Bahagian2: Kesan Isorhamnetin Pada Diabetes Dan Komplikasi Berkaitannya: Kajian Kajian In Vitro Dan In Vivo Serta Analisis Transkriptom Post Hoc Bagi Laluan Molekul Terlibat

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

3. Tinjauan Umum Aktiviti Biologi Isorhamnetin

Tekanan oksidatif adalah proses endogen dan eksogen yang memainkan peranan dalam penuaan. Tekanan oksidatif berlaku akibat disregulasi dalamantioksidanpertahanan yang terhasil daripada pengeluaran tidak seimbang spesies ROS dan nitrogen [59]. Beberapa penyelidik telah menunjukkan bahawa pendedahan jangka panjang kepada radikal bebas menyumbang kepada perkembangan penyakit kronik, seperti kanser [60],kencing manis[61], masalah kardiovaskular [62], dan penyakit neurodegeneratif [63]. Oleh itu, kajian aktiviti biologi isorhamnetin boleh dimulakan dengan menyiasat penglibatan molekul ini dalam fenomena antioksidan. Isorhamnetin tergolong dalam kelas flavonol yang terkenal dengan potensi antioksidannya [64,65]. Selain itu, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa iniflavonolmempunyai aktiviti antioksidan yang luar biasa, menghilangkan radikal DPPH dan radikal ABTS, dan boleh menghalang peroksidasi lipid [66-68]. Wu et al. menunjukkan bahawa isorhamnetin dan isorhamnetin-3-glukuronida boleh menghalang pembiakan sel MCF-7 kanser payudara manusia [69]. Wei et al. membuktikan bahawa isorhamnetin menghalang pembiakan garis sel kanser serviks HeLa [70]. Mekanisme kesan anti-proliferatif isorhamnetin secara menyeluruh berkaitan dengan penangkapan kitaran sel pada peringkat G2/M dengan pengaktifan laluan ATM-Chk2. Li dan rakan sekerja mendedahkan bahawa isorhamnetin juga boleh menghalang pertumbuhan sel PC9 yang tahan gefitinib(PC9-IR) dengan merendahkan ekspresi gen BCL-2 dan ekspresi protein PCNA, menghalang sintesis DNA dan mengawal selia P53, BAX, dan ekspresi gen CASP3 [22]. Bersama-sama dengan ini, Aonuma et al. [71]menunjukkan bahawa isorhamnetin mungkin secara cekap menyekat hipertrofi dan fibrosis yang disebabkan oleh angiotensin IⅡ dalam tisu jantung dengan mengawal selia laluan faktor pertumbuhan yang berubah (TGF-). Tambahan pula, ia mungkin menghargai sifat-sifat kesan klinikal yang berpotensi penyakit kardiovaskular oleh peraturan sistem renin-angiotensin. Isorhamnetin memberikan kesan neuroprotektif terhadap kecederaan iskemia pada tikus dengan mengurangkan jumlah infark dan aktiviti Casp3 (biomarker apoptosis) dan meningkatkan penarikan semula fungsi neurologi. Begitu juga, tikus yang dirawat dengan flavonol ini menunjukkan edema serebrum yang berkurangan, fungsi penghalang darah-otak yang dipertingkatkan dan ekspresi gen terkawal protein simpang ketat, termasuk Ocln, Zo-1 dan Clin-5 [72]. Ishola et al. melaporkan bahawa isorhamnetin memperbaiki pembelajaran spatial dan bukan spatial yang disebabkan oleh scopolamine dan kemerosotan ingatan dalam vivo [73]. Begitu juga, ia boleh mengurangkan pengeluaran malondialdehid(MDA) dan nitrit dengan meningkatkan tahap glutation(GSH), SOD dan aktiviti CAT dalam korteks prefrontal dan hippocampus. Theanti-radangkesan isorhamnetin dan mekanisme yang berkaitan telah dikaji secara meluas [21]. Yang et al. [32] menunjukkan bahawa isorhamnetin boleh mengurangkan kecederaan paru-paru akut yang disebabkan oleh LPS dengan menghalang ekspresi Cox-2 dalam tikus BALB/c jantan [74]. Begitu juga, kajian in vivo Dou et al.[75] menunjukkan bahawa ia boleh mengurangkan penyakit usus dengan mengaktifkan PXR dan menggalakkan pengawalseliaan metabolisme probiotik yang dimediasi PXR dan pengurangan transduksi isyarat faktor nuklear-kappa B (NF-kB) [75].

