Bahagian2: Polifenol Sebagai Konsep Terapi Diet Untuk Endometriosis—Pendapat Semasa Dan Perspektif Masa Depan

Untuk maklumat lanjut, hubungitina.xiang@wecistanche.com

Klik pautan untuk Bahagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potensi Sebatian Polifenol dalam Pengurusan Endometriosis

Terdapat peningkatan penyiasatan tentang kesan berfaedah sebatian bioaktif dalam mencegah penyakit tidak berjangkit kronik, termasuk penyakit kardiovaskular dan kanser. Beberapa kajian telah menilai hubungan antarapolifenol' pentadbiran, seperti flavonoid dan fitoestrogen, dan risiko kanser wanita. Grosso et al. (2016) mengamati bahawa pengambilan diet yang kaya dengan flavonoid secara tetap dikaitkan dengan penurunan risiko kanser payudara dan ovari [80]. Dalam meta-analisis, Micek et al. (2020) telah mendapati bahawa pengambilan diet fitoestrogen yang lebih tinggi (iaitu, isoflavon) berkorelasi songsang dengan risiko kematian dan berulang kanser payudara [81].Endometriosisdan kanser payudara adalah keadaan yang bergantung kepada estrogen dan berkongsi proses selular yang serupa seperti percambahan, pencerobohan, neo-angiogenesis, metastasis dan faktor risiko yang berkaitan dengan pembiakan. Persamaan yang ketara antara endometriosis dan kanser menggalakkan penyiasatan kesan perlindungan molekul bioaktif semula jadi terhadap penyakit ini [82].

Lebih-lebih lagi, endometriosis telah dikaitkan dengan sistemik kronikkeradangan, tekanan oksidatif, dan profil lipid aterogenik, yang membawa kepada memulakan dan mengekalkan penyakit kardiovaskular [83]. Meta-analisis menunjukkan hubungan linear antara peningkatan pengambilan diet jumlah flavonoid dan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih rendah [84]. Corak pemakanan yang serupa yang kaya dengan sebatian makanan bioaktif mungkin memberi kesan yang baik terhadap endometriosis.

Sebatian bioaktif terbitan tumbuhan khusus, mempamerkan aktiviti anti-proliferatif, anti-oksidan, anti-radang, anti-angiogenik, pro-apoptosis, imunomodulator, dan modulasi estrogen, boleh menjejaskan laluan berbeza yang terlibat dalam etiopathogenesis endometriosis dan menyediakan strategi baharu untuk merawat atau meregres endometriosis [85,86]. Banyak penyelidikan praklinikal dan ujian klinikal dalam kajian endometriosis telah mengaitkan fitokimia pelbagai aktiviti biologi yang bermanfaat dan menerangkan mekanisme dan laluan molekul yang boleh mempengaruhi perkembangan penyakit secara berkesan [68,87]. Kajian mengenai fitokimia terapeutik berpotensi kebanyakannya tertumpu kepada sebatian polifenol.

Klik di sini untuk mengetahui butiran lanjut

Polifenol terdiri daripada sekumpulan besar sebatian bioaktif yang disintesis oleh tumbuh-tumbuhan yang merupakan sebahagian daripada diet manusia, yang diiktiraf secara meluas untuk pelbagai fungsi yang menggalakkan kesihatan, terutamanya sifat anti-oksidan dan anti-radang, dengan kepentingan dalamendometriosis[88]. Phenol-Explorer, pangkalan data komprehensif pertama mengenai kandungan polifenol dalam makanan(http://phenol-explorereu/)(diakses pada 12 April 2021), mengelaskan polifenol kepada enam kumpulan utama: flavonoid, lignan, metabolit bukan fenolik, polifenol lain, asid fenolik, dan stilbenes. Flavonoid yang membentuk kumpulan terbesar polifenol pemakanan telah dibahagikan kepada sembilan subkumpulan, termasuk antosianin, kalkon, dihidrokalkon, dihidro.flavonol, flavonol, flavanon, flavon, flavonol dan isoflavonoid(http://phenol-explorer.eu/)(diakses pada 12 April 2021). Klasifikasi di atas telah digunakan untuk menyusun sebatian polifenol yang berbeza dari segi struktur sebagai calon yang menjanjikan untuk membangunkan strategi baru dalam merawat endometriosis. Artikel ini menerangkan profil tindakan molekul polifenol, yang menyasarkan proses penyakit asas patofisiologi kompleks. Jadual 1 meringkaskan mekanisme tindakan polifenol dan sasaran molekul dalam pengurusan endometriosis.

5.1. Flaconoids

5.1.1.Flavonol Quercetin

Quercetin ialah flavonol semulajadi yang terdapat dalam pelbagai buah-buahan dan sayur-sayuran seperti bawang, kembang kol, epal, beri, dan lada cili [89]. Quercetin memberikan kesan antikanser dengan mengurangkan daya maju sel kanser dan meningkatkan apoptosis dan autophagy melalui modulasi Akt, sasaran mamalia rapamycin (mTOR) dan laluan isyarat HIF-1 [130]. Kajian in vitro menunjukkan bahawa quercetin menghalang percambahan sel dan mendorong penangkapan kitaran sel dan apoptosis dalam talian sel endoserviks VK2/E6E7 dan End1/E6E7. Gejala apoptosis sel termasuk pemecahan DNA, kehilangan potensi membran mitokondria, dan downregulation kinase terkawal isyarat ekstraselular 1/2 (ERK1/2), p38 kinase protein diaktifkan mitogen (p38 MAPK), dan molekul isyarat AKT [89].

