan dalam Jadual 4. Data untuk hasil ini diperoleh melalui pengawasan rekod kesihatan elektronik, USRDS pendaftaran, dan indeks kematian negara sebagai tambahan kepada lawatan sambil belajar secara bersemuka dan jauh. Usaha menyeluruh dibuat untuk mengekalkan peserta untuk susulan klinikal, dengan wakil pesakit seluruh KPMP dan lembaga penasihat komuniti tapak pengambilan memainkan peranan penting dalam membangunkan dan melaksanakan pelan penglibatan dan pengekalan yang komprehensif.
Saiz sampel
Pada masa ini, terdapat data yang tidak mencukupi untuk mengira anggaran kuasa yang boleh dipercayai atau saiz sampel yang diperlukan untuk mencapai matlamat KPMP. Oleh itu, KPMP merancang untuk mendaftarkan 200 peserta, jumlah yang dinilai selamat dan boleh dilaksanakan memandangkan kerumitan protokol klinikal, semasa fasa pertama (sehingga pertengahan-2022). Biopsi daripada peserta ini akan digunakan untuk menilai keselamatan, menjana versi awal atlas buah pinggang rujukan (bersama dengan tisu rujukan), dan mengenal pasti subkumpulan penyakit berasaskan mekanisme awal. Selain itu, biopsi daripada peserta ini akan digunakan untuk memahami kebolehubahan dalam sel-sel buah pinggang daripada keturunan yang sama, antara jenis sel yang berbeza, merentasi sampel tisu daripada individu yang sama, antara individu dengan subjenis penyakit buah pinggang yang sama, antara subtipe penyakit, dan dalam persatuan subjenis penyakit dengan hasil klinikal untuk populasi yang dikaji dan teknologi yang digunakan oleh KPMP. Data ini akan membimbing pengiraan saiz sampel untuk kerja masa hadapan.
Atlas buah pinggang
Atlas tisu buah pinggang baru yang mencirikan jenis sel, lokasi dan fungsi dalam kesihatan dan penyakit akan menjadi produk utama usaha KPMP. Atlas itu akan mengintegrasikan patologi digital, transkriptomi, proteomik dan metabolomik dengan data klinikal, membentangkan satu set peta dua dan tiga dimensi multiskala yang dipilih susun bagi tisu buah pinggang, dan menawarkan alat analisis dan visualisasi untuk pengguna (Rajah 3). Ontologi akan dibangunkan untuk mengintegrasikan komponen ini secara semantik dan menghubungkannya dengan sumber data pelengkap. Atlas itu akan mengandungi data mengenai tisu rujukan bebas penyakit klinikal untuk membantu memahami struktur dan fungsi buah pinggang dengan terperinci baharu serta set data yang mengandungi hasil daripada peserta KPMP yang didaftarkan dengan CKD atau AKI, yang ditakrifkan menggunakan biopsi buah pinggang dan ciri klinikal terperinci. Algoritma terkini akan digunakan untuk melihat histologi digital dan ciri struktur carian dalam masa nyata. Atlas buah pinggang akan boleh diakses melalui kpmp.org dan akan menyediakan akses kepada semua data yang diproses dan mentah (selepas pembersihan) yang dijana oleh KPMP. Portal kemasukan akan diwujudkan untuk jenis pengguna yang biasa dijangka, termasuk doktor, pakar patologi, saintis dan pesakit.
Platform sumber terbuka
KPMP diwujudkan sebagai platform sumber terbuka untuk berkongsi data novel dengan pantas dengan pesakit, doktor dan saintis yang menyiasat kesihatan dan penyakit buah pinggang atau menyiasat secara meluas biologi manusia. Oleh itu, penyiasat KPMP komited untuk menjadikan data tersedia secara terbuka sebaik sahaja ia melepasi kawalan kualiti dalaman, bermula pada musim bunga, 2020, sambil melindungi privasi peserta. Untuk itu, data KPMP tersedia untuk dimuat turun, boleh diakses melalui laman web KPMP, kpmp.org. Data yang membawa risiko pengenalan individu memerlukan perjanjian penggunaan data untuk akses yang menetapkan bahawa tiada percubaan akan dibuat untuk mengenal pasti semula peserta. Dasar perkongsian data KPMP, protokol dan manual prosedur juga boleh didapati secara percuma daripada laman web kajian.