Tambahan pula, isorhamnetin telah dilaporkan untuk mencegah tuberkulosis pulmonari [76]. Selain itu, ia boleh memperbaiki kecederaan buah pinggang akut dengan menghalang pengaktifan laluan isyarat NF-kB [31]. Selain itu, isorhamnetin mempamerkan kesan anti-trombus[77], antihipertensi [78], anti-radang [26], anti-osteoporosis [79], antiplatelet [80], hepatoprotektif [81], dan anti-hipoksia [82]. Ia juga telah menunjukkan bahawa isorhamnetin boleh meningkatkan imuniti semula jadi [83]. Walau bagaimanapun, kami tidak menemui pelbagai jenis penerbitan yang mengesahkan aktiviti antimikrob dan antivirus isorhamnetin. Namun, beberapa kajian melaporkan kesan bakteria daripada ekstrak tumbuhan yang mengandungi isorhamnetin atau derivatifnya [84-86]. Aktiviti antiviral isorhamnetin diperhatikan terhadap influenza [87l, lonjakan SARS-CoV-2 [24] dan herpes simplex[88](lihat ringkasan dalam Rajah 3). Ringkasnya, molekul yang menarik ini merupakan sumber aktiviti biologi yang besar. Lebih daripada apa yang telah kami nyatakan, ia dikurniakan aktiviti anti-diabetes kritikal yang kami pelajari dalam bahagian seterusnya ulasan ini.

Klik di sini untuk mengetahui lebih banyak produk

4. Kesan Anti-Diabetik Isorhamnetin

Isorhamnetin telah dilaporkan dapat mengurangkan komplikasi metabolik yang dikongsi dalam diabetes mellitus jenis 1 (T1DM) dan diabetes mellitus jenis 2 (T2DM), tetapi sehingga kini, ia lebih sejajar dengan T2DM. Sebagai contoh, Matboli et al.menunjukkan bahawa isorhamnetin yang digunakan pada tiga dos berbeza (10, 20, 40 mg/kg selama 3 minggu) mempunyai tindakan anti-diabetes dengan mengawal selia laluan insulin pada tahap mikroskopik, molekul dan protein dalam streptozotocin. /model tikus T2DM akibat diet lemak tinggi [89]. Penulis dalam kajian ini menyimpulkan bahawa isorhamnetin boleh digunakan sebagai alternatif dan/atau rawatan pelengkap yang berpotensi dalam T2DM melalui modulasi ekspresi gen yang berkaitan dengan isyarat rintangan insulin. Walau bagaimanapun, mengenai T1DM, kesan isorhamnetin masih belum dikaji dengan baik dengan model in vitro dan in vivo.

4.1. Tinjauan Umum Diabetes dan Kaitannya dengan Sindrom Metabolik

Sindrom metabolik adalah buruj faktor risiko kardiometabolik yang pertama kali diterangkan 90 tahun yang lalu [90]. Pada tahun 1988, tanggapan sindrom X muncul [91]. Ia termasuk obesiti perut, rintangan insulin, intoleransi glukosa (atau hiperglikemia), hipertensi, dan dislipidemia. Gabungan faktor risiko ini dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan T2DM dan penyakit kardiovaskular. Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit metabolik lazim yang dicirikan oleh paras glukosa darah yang tidak normal. Ia dikelaskan kepada jenis 1(T1DM) dan jenis 2 (T2DM). Kategori pertama diabetes (T1DM) biasanya dikaitkan dengan kegagalan dalam pengeluaran insulin akibat daripada pemusnahan sel-sel pankreas oleh autoimun pengantaraan sel T. Walau bagaimanapun, T2DM lebih khusus kepada rintangan dan fungsi insulin [92]. Punca-punca sindrom metabolik umumnya kurang difahami tetapi melibatkan faktor genetik yang dikaitkan dengan persekitaran. Antara faktor genetik, seseorang boleh memetik faktor-faktor yang menentukan kegemukan, pengagihan jisim lemak, hiperinsulinemia, dan pelbagai metabolisme(lipoprotein)93. Unsur-unsur konstitutif faktor-faktor ini cenderung berasal daripada logik multivalen. Faktor persekitaran, gaya hidup yang tidak aktif, merokok, lebihan kalori yang disediakan dalam bentuk lipid, dan gula tambahan, khususnya, lebih dikenali. Banyak faktor lain telah ditemui baru-baru ini, seperti kehadiran sel-sel radang dalam tisu adiposa dan perubahan dalam rembesan adipokin [93]. Oleh itu, adalah perlu untuk mencari rawatan yang mencukupi dan selamat memandangkan akibat teruk penyakit ini terhadap kesihatan, termasuk nefropati diabetik, retinopati, neuropati, penyakit kardiovaskular, dan ulser kaki diabetik [92].