Kesan antiproliferatif dan anti-radang quercetin yang disuntik secara intraperitoneal telah diperhatikan dalam model tetikus auto-implan endometriosis. Penurunan dalam ekspresi cyclin D1 dalam epitelium luminal dan kelenjar diperhatikan sebagai tindak balas kepada suntikan quercetin [89]. Dalam tikus dengan endometriosis teraruh, pentadbiran kuersetin mengurangkan saiz implan endometrium dan paras serum E2 dan TNF- serum dengan ketara berbanding kumpulan kawalan yang berkaitan. Keputusan menunjukkan bahawa rawatan kuersetin meningkatkan dengan ketara aktiviti antioksidan NAD(P)H enzim quinone oxidoreductase 1(NOO1) dan ekspresi faktor transkripsi utama faktor nuklear erythroid 2-faktor 2(Nrf2)nya. Kajian itu menggambarkan bahawa quercetin, tidak seperti rawatan konvensional endometriosis, tidak menjejaskan pengeluaran estrogen dan progesteron secara tidak diingini, menekankan kelebihan sebatian ini berbanding ubat-ubatan yang sedang digunakan. Tambahan pula, regresi lesi endometrium didapati sebagai kesan autophagy yang dipertingkatkan melalui perencatan mTOR dan penanda berkaitan autophagy yang berlebihan, termasuk Beclin-1 dan Atg5, selepas rawatan gabungan dengan quercetin dan metformin [90].

Kesan baik bahan aktif semula jadi yang menjejaskan laluan patofisiologi utama endometriosis yang ditunjukkan dalam model praklinikal memerlukan bukti dalam ujian klinikal. Signoril et al. (2018) menyiasat 30 pesakit yang ditakrifkan sebagai peringkat IV endometriosis yang dirawat selama tiga bulan dengan makanan tambahan yang mengandungi, contohnya, 200 mg quercetin. Pakar klinik menilai pengurangan tindak balas keradangan dan simptom endometriosis dan kesan berbahayanya pada organ yang terjejas pada pesakit dengan endometriosis. Data eksperimen yang diperolehi membuktikan kesan yang ketara dalam mengurangkan kesakitan dan gejala penyakit melumpuhkan yang lain pada pesakit yang dirawat dengan makanan tambahan. Penurunan ketara dalam paras serum PGE2 yang diperhatikan selepas rawatan menunjukkan potensi anti-radang tambahan. Selain itu, dalam pesakit yang dirawat, saiz fokus endometriosis telah dikurangkan disebabkan oleh penurunan kepekatan CA-125 serum, seperti yang dipercayai oleh pengarang. Penulis mencadangkan bahawa kajian lanjut mengenai suplemen pemakanan digabungkan dengan terapi standard adalah perlu untuk mewujudkan strategi rawatan endometriosis baharu yang berpotensi praktikal [91].

5.1.2.Flavon Apigenin

Para saintis mencadangkan bahawa apigenin(4',5,6-trihydroxy flavone), terdapat dalam jumlah yang ketara dalam pelbagai buah-buahan (epal, anggur, oren) dan sayur-sayuran (bawang, pasli, saderi), sesuai untuk pencegahan dan rawatan. pelbagai penyakit seperti diabetes, gangguan metabolik, penyakit kardiovaskular dan neuron, dan kanser [131]. Apigenin menghalang atau menghalang perkembangan penyakit dengan penglibatan dalam penangkapan kitaran sel, induksi apoptosis, anti-radang, dan mekanisme penghapusan radikal bebas; oleh itu, ia juga dicadangkan sebagai agen terapeutik yang berpotensi dalam gangguan pembiakan [92]. Dalam konteks ini, apigenin mengurangkan percambahan dua garisan sel endometriotik manusia dalam cara yang bergantung kepada dos dan apoptosis yang disebabkan oleh perencatan fosforilasi protein ERK1/2 dan c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan meningkatkan protein pro-apoptosis, termasuk BAX dan cytochrome c. Selain itu, sel yang dirawat apigenin mengumpul ROS yang berlebihan mengalami peroksidasi lipid dan tekanan retikulum endoplasma, dan kehilangan potensi membran mitokondria dengan peningkatan ion kalsium dalam sitosol [92]. Dalam kajian lain, apigenin mengurangkan aktiviti mitogenik, tindak balas keradangan dan melemahkan TNF{14}}percambahan sel terdorong dan sintesis COX-2/PGE2 melalui penyahaktifan laluan NF-kB dalam sel stroma endometriotik [93]. Potensi biologi ekstrak kaya derivatif apigenin yang diperoleh daripada bunga A. austriaca telah ditunjukkan dalam model endometriosis tikus. Pecahan yang kaya dengan apigenin yang paling aktif telah mengurangkan jumlah lekatan dan implan endometriotik serta paras TNF-, VEGF dan I-6 [94]. Selaras dengan keputusan aktiviti biologi apigenin, flavon ini dicadangkan sebagai agen terapeutik baru yang berpotensi untuk mengatasi batasan semasa dalam mencegah atau merawat endometriosis. Walau bagaimanapun, penyelidikan asas praklinikal lanjut dan ujian klinikal, khususnya, amat diperlukan.

Baicalein

Baicalein (5,6,7-trihydroxy flavone) ialah flavonoid yang berasal daripada akar Scutellaria baicalensis Georgi, herba tradisional dalam perubatan herba Cina [132]. Ciri-ciri farmakologi Baicalein, seperti anti-tumor, anti-bakteria, anti-virus, anti-alergi, anti-oksidan, dan kesan sitoprotektif, telah disemak baru-baru ini [95]. Kesan anti-kanser, mekanisme sasaran, dan laluan isyarat baicalein semakin menarik minat saintis. Baicalein telah dikaji dalam banyak jenis keganasan, termasuk pundi kencing, melanoma, prostat, dan kanser payudara, serta dalam tumor ginekologi seperti kanser serviks dan ovari [133]. Baicalein sangat menghalang pembiakan sel MCF{13}} kanser payudara dan mendorong apoptosis melalui penindasan 17 -transaktivasi akibat estradiol [134]Kajian in vivo yang lain mendedahkan kesan perencatan baicalein terhadap kanser serviks [135]. Mekanisme molekul yang diterangkan setakat ini termasuk pengawalan kitaran sel melalui perencatan beberapa cyclin atau kinase yang bergantung kepada cyclin (CDK), penangkapan percambahan sel melalui laluan isyarat Wnt/ -catenin, penindasan ekspresi PD-L1 untuk menggalakkan imuniti anti-tumor, serta sebagai induksi apoptosis dan autophagy melalui laluan ERK/phosphatidylinositol-4,5-bifosfat 3-kinase (PI3K)/Akt dan pengaktifan caspase [136-138]. Disebabkan oleh sifat anti-tumor yang dilaporkan, Jin et al. (2017) dan Ke et al. (2021) menilai potensi anti-endometriotik baicalein menggunakan sel stromal endometrium manusia secara in vitro. Keputusan menunjukkan bahawa baicalein mengurangkan daya maju sel stromal endometrium ektopik dan mendorong apoptosis melalui laluan isyarat NF-kB. Selepas rawatan baicalein, tahap protein anti-apoptosis BCL{34}} menurun dengan ketara. Bilangan sel dalam fasa G1 meningkat dengan penurunan serentak dalam bilangan sel dalam fasa S dan G2/M berbanding dengan sel kawalan yang tidak dirawat [95]. Penemuan baru-baru ini menunjukkan bahawa baicalein mengurangkan invasif sel stroma endometrium ektopik, seperti yang ditunjukkan oleh analisis protein berkaitan pencerobohan, termasuk MMP-9, MMP-2 dan jenis membran 1-matriks metalloproteinase (MT 1-MMP)[96]. Dalam model tetikus endometriosis, pentadbiran intraperitoneal baicalein menghalang pertumbuhan lesi ektopik, mengurangkan MT1-MMP, proprotein convertase MMPs(FURIN) dan ekspresi TGFB1. Oleh itu, baicalein dengan aktiviti pro-apoptosis dan anti-invasif yang kuat boleh menyediakan strategi rawatan baru untuk endometriosis, seperti yang dicadangkan oleh penulis [96]. Keputusan penyelidikan praklinikal yang menjanjikan menunjukkan bahawa menjalankan kajian klinikal mengenai rawatan endometriosis dengan baicalein adalah wajar dan disyorkan untuk mendapatkan bukti kukuh untuk potensi terapeutik baicalein.