Untuk memaksimumkan integrasi, penyebaran dan kerjasama, KPMP membangun dan menggunakan ontologi untuk mengklasifikasikan semua data yang dikumpul. Ontologi ialah sistem yang mengklasifikasikan simptom, tanda, keadaan dan hubungannya. Menggunakan ontologi biasa boleh memudahkan penggabungan data merentas kajian.32 KPMP telah mengambil peranan kepimpinan dalam membangunkan dan memperhalusi ontologi penyakit buah pinggang. Sebagai contoh, KPMP menganjurkan mesyuarat ontologi tertumpu buah pinggang antarabangsa di Seattle, WA semasa musim panas 2018.
Perkongsian
KPMP juga menggalakkan perkongsian baharu, termasuk perkongsian dengan penyiasat akademik, sistem penjagaan kesihatan dan industri. Perkongsian sedemikian diminta secara aktif melalui permintaan untuk pengumuman peluang pembiayaan (https://kpmp.org/opportunitypool/) dan juga boleh dimulakan melalui aplikasi kajian sampingan untuk mengakses peserta atau sampel KPMP. Geran perjalanan yang kompetitif ditawarkan untuk membentangkan poster penyelidikan pada mesyuarat Jawatankuasa Pemandu KPMP, yang mana penyiasat muda amat digalakkan untuk memohon. Selain itu, KPMP direka bentuk untuk menyepadukan dan bersinergi dengan usaha atlas lain, seperti HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) dan Atlas Sel Manusia (https: //www.humancellatlas.org/). Dasar kerjasama luar dan kajian sampingan KPMP boleh didapati di kpmp.org.
Cabaran
Cabaran awal KPMP termasuk membangunkan protokol baru yang selamat, beretika, ketat, boleh dilaksanakan dan boleh diterima oleh peserta. Laporan ini menyerlahkan aspek asas protokol ini, dan laporan selanjutnya akan memberikan butiran tambahan mengenai penglibatan pesakit, pemprosesan tisu dan patologi, soal siasat molekul dan visualisasi data. Banyak cabaran tambahan kekal. Kawalan kualiti mesti dikekalkan sepanjang pengumpulan dan analisis tisu dan data. Jumlah tisu buah pinggang yang terhad mesti dibahagikan antara pelbagai teknologi maklumat, termasuk teknologi baharu yang menjanjikan yang muncul semasa kajian. Bilangan peserta yang mencukupi mesti didaftarkan untuk menangani semua sumber kebolehubahan, yang skopnya belum ditakrifkan sepenuhnya. Status tisu buah pinggang pada satu syot kilat dalam masa mesti berkaitan dengan penyakit yang berkembang dari semasa ke semasa dan hasil klinikal jangka panjang. Data fenotip klinikal yang kaya tentang fungsi buah pinggang di atas dan di luar eGFR dan albuminuria mungkin diperlukan untuk mencipta klasifikasi penyakit baharu. Data akan disediakan untuk kegunaan awam dengan cara yang menggalakkan penyepaduan dengan sumber pelengkap, bergantung pada metadata dan ontologi biasa yang memerlukan pembangunan lanjut.