4.2. Kesan Isorhamnetin pada Laluan Metabolik Bersekutu

Beberapa kajian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa isorhamnetin mungkin memodulasi metabolisme karbohidrat dan mempamerkan aktiviti anti-diabetes dengan melibatkan mekanisme yang berbeza. Penyelidik telah mencadangkan bahawa isorhamnetin menggalakkan metabolisme karbohidrat dari peringkat pencernaan dan penyerapan usus [94], meningkatkan pengambilan glukosa oleh hati dan otot [19,95], melindungi sel-sel pankreas, dan mengurangkan gangguan rembesan insulin [96]. Dalam Selain itu, isorhamnetin mengawal pembezaan tisu adiposa, pertumbuhan, dan kematangan [29]. Untuk potensi anti-diabetes, penyelidik telah menyiasat isorhamnetin yang diasingkan daripada tumbuhan ubatan yang berbeza. Dalam Jadual 1, kami telah menyenaraikan sumber tumbuhan dan prosedur pengekstrakan isorhamnetin yang mengawal selia laluan isyarat intraselular berbeza yang berkaitan dengan diabetes. Dalam selebihnya ulasan ini, kami akan cuba menerangkan kesan molekul ini dan prekursor metaboliknya (quercetin)[97] pada mekanisme yang berkaitan dengan diabetes.

4.2.1. Kesan Isorhamnetin pada Pengangkut Glukosa

Pengangkut glukosa (GLUT) ialah sekumpulan besar protein membran yang mengangkut glukosa dari sel epitelium ke darah dan dari darah ke sel yang melepasi halangan usus dalam arah kecerunan melalui pengangkutan pasif. Sebahagian daripada mereka bergantung kepada insulin, terutamanya GLUT4. Ia adalah pengangkut glukosa dikawal insulin utama dan penyelaras tindakan insulin dalam adiposa. Malah, diketahui bahawa insulin, yang meningkatkan pengambilan glukosa, juga merangsang pengambilan GLUT4 ke membran sel tisu sensitif insulin. Dalam kajian yang mendasari sifat anti-diabetesquercetindan isorhamnetin, penulis membuktikan bahawa kepekatan fisiologi isorhamnetin menggalakkan translokasi GLUT4 ke membran plasma dalam myotubes L6 melalui mekanisme yang berbeza tanpa mengubah ekspresi GLUT4 [95]. Malah, isorhamnetin boleh mengaktifkan laluan isyarat JAK-STAT pada 1 nM dan 10nM, membenarkan induksi translokasi pengangkut glukosa. JAK-STAT ialah sistem transduksi isyarat yang terdiri daripada reseptor transmembran, digandingkan dengan enzim Janus Kinase (JAK) dan protein jenis STAT. Apabila ligan mengikat kepada reseptor, ia mengubah bentuknya, mengaktifkan enzim JAK, yang memfosforilasi protein STAT, mendorong lata transduksi dan mengaktifkan transkripsi gen tertentu [100]. Dalam kajian in silico, Selvaraj [101] menunjukkan bahawa flavonoid tertentu, termasuk isorhamnetin, boleh berinteraksi dengan kuat dengan tapak aktif protein GLUT4 melalui interaksi ikatan-H. Penemuan ini membolehkan kita mencari pengaruh molekul ini pada pengangkut glukosa, terutamanya GLUT 4. Sebagai perbandingan, quercetin merangsang insulin dan laluan bergantung kepada AMPK dalam sel L6 yang sama. Malah, Eid et al. telah menunjukkan bahawa rawatan selama 18 jam terhadap sel otot rangka L6 tikus berbudaya dengan dos 50 uM quercetin boleh merangsang AMPK dan meningkatkan translokasi GULT4 [102]. Begitu juga, quercetin menunjukkan kesan yang berbeza pada translokasi GLUT4 yang dimediasi insulin dalam adiposit di bawah keadaan tahan basal dan insulin yang berkaitan dengan peraturan AMPKactivity [103]. Selain itu, Eid et al. mengesahkan bahawa quercetin aglycone, yang diekstrak daripada beri Vaccinium Viti, boleh meningkatkan pengambilan glukosa sel otot [98]. Pecahan berpandu ekstrak beri berdasarkan pengambilan glukosa dalam sel otot menunjukkan bahawa kuersetin-3-O-glikosida ialah sebatian aktif utama. Pada 50 μM, sebatian ini meningkatkan pengambilan glukosa basal sehingga 59 peratus selepas rawatan selama 18 jam, kesan yang jauh lebih besar daripada insulin 100nM.