Wogonin

Wogonin (flavon O-metilasi), satu lagi sebatian flavonoid yang terdapat dalam ekstrak akar Scutellaria baicalensis Georgi, telah dilaporkan dalam kajian praklinikal sebagai agen anti-tumor [97]. Kesan anti-proliferatif wogonin telah dianalisis dalam sel T-HESC stromal endometrium manusia dan kultur sel stroma primer yang ditubuhkan daripada biopsi endometrium daripada wanita dengan endometriosis. Dalam model in vitro ini, wogonin menghalang percambahan sel primer dan T-HESC dengan ketara menyebabkan penangkapan kitaran sel pada fasa G2/M dan melemahkan ekspresi ERa. Dalam model endometriosis murine, wogonin mengurangkan saiz lesi dan mengurangkan bilangan sel dalam keadaan percambahan, pada masa yang sama meningkatkan bilangan sel apoptosis [97].

5.1.3. Isoflavonoid Daidzein dan Genistein

Isoflavon, subkumpulan flavonoid yang terdapat dalam kacang soya, berkongsi struktur yang sama dengan estradiol tetapi dilaporkan memaparkan sifat estrogen antagonis [22]. Persamaan struktur disebabkan oleh struktur fenolik heterosiklik mereka memudahkan isoflavon mengikat kepada reseptor estrogen ER dan ER dan meniru tindakan estrogenik [139]. Isoflavon soya didapati terutamanya sebagai glikosida dengan daidzein dan genistein adalah wakil utama aglikon isoflavon yang banyak terdapat dalam kacang soya, yang ditukar oleh -glikosidase yang diperoleh daripada bakteria yang menjajah usus kecil dan besar [140,141].

Beberapa kajian in vitro dan in vivo telah menyiasat kesan isoflavon pada endometriosis. Aglikon isoflavon (DRIA) yang kaya dengan Daidzein menghalang pembiakan sel sel stroma endometriotik pada kepekatan yang berkaitan secara klinikal. DRIA membawa kepada pengurangan ekspresi I-6, IL-8, COX-2 dan aktiviti aromatase yang terhad, serta penurunan paras kinase terkawal glukokortikoid dan PGE, dalam serum. DRIA juga mengurangkan bilangan, berat dan aktiviti proliferatif Ki-67 lesi seperti endometriosis dalam model endometriotik murine [142]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa genistein menyebabkan regresi implan endometriotik dalam model tikus. Dengan kehadiran estrogen, genistein telah menunjukkan aktiviti estrogen antagonis pada implan endometriotik [98]. Keputusan daripada kajian haiwan menunjukkan DRIA sebagai agen terapeutik yang berpotensi untuk meningkatkan strategi rawatan dalam endometriosis.

Penyelidikan klinikal menunjukkan pengurangan risiko perkembangan endometriosis berikutan pengambilan isoflavon soya. Korelasi yang ketara antara tahap isoflavon kencing yang lebih tinggi (genistein dan daidzein) dan penurunan risiko endometriosis lanjutan (peringkat I dan IV), tetapi bukan kejadian endometriosis awal (peringkat I dan II), diperhatikan dalam kajian kawalan kes yang melibatkan wanita Jepun [ 99]. Kajian klinikal masa depan dan analisis meta yang memfokuskan kepada faedah penggunaan produk yang kaya dengan fitoestrogen oleh pesakit endometriosis amat diperlukan.

Puerarin

Puerarin ialah bahan bioaktif utama yang diasingkan daripada akar Pueraria lobata. Ia telah terbukti berpotensi dalam menguruskan penyakit kardiovaskular, gangguan serebrovaskular, kanser, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, diabetes, dan komplikasi diabetes[143]. Puerarin memberikan kesan vasodilator dengan mengaktifkan voltan konduktans besar dan saluran kalium diaktifkan kalsium dalam model tikus. Puerarin boleh menghalang komplikasi vaskular diabetik dengan ketara dengan mengurangkan P-selectin, lipoprotein berketumpatan rendah, dan kolesterol dalam darah dan merendahkan ekspresi mRNA molekul lekatan sel vaskular aorta dalam tikus diabetes. Aktiviti pencegahan puerarin terhadap neurodegenerasi yang disebabkan oleh tekanan oksidatif telah dikaitkan dengan menyekat pengeluaran berlebihan ROS dan peroksidasi lipid, mendorong ekspresi protein Nrf2 nuklear, dan mengaktifkan katalase dan GSH peroksidase dan tahap transkripsi dan terjemahan heme oxygenase 1 [143].