Visi untuk masa depan
KPMP ialah inisiatif baharu yang bertujuan untuk mentakrifkan semula dan mengklasifikasikan semula penyakit buah pinggang biasa dengan menggabungkan fenotaip molekul dalam dengan ciri klinikal, patologi digital yang inovatif dan hasil klinikal yang berkaitan. Data yang dijana oleh KPMP akan menambah baik pangkalan pengetahuan untuk pelbagai penyelidikan dalam dan luar nefrologi, yang dianjurkan dalam atlas tisu buah pinggang dan disebarkan melalui platform sumber terbuka. Matlamat jangka terdekat kerja ini termasuk membangunkan subjenis penyakit buah pinggang berasaskan mekanisme baharu yang biasa tetapi heterogen dan untuk membantu mengenal pasti dan mengutamakan sasaran untuk campur tangan. Kemajuan sedemikian akan menyokong ujian klinikal, membolehkan ujian platform dan kaedah inovatif lain untuk menguji diagnostik dan rawatan baharu.33
Dalam proses itu, KPMP bertujuan untuk mentakrifkan semula diagnosis dan pemahaman kedua-dua CKD dan AKI. Ia akan menilai secara menyeluruh peranan biopsi buah pinggang dalam diagnosis dan rawatan penyakit buah pinggang ini. Kaedah baru analisis molekul, patologi digital, teknik pengimejan dan bioinformatik dijangka menjadi standard untuk diagnosis penyakit buah pinggang, dan protokol baharu mungkin dibangunkan untuk mengurangkan risiko biopsi buah pinggang, memudahkan pemilihan pesakit yang betul, dan mengenal pasti mereka yang mungkin mendapat manfaat sepenuhnya daripada prosedur tersebut. Sumbangan ini harus meningkatkan profil risiko manfaat biopsi buah pinggang dan meningkatkan penggunaannya dalam amalan klinikal. Pesakit sendiri mungkin diberi kuasa untuk meminta pilihan biopsi buah pinggang daripada pembekal mereka. Di samping itu, biomarker boleh dibangunkan untuk mengenal pasti patologi buah pinggang dengan tepat. Perubatan ketepatan buah pinggang menawarkan pelbagai peluang untuk meningkatkan sains dan kesihatan, dan KPMP bersama-sama dengan inisiatif penyelidikan serupa akan merangsang minat dalam nefrologi untuk menarik generasi baharu untuk berinovasi berdasarkan asas KPMP.
Akhirnya, matlamat KPMP adalah untuk meningkatkan kesihatan pesakit dengan dan berisiko untuk penyakit buah pinggang dengan membolehkan diagnosis dan rawatan peringkat individu. Untuk mencapai matlamat ini, penyiasat KPMP berhasrat untuk memajukan kesihatan ketepatan buah pinggang dengan mengklasifikasikan subkumpulan penyakit untuk menstratifkan pesakit berdasarkan mekanisme molekul penyakit dan mengenal pasti sel dan laluan kritikal sebagai sasaran untuk strategi klinikal baru. Data akan divisualisasikan dan disebarkan melalui atlas tisu buah pinggang baharu dan dikongsi secara terbuka untuk memangkin pendekatan diagnostik dan terapeutik baharu untuk CKD dan AKI.
Rujukan
1. Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit. Laman web Sistem Pengawasan Penyakit Buah Pinggang Kronik. https://nccd.cdc.gov/CKD (diakses pada 26 Ogos 2019.
2. Afkarian M, Zelnick LR, Dewan YN, et al. Manifestasi Klinikal Penyakit Buah Pinggang Di Kalangan Orang Dewasa AS Dengan Diabetes, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]
3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Sokongan Keputusan Klinikal untuk AKI Dalam Hospital. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]
4. Kellum JA, Lameire N, Kumpulan KAGW. Diagnosis, penilaian dan pengurusan kecederaan buah pinggang akut: ringkasan KDIGO (Bahagian 1). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]
5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Kecederaan buah pinggang akut dan penyakit buah pinggang kronik sebagai sindrom yang saling berkaitan. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]
6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Kesihatan buah pinggang global 2017 dan Melangkaui Pelan Hala Tuju untuk Menutup Jurang dalam Penjagaan, penyelidikan dan Dasar. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]
7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Persatuan ukuran penyakit buah pinggang dengan kematian dan penyakit buah pinggang peringkat akhir pada individu dengan dan tanpa diabetes: meta-analisis. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]
8. Breyer MD, Susztak K. Generasi terapeutik seterusnya untuk penyakit buah pinggang kronik. Kajian Semula Jadi Penemuan Dadah 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]
9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Persatuan varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit buah pinggang di Afrika Amerika. Sains (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.