4.2.2. Kesan Isorhamnetin pada Reseptor Diaktifkan Proliferator Peroxisome (PPARs)

PPAR tergolong dalam keluarga faktor reseptor nuklear transkripsi kelas II dengan tindakan penting dalam peraturan metabolisme glukosa dan lipid [104]. Mereka dinyatakan dalam pelbagai jenis sel: sel pankreas, sel hepatik, dan sel adiposa, dengan itu mengawal pelbagai proses biologi dengan modulasi ekspresi gen yang berkaitan [105]. Dalam sel mamalia, tiga isoform hadir∶ PPAR , PPAR /δ dan PPARy, yang mengawal gen yang terlibat dalam pengangkutan glukosa dan lipid, sintesis, dan pengoksidaan asid lemak[106,107]. Banyak kajian klinikal menyasarkan PPAR untuk gangguan metabolik dan rawatan diabetes. Thiazolidinediones (TZDs: pioglitazone dan rosiglitazone) ialah kelas ubat anti-diabetes oral yang mengurangkan paras gula darah tinggi dan meningkatkan profil lipid pesakit T2DM. Sebilangan besar hipotesis mencadangkan bahawa kesan anti-diabetes TZDs dilakukan melalui PPARy. Fibrat yang menyasarkan PPARo juga telah digunakan untuk merawat hiperlipidemia dan diabetes. Isorhamnetin telah dilaporkan memberi kesan yang sama seperti ubat-ubatan yang disebutkan, terutamanya sebagai antagonis atau agonis PPARs [28], yang memperbaiki komplikasi metabolik yang disebabkan oleh diet tinggi lemak atau kekurangan leptin [33]. Model garisan sel pra-adiposit 3T3-Sel L1 digunakan secara meluas dalam penyelidikan obesiti dan diabetes [108,109]. Diabetes yang disebabkan oleh obesiti dicirikan oleh hipertrofi dan hiperplasia adiposit. Prarawatan sel 3T3-L1 dengan dos isorhamnetin yang berbeza boleh menghalang pembezaan adiposit dengan mengurangkan pengumpulan trigliserida (TG) dan aktiviti gliserol-3-fosfat dehidrogenase (GPDH)[29]. Pada peringkat molekul, isorhamnetin juga boleh mengawal ekspresi mRNA penanda adiposit utama, terutamanya faktor transkripsi PPARy dan CCAAT/enhancer-binding protein- (C/EBPa), pengawal selia kerja bersama induk adipogenesis dan pembezaan sel [29]. ,30]. Penemuan ini juga selaras dengan kajian yang mendedahkan bahawa ekstrak kaya isorhamnetin Nitraria retusa boleh mengurangkan pengumpulan lemak dalam adiposit 3T3-L1 dalam cara yang bergantung kepada dos [18]. Isorhamnetin molekul tunggal juga boleh menghalang kadar pembezaan sel 3T3-L1 dengan ketara, yang membawa kepada mengurangkan kandungan titisan lipid dengan mengurangkan saiz dan bilangan sel. Di samping itu, pentadbiran lisan ekstrak Nitraria retusa boleh mengawal PPAR dan enzim lipogenik menyasarkan gen LPL dan FAS [17]. Yang penting, kajian baru-baru ini mendedahkan bahawa isorhamnetin boleh mengurangkan jumlah lemak dalam badan haiwan dengan ketara melalui laluan yang bergantung kepada PPAR [27].