Puerarin biasanya dianggap sebagai fitoestrogen kerana ia mengikat kepada reseptor estrogen dan bersaing dengan estradiol untuk mempamerkan kesan anti-estrogenik [144]. Peranannya dalam merawat endometriosis, gangguan yang bergantung kepada estrogen, telah dijelaskan dengan baik dalam beberapa kajian. Puerarin menyekat pencerobohan dan vaskularisasi tisu endometriosis yang diaktifkan oleh E2 dengan mengurangkan pengumpulan MMP-9, ICAM-1 dan VEGF dan meningkatkan tahap perencat tisu metalloproteinase 1(TIMP-1) dalam sel stromal endometriotik primer dan dalam membran korioallantoik anak ayam dalam model vivo [100]. Puerarin boleh menyekat percambahan sel stroma endometriotik yang dirangsang estrogen dan menurunkan tahap transkripsi dan protein cyclin D1 dan cdc25A dengan menggalakkan pengambilan ER corepressors dan mengehadkan pengambilan coactivators. Siasatan menunjukkan bahawa interaksi yang bergantung kepada puerarin antara ER dan kompleks corepressor mungkin penting untuk kesan anti-estrogenik puerarin, menunjukkan bahawa isoflavon ini boleh menjadi sebatian terapeutik yang berpotensi untuk rawatan endometriosis [101]. Siasatan in vivo menunjukkan bahawa puerarin menghalang aromatase dan COX{15}} dalam endometrium ektopik, dengan itu mengurangkan E2 dan PGE2 dan seterusnya menghalang pertumbuhan sel endometriotik ektopik [102]. Kajian klinikal tentang potensi puerarin dalam rawatan endometriosis belum dijalankan sehingga kini.

5.1.4. Flavanones Naringenin

Naringenin, terutamanya ditemui dalam buah sitrus, terkenal kerana mempunyai sifat antioksidan, anti-proliferatif, anti-radang, dan anti-angiogenik dalam penyakit kronik dan metabolik [145,146]. Dalam kanser, seperti yang dilaporkan kajian praklinikal, naringenin menyebabkan kematian sel pengantara ROS dan menghalang penghijrahan dan pencerobohan sel [146,147]. Naringenin sebagai fitoestrogen, menjejaskan isyarat ERo dengan mengganggu laluan isyarat MAPK, PI3K, dan ERK1/2[148]. Memandangkan potensi biologi, saintis menjalankan penyiasatan untuk menilai peranan amelioratif naringenin dalam endometriosis.

Kajian in vitro menunjukkan bahawa naringenin menyekat percambahan dan mendorong apoptosis dalam sel endometriosis dengan mengurangkan potensi membran mitokondria dan penjanaan ROS. Kesan apoptosis naringenin melibatkan pengaktifan laluan isyarat sel PI3K dan MAPK [103]. Kajian haiwan mendedahkan potensi naringenin terhadap endometriosis dengan mengurangkan ekspresi pelbagai penanda prognostik endometriosis (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 dan MMP-9) dalam lesi endometriotik yang dibangunkan pada tikus. Naringenin menghalang pembiakan endometriosis melalui mekanisme anti-radang dengan memodulasi kesan TNF-, NOlevel, dan proapoptotik serum sebagai pengeluaran berlebihan ROS dan kehilangan potensi membran mitokondria. Selanjutnya, naringenin mencetuskan kekurangan Nrf2, faktor transkrip yang mengawal transkripsi enzim antioksidan endogen, yang melindungi sel daripada kerosakan oksidatif dan akibat pengawalan rendah gen sitoprotektif, dengan itu menghalang percambahan sel endometriotik [104]. Arah utama untuk kajian masa depan yang ditunjukkan oleh saintis membimbangkan kesinambungan penyelidikan mengenai potensi naringenin dalam rawatan endometriosis dengan menggunakan sampel endometrium daripada populasi pesakit endometriotik yang lebih besar [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Xanthohumol, flavonoid terprenilasi, berasal daripada naringenin chalcone dan terdapat dalam perbungaan betina hop (Humulus lupulus L.)[149]. Banyak kajian telah menunjukkan aktiviti chemopreventive pleiotropiknya untuk kanser kerana sifat anti-proliferatif, anti-radang dan anti-angiogeniknya [149]. Xanthohumol berkesan menghalang perkembangan lesi endometriotik dan mengurangkan tahap protein PI3K dalam model tetikus BALB/c endometriosis. Selain itu, xanthohumol mengurangkan ketumpatan saluran mikro dan tidak menjejaskan organ saluran pembiakan, mencadangkan potensinya untuk rawatan terpilih endometriosis [105].

5.1.6. Flavanols Epigallocatechin Gallate

Epigallocatechin gallate (EGCG) adalah flavanol utama yang terdapat dalam teh hitam dan putih, terutamanya dalam teh hijau [150]. Kompaun ini telah mendapat perhatian farmakologi yang sangat besar kerana kesan kesihatannya yang berfaedah untuk merawat pelbagai jenis kanser, berdasarkan sifat antioksidan, anti-angiogenik, dan anti-proliferatifnya [151,152]. Kajian ex vivo menunjukkan bahawa EGCG menyekat percambahan sel dan menyebabkan kematian sel dalam sel epitelium endometrium daripada biopsi manusia [119]. Menariknya, EGCG lebih berkesan menghalang percambahan sel sel stromal endometriotik daripada rakan sejawat biasa mereka, seperti sel stromal endometrium [152]. Kajian yang dilakukan oleh Matsuzaki dan Darcha (2014) mendedahkan bahawa rawatan dengan EGCG menghalang pembiakan dengan ketara,

penghijrahan, dan pencerobohan sel stroma endometrium dan endometriotik melalui perencatan laluan isyarat MAPK dan Smad. EGCG juga melemahkan pengecutan gel kolagen pengantaraan sel mengikut kedua-dua sel endometriotik dan endometrium. Rawatan EGCG secara ketara mengurangkan ekspresi penanda SMA, kolagen-I, fibronektin (FN), dan faktor pertumbuhan tisu penghubung (CTGF) yang diketahui terlibat dalam fibrogenesis dalam sel stromal endometriotik [106]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa rawatan dengan EGCG selama dua minggu mengurangkan lesi endometriotik dengan merendahkan ekspresi mRNA VEGFA angiogenik dan mengawal selia ekspresi mRNA NF-kB dan MAPK1 [153]. Eksperimen seterusnya menunjukkan bahawa EGCG memberikan kesan perencatan pada angiogenesis yang berkaitan dengan endometriosis dengan mengurangkan bilangan dan saiz saluran mikro dan ekspresi dan isyarat VEGF-C/VEGF reseptor 2(VEGFR-2) dan isyarat [107]. Pro-ubat EGCG(pro-EGCG. EGCG keluar asetat) dengan kestabilan dan bioavailabiliti yang lebih baik mempamerkan aktiviti antioksidan, antiangiogenik dan perencatan yang lebih tinggi daripada EGCG dalam model tikus. Rawatan dengan pro-EGCG mengakibatkan neovaskularisasi lesi yang lemah dan penurunan kepekatan VEGF plasma [108]. EGCG, yang memberikan kesan antikanser yang kuat, boleh mewakili agen anti-angiogenik untuk endometriosis.