10. Bonventre JV, Yang L. Patofisiologi selular kecederaan buah pinggang akut iskemia. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]
11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD(tambah) homeostasis dalam kesihatan dan penyakit buah pinggang. Ulasan Alam Semula Jadi Nefrologi 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]
12. Alpers CE, Hudkins KL. Model tetikus nefropati diabetik. Pendapat semasa dalam nefrologi dan hipertensi 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]
13. Brosius FC ke-3, Alpers CE, Bottinger EP, et al. Model tetikus nefropati diabetik. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]
14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. AKI: jalan ke hadapan. Jurnal Klinikal Persatuan Nefrologi Amerika: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]
15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Nefropati diabetik: dialog kebangsaan. Jurnal Klinikal Persatuan Nefrologi Amerika: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]
16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Meningkatkan terapi dan penjagaan CKD: Dialog Kebangsaan. Jurnal Klinikal Persatuan Nefrologi Amerika: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]
17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Dialog kebangsaan penyelidikan buah pinggang: bersiap sedia untuk bergerak ke hadapan. Jurnal Klinikal Persatuan Nefrologi Amerika: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]
18. Garis panduan amalan klinikal KDIGO untuk pengurusan lipid dalam penyakit buah pinggang kronik. Buah Pinggang Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.
19. Hall YN, Himmelfarb J. Sistem Klasifikasi CKD dalam Era Perubatan Ketepatan. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]
20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Ubat yang memenuhi asas molekul penyakit buah pinggang diabetik: merapatkan daripada mekanisme molekul kepada ubat yang diperibadikan. Pemindahan Dail Nephrol 2015; 30 Suppl 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]
21. Collins FS, Varmus H. Inisiatif baharu mengenai perubatan ketepatan. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]
22. Obama B. Ucapan Presiden mengenai Perubatan Ketepatan. 1 30, 2015. Tersedia di: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (diakses pada 20 November 2019).
23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Sistem primer biologi: kaedah asas dan pendekatan. Esei dalam biokimia 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]
24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Pendekatan biologi sistem integratif untuk ubat ketepatan dalam penyakit buah pinggang diabetik. Diabetes, obesiti & Metabolisme 2018; 20 Suppl 3: 6–13.
25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Bintang RA. Bagaimana Penglibatan Komuniti Mempertingkatkan Penyelidikan NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]
26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Mikroskopi air kencing dikaitkan dengan keterukan dan keterukan kecederaan buah pinggang akut pada pesakit yang dimasukkan ke hospital. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]
27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Komplikasi pendarahan biopsi buah pinggang asli: kajian sistematik dan meta-analisis. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [PubMed: 22537423]
28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. Komplikasi Berkaitan Biopsi Buah Pinggang dalam Pesakit Dihospital dengan Penyakit Buah Pinggang Akut. Jurnal Klinikal Persatuan Nefrologi Amerika: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]
29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Kajian Sistematik dan Meta-analisis Komplikasi Biopsi Buah Pinggang Asli. CJASN [dalam akhbar] 2020.
30. Tasik BB, Chen S, Hoshi M, et al. Saluran paip penjujukan RNA nukleus tunggal untuk menguraikan anatomi molekul dan patofisiologi buah pinggang manusia. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]
31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et al. Transkriptomi sel tunggal mengenal pasti penanda biomarker endothelial remisi glomerulosklerosis segmental fokus. Wawasan JCI 2020; 5(6).
32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. Ontologi Fenotip Manusia pada 2017. Penyelidikan asid nukleik 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]
33. Heerspink HJL, Perkovic V. Inovasi Reka Bentuk Percubaan untuk Mempercepatkan Kemajuan Terapeutik dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik: Beralih daripada Percubaan Tunggal kepada Platform Berterusan. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]
For more information:1950477648nn@gmail.com