4.2.3. Kesan Isorhamnetin pada Enzim Hepatik

Hati adalah organ yang memainkan peranan penting dalam homeostasis karbohidrat [110]. Di sebalik komplikasi mikro dan makrovaskular diabetes, pesakit T2DM menunjukkan lebih banyak komplikasi hepatik tertentu dengan, pertama sekali, steatosis hepatik. Dalam T2DM, risiko perkembangan fibrosis dan keradangan hepatik adalah lebih besar [111], mendedahkan sebilangan pesakit diabetes kepada akibat klinikal yang ketara, terutamanya dengan hepatokarsinoma [112]. Secara selari, komplikasi hepatik dalam pesakit diabetes telah dikaitkan dengan risiko kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi, yang mungkin mempunyai akibat praktikal dari segi pengoptimuman pencegahan kardiovaskular [113]. Kami memberi tumpuan kepada komplikasi hati yang paling penting yang berkaitan dengan diabetes: penyakit hati berlemak, fibrosis hepatik dan karsinoma hepatoselular (HCC).

Steatohepatitis Bukan Alkohol

Penyakit hati berlemak atau steatohepatitis bukan alkohol (NASH) mewakili komplikasi hepatik yang berpotensi. Ia dicirikan sebagai pengumpulan abnormal TG di dalam sel hati. Dalam diabetes jenis 2, rintangan insulin membawa kepada pengumpulan asid lemak toksik. Apabila pengumpulan ini berlaku dalam sel hati ia menyebabkan penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) dan dalam bentuk steatosis atau NASH yang teruk [111,114]. Ganbold et al. telah menunjukkan bahawa isorhamnetin memperbaiki steatosis dan fibrosis hepatik dalam model tetikus NASH mempamerkan ciri yang serupa dengan NASH manusia [19]. Malah, berbanding kumpulan tetikus kawalan, sampel hati daripada kumpulan yang disebabkan oleh NASH menunjukkan pengumpulan lemak akut mengatasi 37 peratus kawasan positif minyak merah O. Walau bagaimanapun, rawatan isorhamnetin dalam kumpulan NASH boleh mengurangkan kawasan Ostain merah minyak kepada 22 peratus. Di samping itu, rawatan isorhamnetin mengurangkan perubahan ekspresi gen yang disebabkan oleh NASH. Penulis telah menunjukkan bahawa isorhamnetin dengan cekap meningkatkan proses metabolik lipid yang diubah dalam NASH dan menghalang lipogenesis de novo.

Fibrosis Hepatik

Fibrosis hepatik adalah parut yang berlebihan akibat daripada pembentukan tisu penghubung di dalam hati. Ia disebabkan oleh pengeluaran berlebihan dan/atau degradasi matriks ekstraselular yang tidak mencukupi. Terdapat banyak punca fibrosis hati. Antaranya ialah NASHorigin. Apabila terdapat rintangan terhadap insulin, asid lemak terkumpul di dalam hati, menyebabkan ketoksikan dan keradangan. Ini disertai dengan pengeluaran sitokin dan spesies oksigen reaktif. Dalam fibrosis, sitokin bertanggungjawab untuk pengaktifan sel stellate hepatic (HSCs) dan akan mengaktifkan pengeluaran gentian kolagen yang berlebihan [115,116]. Pencetusnya adalah pencerobohan kronik, terutamanya sekiranya terdapat komponen keradangan [115]. TGF- adalah pengantara penting pengaktifan HSC dan pengumpulan matriks ekstraselular, yang membawa kepada fibrosis [117]. Oleh itu, menyekat laluan ini boleh menjadi strategi yang berpotensi untuk fibrosis hati [118]. Dalam konteks ini, Yang et al. menunjukkan bahawa isorhamnetin menghalang pengaktifan HSC dan menghalang ekspresi gen fibrogenik akibat TGF- -, termasuk -SMA, PAI-1 dan COL1A1 [74]. Malah, pengarang mendedahkan bahawa kesan perencatan flavonol ini adalah hasil perencatan laluan isyarat TGF- / Smad kanonik. Selain itu, isorhamnetin mengaktifkan Nrf2-ADALAH memberi isyarat dan menyekat pengeluaran ROS- -TGF, yang turut menyumbang kepada perencatan ekspresi gen fibrogenik. Tambahan pula, isorhamnetin secara ketara menindas fibrosis yang disebabkan oleh karbon tetraklorida (CCl4) pada tikus. Liu et al. juga menunjukkan bahawa isorhamnetin boleh mengurangkan fibrosis hati yang disebabkan oleh ligation (BDL) CCl4 dan saluran hempedu dengan menghalang pengeluaran TGF- 1 dan pengaktifan HSC [119]. Begitu juga, Lee et al. menunjukkan bahawa isorhamnetin, yang diekstrak daripada Oenanthe javanica, boleh mengurangkan fibrosis dalam HSC tikus dengan menyekat laluan isyarat kinase (ERK) dikawal isyarat ekstraselular dan menghalang percambahan dan sintesis kolagen sel HSC-T6 [99]. Malah, prarawatan sel HSC-T6 dengan flavonol ini menindas fosforilasi ERK yang disebabkan oleh serum, dengan cara yang sama seperti perencat MEK (PD98059).