Pada masa ini, Universiti China Hong Kong telah memulakan percubaan klinikal untuk menilai keberkesanan dan keselamatan teh hijau dalam endometriosis. Dalam kajian itu, 185 pesakit dengan endometrioma akan secara rawak ke dalam sama ada kumpulan eksperimen, yang akan menerima EGCG ketulenan tinggi (400 mg SUNPHENON EGCG) dua kali sehari, atau kumpulan plasebo. Pentadbiran suplemen akan mengambil masa tiga bulan sebelum pembedahan yang dirancang. Perubahan dalam saiz lesi endometriotik akan menjadi hasil pengukuran utama kajian. Selanjutnya, memantau kesakitan, kualiti hidup, lesi endometriotik yang dikumpul sebagai biopsi, bilangan dan ketumpatan neovasculature, dan kesan buruk yang teruk dan kesan sampingan dijadualkan sebagai hasil sekunder (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Polifenol Curcumin Lain

Curcumin ialah monomer polifenol yang diekstrak daripada kunyit Curcuma longa L. Penyelidikan saintifik mencadangkan bahawa curcumin mewakili beberapa peranan terapeutik yang berpotensi sebagai agen anti-radang, anti-kanser dan anti-penuaan [154]. Beberapa kajian in vitro dan in vivo telah membuktikan aktiviti farmakologinya dalam pengurusan endometriosis.

Dalam sel stromal endometriotik manusia, curcumin melemahkan TNF- -ekspresi rangsangan ICAM-1, VCAM-1 dan rembesan IL-6, IL-8 dan MCP -1 dengan menghalang pengaktifan faktor transkripsi NF-kB [109]. Selain itu, curcumin mengurangkan percambahan sel endometrium dengan mengurangkan tahap estrogen [110]. Selain itu, rawatan dengan curcumin mengubah morfologi sel stroma endometriotik dan endometrium manusia, dan mengganggu percambahan sel dan pembahagian sel. Curcumin menangkap kitaran sel dalam fasa G1 dan mendorong apoptosis melalui downregulation ekspresi VEGF dalam sel stromal endometriotik dan endometrium manusia [111]. Satu kajian baru-baru ini telah menunjukkan bahawa curcumin adalah perencat kuat rembesan kemokin dan sitokin pro-radang dan pro-angiogenik oleh sel stroma yang diperoleh daripada endometrium eutopik dalam endometriosis dan oleh sel stromal endometrium normal [112].

Dalam model murine, pentadbiran curcumin dikaitkan dengan pengurangan perkembangan endometriosis dan pengaktifan apoptosis. Curcumin menyebabkan regresi endometriosis terutamanya melalui laluan apoptosis mitokondria cytochrome c-mediated, dan tindak balas apoptosis termasuk kedua-dua laluan p53-bergantung dan bebas. Curcumin bertindak sebagai perencat translokasi NF-kB dan merendahkan MMP-3, dengan itu mengantara regresi endometriosis [113]. Selain itu, terapi curcumin dalam tikus endometriosis menunjukkan peranan perlindungan terhadap peroksidasi lipid dan pengoksidaan protein [114]. Dalam model tikus eksperimen, curcumin menurunkan berat dan isipadu tisu endometriotik dalam cara yang bergantung kepada dos melalui menurunkan kawal selia ekspresi VEGF [115]. Curcumin menghalang perkembangan fokus endometriotik dengan mengganggu ketumpatan saluran mikro, menunjukkan aktiviti antiangiogenik yang kuat [116]. Ringkasnya, curcumin menyasarkan berbilang molekul

dan mekanisme selular dalam patogenesis endometriosis, seperti keradangan, perlekatan, dan angiogenesis, yang mungkin meningkatkan dan melegakan pengurusan endometriosis dengan ketara.

Menariknya, Universiti Perubatan Vienna merekrut pesakit endometriosis untuk percubaan klinikal intervensi rawak suplemen diet curcumin yang dipanggil Flexofytol, yang diberikan dalam dua kapsul yang mengandungi 42 mg curcumin dua kali sehari selama empat bulan. Pakar klinik mengandaikan bahawa purata skor kesakitan dari peringkat awal hingga empat bulan selepas rawatan bermula akan menjadi hasil utama yang diukur. Sebagai hasil sekunder, mereka menentukan penurunan dalam bilangan hari dengan kesakitan, pengurangan dispareunia, disuria, dischezia, dan perubahan dalam kualiti hidup dan fungsi seksual (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Asid fenolik Asid Rosmarinic