Karsinoma Hepatoselular

Karsinoma hepatoselular sering ditemui lewat pada peringkat metastasis (dalam 64 peratus kes); lokasi sekunder yang paling kerap ialah paru-paru, nodus limfa, buah pinggang, dan kelenjar adrenal [120]. Seperti yang dinyatakan di atas, dengan pengumpulan asid lemak yang tinggi dalam sel hati, gangguan fisiologi muncul dari masa ke masa seperti NASH, kemudian keradangan (dengan pengeluaran sitokin dan ROS), kemudian dalam kes yang lebih lanjut sirosis dan dalam bentuk karsinoma yang teruk [121,122] . Peranan isorhamnetin disimpulkan oleh aktiviti potensi anti-tumornya. Isorhamnetin, diekstrak daripada Hippophae rhamnoides L., menunjukkan aktiviti anti-tumor yang kuat dalam sel BEL-7402 karsinoma hepatoselular, memberikan sitotoksisiti yang kuat dengan IC50 pada kepekatan 74.4 ± 1.13 ug/mL dan pengeraman 72 jam [123]. Sitotoksisiti flavonol ini pada sel-sel kanser bergantung kepada pengumpulan selular isorhamnetin. Sebaliknya, pewarnaan pibenzimol hidroklorida sel yang dirawat isorhamnetin memaparkan nukleus dan badan apoptosis yang terkondensasi dan berpecah-belah. Tambahan pula, analisis sitometri aliran yang digunakan untuk menilai perkembangan kitaran sel dan membezakan antara apoptosis dan nekrosis, mendedahkan bahawa 13.77 peratus sel BEL-7402 yang dirawat isorhamnetin (dengan 50ug/mL selama 48 jam) muncul dalam puncak hipodiploid. Kerja serupa oleh Wei et al. melaporkan bahawa isorhamnetin menghalang perkembangan kitaran sel barisan sel kanser serviks HeLa, dengan menangkap fasa G2/M melalui mengaktifkan laluan Chk2 bermutasi ataxia-telangiectasia [75]. Dalam kerja lain dan dengan membuat perbandingan, isorhamnetin-3-O-glucoside, quercetin 3-O-rhamnoside-7-O-glucoside, dan kaempferol-3-O-glucoside{{33 }}O-rhamnoside, diekstrak daripada Cleome droserifolia, mengurangkan HepG2, sel karsinoma hepatoselular hati, daya maju sel dan pertumbuhan sel bebas penambat dalam dos dan cara bergantung pada masa tetapi dengan kesan paling tinggi denganquercetinterbitan. Tambahan pula, mereka mempamerkan kapasiti penghijrahan sel HepG2 yang berkurangan [124].

4.2.4. Kesan Isorhamnetin terhadap Disfungsi Sel Pankreas

Insulin adalah hormon yang dirembeskan secara semula jadi oleh badan yang membantu sel-sel kita, terutamanya sel-sel otot, sel-sel hati, sel-sel adiposa, dan sel-sel otak, menyerap glukosa daripada makanan untuk ditukar kepada tenaga untuk semua proses dan fungsi biologi [125,126]. Dalam keadaan normal, insulin dirembeskan oleh sel-sel pankreas, kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah. Disfungsi sel dicirikan oleh rembesan insulin terjejas, ciri kritikal T2DM, kedua-duanya dalam permulaan dan perkembangannya [127]. Disfungsi sel akibat tekanan metabolik dalam T2DM juga boleh dikaitkan dengan tahap lemak tepu yang tinggi dalam obesiti, yang membawa kepada peningkatan keradangan dan tekanan oksidatif dalam -sel. Oleh itu, kemerosotan rembesan insulin adalah lebih teruk daripada rintangan insulin [128]. Diambil bersama, strategi terapeutik anti-diabetes baharu diperlukan untuk mencegah atau memulihkan disfungsi sel pankreas. Dalam konteks ini, Wang et al. mencadangkan bahawa isorhamnetin, yang berasal daripada herba anthelmintik Vernonia, boleh menyekat percambahan sel kanser pankreas (garisan sel adenokarsinoma kolorektal) melalui penangkapan kitaran sel dalam fasa S, yang mungkin merupakan cara alternatif untuk mencegah karsinoma pankreatik dan komplikasi metaboliknya [129]. Secara konsisten, laporan lain telah menunjukkan bahawa isorhamnetin dan bentuk glikosilasi isorhamnetin (diasingkan daripada tumbuhan herba Salicornia) boleh menggalakkan rembesan insulin yang dirangsang glukosa dalam insulinoma tikus yang merembeskan insulin (INS-1) -sel pankreas tanpa menjejaskan daya maju sel [ 96]. Selain itu, ia boleh merangsang rembesan insulin melalui fosforilasi jumlah ERK, substrat reseptor insulin-2 (IRS-2), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), Akt, dan homeobox pankreas dan duodenal yang diaktifkan{ {24}} (PDX-1)[96]. Peningkatan penanda ini boleh mengurangkan disfungsi sel pankreas yang menyebabkan diabetes.

Tambahan pula, Grdovic et al.melaporkan bahawa isorhamnetin yang berasal daripada spesies tumbuhan Castanea sciatica mempunyai kesan perlindungan terhadap kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh streptozotocin dan kematian apoptosis sel[130]. Kesan berfaedah ini dikaitkan kuat dengan potensi antioksidan molekul ini dengan mengurangkan biomarker selular tekanan oksidatif, iaitu, MDA dan tahap GSH intraselular, dan meningkatkan aktiviti enzim antioksidan SOD dan CAT. Kesannya juga disahkan pada tahap molekul oleh faktor transkripsi NF-kB yang berkurangan yang dirangsang oleh tekanan oksidatif sel, dan dengan itu menunjukkan kesan perlindungan dalam -sel. Secara konsisten, quercetin, yang dimetabolismekan dalam isorhamnetin, boleh mengurangkan tahap glukosa dengan memperbaiki rembesan insulin dalam model diabetes jenis 1 yang disebabkan oleh streptozotocin pada tikus [131]. Dalam model haiwan yang sama, quercetin menunjukkan kesan perlindungan pada integriti sel dengan mengurangkan penanda tekanan oksidatif [132]. Ia juga boleh menjana semula pulau kecil dalam sel pankreas [133].

4.2.5. Kesan Isorhamnetin pada NF-kB

NF-kB ialah protein superfamili faktor transkripsi yang terlibat dalam tindak balas tekanan imun dan selular dan dianggap sebagai pengantara utama rembesan penanda keradangan seperti sitokin, kemokin, dan enzim utama yang berbeza [130,134,135]. Peranan NF-k dalam patofisiologi diabetes dan komplikasi vaskular yang berkaitan telah disiasat [136]. Hiperglisemia mengaktifkan faktor nuklear ini yang seterusnya mendorong rembesan dan ekspresi berlebihan sitokin pro-radang, terutamanya TNF-, interleukin, TGF-, dan Bcl2, menyebabkan komplikasi vaskular seperti neuropati, nefropati, retinopati, dan kardiomiopati [137]. ]. Banyak penyiasatan eksperimen mengenai kesan pencegahan flavonol pada disfungsi vaskular yang disebabkan oleh diabetes telah menunjukkan bahawa isorhamnetin boleh menghalang pengaktifan NF-k melalui mendorong aktiviti enzim antioksidan pankreas [138]. Satu lagi kajian melaporkan kesan perencatan isorhamnetin pada ekspresi iNOS dan pengeluaran NO dalam makrofaj diaktifkan, yang membawa kepada penyekatan NF-k [139]. Selain itu, Qiu et al. telah mengkaji kesan renoprotektif isorhamnetin flavonol dalam model tikus T2DM melalui modulasi laluan isyarat NF-k [31]. Penulis telah menunjukkan bahawa molekul ini menghalang aktiviti isyarat NF-kB dengan meningkatkan pengeluaran NF-kB p65, phospho-NF-kB p65, dan phospho-IkB dan mediator inflamasi TNF-, IL-1 , IL{{ 30}}, ICAM-1 dan TGF- 1, serta mengurangkan aktiviti pengikatan DNA NF-kB p65. Di samping itu, ia boleh mengurangkan tekanan sel oksidatif dengan mengawal tahap MDA dan SOD, yang membawa kepada pemulihan kerosakan buah pinggang pada tikus diabetes.