Asid Rosmarinic, yang terdapat dalam beberapa tumbuhan seperti Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis, dan Thymus sp., adalah sebatian fenolik dengan pelbagai sifat menggalakkan kesihatan dan terapeutik [155,156]. Fungsi antioksidan, anti-radang, anti-tumor dan anti-angiogeniknya mungkin relevan untuk rawatan endometriosis. Pasukan Farella (2018) menilai potensi anti-endometriosis asid rosmarinic dan asid karnosik (fenolik diterpene), yang terdapat bersama dalam rosemary (Rosmarinus officinalis) dan bijak biasa (Salvia officinalis). Mereka menggunakan kultur sel stroma endometrium manusia dan model BALB/c dengan lesi seperti endometriotik yang disebabkan. Dalam kajian itu, kedua-dua sebatian menghalang percambahan sel dan mengurangkan saiz lesi endometriotik pada tikus. Tambahan pula, asid rosmarinic menggalakkan apoptosis dalam tisu endometriotik dan mengurangkan pengumpulan ROS intraselular dalam sel stromal endometrium manusia [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Resveratrol ialah polifenol phytoalexin, yang dihasilkan oleh pelbagai tumbuhan secara semula jadi sebagai tindak balas kepada sinaran ultraungu dan jangkitan kulat [157l. Resveratrol secara semula jadi berlaku dalam banyak spesies tumbuhan, termasuk kacang tanah, beri, kekacang, dan rumput; namun, sumber terkaya resveratrol ialah anggur dan wain merah. Laporan saintifik pertama mengenai fenomena resveratrol yang dibentangkan pada tahun 1992 menunjukkan resveratrol sebagai agen kardioprotektif yang ditujukan kepada paradoks Perancis dan memulakan aktiviti penyelidikan yang meluas mengenai sebatian ini [158]. Selain kesan kardioprotektifnya, resveratrol telah menjadi terkenal kerana potensi anti-kansernya, mula-mula ditunjukkan beberapa tahun kemudian, seperti yang ditunjukkan oleh keupayaannya untuk menyekat semua peringkat karsinogenesis [159]. Sejak itu, banyak kajian menunjukkan bahawa resveratrol mempunyai pelbagai sifat bermanfaat kesihatan, termasuk fungsi anti-kanser, anti-radang, anti-oksidan, anti-mikrob dan anti-angiogenik[160]. Ia juga boleh melindungi daripada banyak penyakit berkaitan usia, seperti penyakit kardiovaskular, diabetes, arthritis, dan gangguan neurodegeneratif [161].

Beberapa sasaran molekul yang mungkin untuk kesan perlindungan resveratrol telah dicadangkan. COX-2, pengawal selia utama pembangunan tumorigenesis dan homeostasis peredaran darah, telah dihalang oleh resveratrol dalam model kanser in vitro dan in vivo. Faedah kardiovaskular resveratrol merujuk kepada sifatnya untuk memudahkan pengeluaran NO endothelial, menghalang proses trombogenik dan aterogenik dengan merehatkan sel otot licin vaskular dan mengawal aliran darah [161]. Keupayaan Resveratrol untuk memanjangkan jangka hayat mendasari pengaktifan peraturan maklumat jenis mengawan senyap homolog 1(SIRT1), kelas IⅢI histon deasetilase yang bertanggungjawab untuk mengawal ekspresi gen, pembaikan DNA, metabolisme, tindak balas kepada tekanan oksidatif, fungsi mitokondria dan biogenesis. SIRT1 melindungi sel daripada transformasi onkogenik dan bertindak pada sasaran tertentu dalam laluan isyarat selular yang ditentukan dalam tumor. Resveratrol telah dilaporkan mempunyai fungsi neuroprotektif, anti-tumorigenik melalui pengaktifan SIRT1 [162].

Resveratrol secara meluas dianggap sebagai agen semula jadi yang inovatif dalam terapi alternatif dan pelengkap bagi keadaan yang teruk dengan menjejaskan pelbagai laluan transduksi penting yang terlibat dalam perkembangan penyakit. Potensi anti-radang resveratrol, termasuk perencatan sintesis prostaglandin, telah dicadangkan mungkin menyumbang kepada pencegahan dan rawatan endometriosis [163]. Kesan terapeutik resveratrol pada endometriosis pertama kali dinilai oleh Bruner-Tran et al.(2011). Mereka melaporkan bahawa resveratrol boleh mengurangkan bilangan dan saiz lesi endometriotik dalam model tetikus bogel. Kesan resveratrol berkorelasi dengan penurunan proliferasi sel endometrium dan peningkatan kematian sel apoptosis dalam lesi. Dalam kajian in vitro, resveratrol menyebabkan pengurangan kepekatan yang bergantung kepada invasif sel stromal endometrium [117]. Sejak laporan itu, minat terhadap resveratrol telah berkembang dengan ketara, termasuk mekanisme perlindungan resveratrol dalam endometriosis.

Dalam penyelidikan seterusnya, resveratrol mengurangkan percambahan sel epitelium endometrium manusia dan meningkatkan apoptosis dalam budaya primer |119]. Berbanding dengan estrogen, resveratrol bertindak sebagai agonis pada kepekatan rendah, manakala ia memainkan peranan antagonis pada kepekatan tinggi. Dalam model tetikus immunocompromised endometriosis, pengurangan percambahan sel dalam lesi telah diperhatikan dengan penurunan tahap ERa epitelium secara serentak [118]. Selain itu, kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa rawatan resveratrol mengurangkan ekspresi IGF-1 dan HGF, molekul penting dalam pertumbuhan lesi endometriotik dan angiogenesis, dalam sel stroma endometrium eutopik dan ektopik yang diperoleh daripada pesakit endometriosis [120]. Satu lagi kajian terbaru melihat kesan resveratrol pada kepekatan yang berbeza pada pertumbuhan tisu, angiogenesis dan rembesan NO, dan ekspresi gen berkaitan apoptosis dalam tisu endometriotik dan endometrium manusia dalam budaya 3D. Purata pertumbuhan tisu endometriotik dan endometrium menunjukkan perencatan bergantung kepada dos yang ketara semasa rawatan dengan resveratrol. Tambahan pula, dos resveratrol dan bergantung pada masa mengurangkan kepekatan NO dalam tisu endometriotik dan endometrium. Data eksperimen juga menunjukkan bahawa ekspresi gen proapoptotik P53, BAX, CASP3, dan SIRT1 meningkat dengan ketara dalam tisu endometriotik dan endometrium selepas rawatan dengan pelbagai dos resveratrol [121]. Kajian in vitro menunjukkan kesan anti-radang resveratrol yang dicerminkan dalam penindasan MCP-1, I-6, I-8 dan RANTES dalam sel stroma endometrium ektopik wanita endometriotik [122] .

Beberapa kajian konsisten dalam vivo yang menjanjikan melaporkan kesan berfaedah resveratrol pada lesi endometriotik dalam model haiwan. Iaitu, resveratrol melemahkan tindak balas keradangan dalam persekitaran peritoneal dan mengurangkan perkembangan endometriosis melalui sifat anti-angiogenik dan anti-radangnya. Kesan perencatan Resveratrol dinilai menggunakan model tikus endometriosis akibat eksperimen. Keputusan menunjukkan pengurangan ketara dalam saiz implan, penurunan dalam VEGF dan MCP-1 dalam cecair peritoneal dan VEGF dalam plasma, dan sangat menekan ekspresi VEGF dalam tisu endometriotik dalam perubahan histologi yang ketara dalam fokus endometriotik berikutan { {3}}rawatan sehari dengan resveratrol pada dos 10 mg/kg [123]. Dalam model tikus yang serupa dengan endometriosis teraruh, keberkesanan resveratrol dinilai berdasarkan keupayaannya untuk menghalang angiogenesis dan keradangan. Selepas pentadbiran 21-hari, resveratrol dalam dos 60 mg/kg mengurangkan kawasan implan dan menurunkan tahap VEGF dan MCP-1. Menariknya, potensi terapeutik resveratrol adalah setanding dengan leuprolide acetate, digunakan sebagai ubat dalam rawatan endometriosis konvensional |124]. Dalam kajian lain dalam model endometriosis tikus, resveratrol menunjukkan kesan amelioratif pada implan endometriotik kerana sifat antioksidannya yang kuat. Selepas rawatan, saintis memerhatikan pengurangan dos yang bergantung kepada jumlah implan endometriotik dan peningkatan aktiviti SOD dan GPX dalam sera dan tisu tikus [125]. Dalam kajian yang lebih baru, Kong et al. (2020) membentangkan peranan peralihan epitelium-mesenchymal dalam patogenesis endometriosis dan potensi penindasan resveratrol dalam laluan berkaitan metastasis dalam endometriosis. Resveratrol menghalang percambahan, penghijrahan, dan pencerobohan sel stromal endometrium dalam kultur in vitro, dan menyekat pertumbuhan endometrium ektopik dalam model endometrio-sis tikus. Pasukan Kong memerhatikan bahawa resveratrol menindas proses peralihan epitelium-mesenchymal dalam tikus endometriosis dan sel endometrium. Dalam model eksperimen ini, resveratrol mengecilkan ekspresi protein 1(MTAl) yang berkaitan dengan metastasis dan faktor transkripsi jari zink E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), komponen penting yang menyumbang kepada metastasis dengan menggalakkan transformasi sel epitelium menjadi sel mesenkim. [126].

Pakar klinik juga menyiasat potensi terapeutik resveratrol dalam endometriosis dalam beberapa ujian klinikal. Kebanyakan kajian klinikal secara amnya mengandaikan kapasiti resveratrol untuk mempotensikan tindakan kontraseptif oral dalam rawatan endometriosis melalui tindakan hipoestrogeniknya [164]. Maia et al. (2012) menilai kelebihan persatuan resveratrol dengan kontraseptif oral untuk pengurusan kesakitan yang berkaitan dengan endometriosis. Mereka memantau kesan resveratrol dalam 12 pesakit yang gagal mendapatkan kelegaan sakit selepas rawatan dengan kontraseptif oral yang mengandungi drospirenone dengan ethinylestradiol. Selepas dua bulan menggunakan 30 mg resveratrol kepada terapi hormon standard, 82 peratus pesakit melaporkan penyelesaian lengkap dismenorea dan pengurangan ketara dalam kejadian kesakitan. Dalam percubaan berasingan, pengarang yang sama menyiasat potensi resveratrol untuk mengawal selia COX-2 dan ekspresi aromatase, kerana mengurangkan enzim ini penting dalam mengatasi sakit pelvis kronik. Pakar klinik menganalisis ekspresi aromatase dan COX-2 dalam tisu endometrium 42 pesakit, yang mana 26 pesakit memberikan gabungan resveratrol dengan kontraseptif oral. Keputusan menunjukkan bahawa terapi gabungan berjaya mengurangkan ekspresi aromatase dan COX{11}} berbanding terapi hormon sahaja [127].

Satu lagi percubaan klinikal yang menyiasat penggunaan resveratrol sebagai rawatan adjuvant kesakitan menganggap perbandingan rawak, dua buta, terkawal resveratrol berbanding plasebo untuk merawat kesakitan yang berkaitan dengan endometriosis. Kajian itu melibatkan 44 wanita yang layak dengan diagnosis laparoskopi endometriosis. Ia menyiasat sama ada 40 mg/hari resveratrol dengan pil kontraseptif monophasic boleh mengurangkan skor kesakitan selepas 42 hari pentadbiran. Keputusan menunjukkan tiada perbezaan antara rawatan apabila membandingkan skor kesakitan antara kumpulan selepas rawatan dengan resveratrol ditambah kontraseptif dan kontraseptif dengan plasebo. Hasil sekunder penyelidikan ini mengukur tahap CA-125 dan prolaktin. Data yang diperoleh mendokumentasikan pengurangan paras plasma CA-125 dalam kedua-dua kumpulan plasebo dan resveratrol tetapi tidak menemui perubahan dalam paras prolaktin [165].

Baru-baru ini, penyelidik di Universiti Sains Perubatan Tehran menjalankan percubaan klinikal penerokaan, yang merangkumi 34 pesakit dengan ketidaksuburan yang berkaitan dengan endometriosis. Peserta kajian, secara rawak dan dibahagikan kepada kumpulan kawalan dan rawatan yang sama, mengambil 400 mg resveratrol dua kali sehari selama 12-14 minggu bersama-sama dengan kontraseptif oral dalam tiga minggu terakhir. Percubaan klinikal menunjukkan bahawa resveratrol boleh mengubah suai proses keradangan dalam endometrium wanita dengan endometriosis. Keputusan yang diperoleh mendedahkan penurunan regulasi mRNA dan ekspresi protein MMP-2 dan MMP-9 dalam tisu endometrium, cecair endometrium dan serum selepas rawatan resveratrol. Sebagai kesimpulan, penulis menekankan keperluan untuk penyelidikan lanjut tentang kesan resveratrol pada ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada wanita dengan endometriosis [128].

Kumpulan saintis yang sama meneliti kesan resveratrol pada ekspresi VEGF dan TNF dalam endometrium eutopik pesakit tidak subur dengan endometriosis dalam tetingkap implantasi dalam percubaan penerokaan rawak. Seperti sebelum ini, kajian itu melibatkan 34 pesakit, dibahagikan kepada kumpulan terkawal plasebo dan kumpulan rawatan 17 pesakit yang diberi 400 mg resveratrol selama 12 hingga 14 minggu. Keputusan yang diperolehi menunjukkan bahawa resveratrol menurunkan ekspresi VEGF dan TNF sebagai penanda angiogenesis dan keradangan. Menurut pengarang, ujian klinikal lanjut diperlukan untuk mendedahkan penglibatan resveratrol dalam laluan yang berbeza seperti angiogenesis, keradangan, dan tekanan oksidatif untuk mengesahkan potensi resveratrol sebagai pendekatan terapeutik dalam rawatan endometriosis [129].

6. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Mekanisme patofisiologi yang terlibat dalam membangunkan penyakit yang sangat heterogen, seperti endometriosis, belum lagi dijelaskan sepenuhnya, dan campur tangan rawatan yang tersedia kini terhad. Penemuan agen terapeutik baru dan penambahbaikan dalam strategi rawatan sedia ada nampaknya perlu. Polifenol semulajadi mempamerkan profil tindakan pleiotropik dan boleh memberikan kesan anti-endometriotik melalui interaksi komprehensif dengan pelbagai sasaran molekul yang dikaitkan dengan endometriosis, seperti percambahan sel, apoptosis, keradangan, tekanan oksidatif, angiogenesis dan invasif. Selain itu, sesetengah fitokimia ini boleh memberikan kesan fitoestrogen yang kuat memodulasi rangkaian estrogen tanpa menyebabkan kesan sampingan yang teruk bertentangan dengan terapi anti-estrogenik konvensional terhadap endometriosis. Keputusan yang ada dari beberapa kajian mendedahkan bahawa sebatian bioaktif semulajadi tidak menjejaskan kesuburan, organ pembiakan, dan perkembangan anak [105,108]. Selain itu, pendekatan terapi endometriosis alternatif dengan potensi terapeutik yang serupa dengan pengurusan konvensional adalah murah dan sesuai untuk rawatan pesakit endometriosis jangka panjang dan selamat.

Walau bagaimanapun, bukti sedia ada yang menunjukkan daya tarikan bahan semulajadi untuk merawat endometriosis telah disediakan terutamanya oleh penyelidikan in vitro pra-klinikal dan kajian haiwan. Walaupun beberapa ujian klinikal dijalankan, masih terdapat bukti yang tidak mencukupi untuk mengesyorkan pelaksanaan strategi rawatan semula jadi dalam aplikasi klinikal harian. Di samping itu, data farmakokinetik dan farmakodinamik terperinci mengenai pentadbiran banyak polifenol masih tidak tersedia; Oleh itu, kajian klinikal lanjut adalah perlu untuk mengesahkan keberkesanan sebatian ini dalam rawatan endometriosis. Satu lagi had penting ialah kekurangan kaitan fisiologi dos polifenol tinggi yang tidak boleh dicapai pada penggunaan makanan rutin, biasanya digunakan dalam model endometriosis eksperimen in vitro. Selain itu, kebanyakan kajian in vitro menunjukkan potensi terapeutik polifenol semulajadi tanpa mengambil kira pencernaan gastrousus dan metabolisme oleh mikroorganisma usus. Metabolisme gastrousus yang meluas bagi sebatian polifenol mempengaruhi bioavailabiliti dan penyerapan usus dan, akibatnya, keberkesanan terapeutiknya dalam tisu dan organ. Tambahan pula, dalam menggabungkan agen semulajadi dengan farmakoterapi konvensional, kajian mengenai interaksi kompaun-ubat bioaktif adalah wajib. Pengetahuan tentang mekanisme tindakan yang tepat bagi sebatian semula jadi dalam rangkaian endometriosis bagi beberapa laluan isyarat sel diperlukan, dan kajian lanjut mengenai topik ini diperlukan.

Perlu ditekankan bahawa penggunaan berlebihan polifenol, terutamanya sebagai suplemen yang sangat pekat yang diasingkan daripada matriks makanan, boleh menyebabkan kesan kesihatan yang berbahaya [166]. Pengurangan pengangkutan tiamin dan asid folik telah dilaporkan disebabkan oleh interaksi pra-penyerapan polifenol semasa penghadaman dalam saluran gastrousus. Begitu juga, perubahan ketara dalam bioavailabiliti sesetengah ubat boleh diperhatikan disebabkan oleh interaksi polifenol dengan pengangkut ubat atau enzim pencernaan [167]. Selain itu, polifenol boleh memberikan kesan pengkelat besi dan mengurangkan penyerapan zat besi, yang membawa kepada kemerosotan status besi. Penyelidikan yang diterbitkan sebelum ini membuat hipotesis bahawa isoflavon yang berasal dari soya memberi kesan buruk kepada pesakit dengan endometriosis dan kanser payudara dan endometrium yang sensitif estrogen disebabkan oleh aktiviti biologi seperti estrogen dan sifat mengganggu hormon [168,169]. Walau bagaimanapun, kebanyakan ujian klinikal terkini tidak mengesahkan kesan buruk isoflavon dan fitoestrogen lain pada wanita yang mempunyai risiko dan kanser yang bergantung kepada estrogen aktif [170,171]. Menurut laporan terkini, makanan dan suplemen yang kaya dengan isoflavon adalah faktor pemakanan yang selamat untuk wanita peri dan selepas menopaus dan pesakit endometriosis [99,172].

Pada pendapat kami, terapi endometriosis berasaskan semula jadi tidak mungkin berfungsi sebagai strategi terapi eksklusif dan memberikan kesan kuratif yang kuat, tetapi ia boleh mengatasi gejala berkaitan endometriosis. Digabungkan dengan kaedah perubatan ketepatan yang disesuaikan secara individu untuk menyesuaikan keperluan pesakit, sebatian semula jadi boleh membentuk bahagian penting dan hala tuju utama untuk membangunkan konsep terapeutik endometriosis masa hadapan.

Pembiayaan: Penerbitan ini dibiayai bersama dalam rangka program Kementerian Sains dan Pengajian Tinggi Poland: "Kecemerlangan Inisiatif Serantau" pada tahun 2019-2022(No. 005/RID/2018/19)", jumlah pembiayaan 12 000 000 PLN. Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.