Bahagian1: Aktiviti Antikanser Chalcones Semulajadi Dan Sintetik

Untuk maklumat lanjut. kenalantina.xiang@wecistanche.com

Abstrak: Kanseradalah keadaan yang disebabkan oleh banyak mekanisme (genetik, imun, pengoksidaan, dan keradangan).Terapi antikanserbertujuan untuk memusnahkan atau menghentikan pertumbuhan sel kanser. Rintangan terhadap rawatan adalah punca utama ketidakcekapan terapi standard semasa. Terapi yang disasarkan adalah yang paling berkesan kerana bilangan kesan sampingan yang rendah dan rintangan yang rendah. Antara sebatian semula jadi molekul kecil, flavonoid amat menarik untuk mengenal pasti agen antikanser baharu. Chalcones adalah prekursor kepada semua flavonoid dan mempunyai banyak aktiviti biologi. Aktiviti antikanser chalcones adalah disebabkan oleh keupayaan sebatian ini untuk bertindak pada banyak sasaran. Chalcones semulajadi, seperti licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA), dan loncocarpine, telah dikaji dan dimodulasi secara meluas. Pengubahsuaian struktur asas kalkon untuk mendapatkan sebatian dengan sifat sitotoksik unggul telah dilakukan dengan memodulasi sisa aromatik, menggantikan sisa aromatik dengan heterokitar, dan mendapatkan molekul hibrid. Sebilangan besar derivatif kalkon dengan sisa seperti diaril eter, sulfonamida, dan amina telah diperolehi, kehadirannya sesuai untuk aktiviti antikanser. Pengubahsuaian kumpulan amino dalam struktur kalkon amino sentiasa menguntungkanantitumoraktiviti. Inilah sebabnya mengapa molekul hibrid chalcones dengan heterocycles nitrogen berbeza dalam molekul telah diperolehi. Daripada ini, azoles (imidazole, oxazoles, tetrazoles, thiazoles, 1,2,3-triazoles dan 1,2,4-triazoles) adalah amat penting untuk mengenal pasti agen antikanser baharu.

Kata kunci: kalkon; azole; kanser; talian sel; bioaktiviti; interaksi ligan-reseptor

Klik untuk mengetahui lebih banyak kesan produk

1. Pengenalan

Kanseradalah masalah kesihatan awam yang ketara yang mempunyai sejumlah kecil terapi berkesan, prognosis yang buruk, dan kadar kematian yang tinggi [1]. Banyak sel kanser menyesuaikan secara metabolik kepada kesan Warburg, yang merangkumi peningkatan glukosa dan penyerapan nutrien dan pengeluaran asid laktik, walaupun dalam keadaan aerobik. [2] Pengetahuan yang tepat tentang epidemiologi kanser menyediakan maklumat penting tentang kemungkinan punca dan trend populasi untuk penyakit ini, membolehkan campur tangan yang baik untuk mengenal pasti kaedah pencegahan, pemantauan dan diagnosis yang berkesan. [3] Etiologi kanser dipengaruhi oleh faktor keturunan dan persekitaran. Sebagai contoh, maklumat genetik yang diubah telah diperhatikan dalam sel kanser |4]. Atas sebab ini, sebilangan besar kajian telah mencirikan perubahan genomik dalam kanser daripada laluan isyarat pembentuk sel onkogenik kepada spektrum mutasi dalam subtipe kanser yang berbeza[5]. Selain itu, dalam proses onkogenik, laluan keradangan dan imun dikaitkan dengan banyak komponen selular dan humoral dan mempunyai laluan isyarat yang sama. Dalam kes keradangan yang berkaitan dengan penyakit tumor, prosesnya panjang dan teruk. [6] Keradangan dan kanser diketahui mempunyai kaitan dalam dua cara: laluan intrinsik dan laluan ekstrinsik. Laluan ekstrinsik diaktifkan dengan permulaan proses onkologi olehkeradangan. Dalam kes laluan intrinsik, kekurangan somatik dan mutasi genetik mengaktifkan laluan isyarat dan menyebabkan peningkatan dalam tindak balas keradangan [7]. Satu lagi penentu kanser ialah pengaktifan sistem imun, yang dikaitkan dengan banyak laluan metabolik dalam sel kanser [8]. Dalam pesakit kanser, sejumlah besar sel dilepaskan ke dalam peredaran setiap hari. Untuk pembentukan metastasis, sel kanser meninggalkan tapak utama, memasuki aliran darah, tertakluk kepada tekanan saluran darah, menyesuaikan diri dengan persekitaran selular sekunder, dan mengganggu sel imun 9]. Pembiakan sel kanser juga disebabkan oleh pengumpulan spesies oksigen, yang mempunyai keupayaan untuk memesongkan makromolekul dan menyebabkan kematian sel [10]. Spesies oksigen dan nitrogen reaktif (ROS/RNS) dihasilkan oleh sel radang dan sel epitelium. ROS/RNS menyebabkan denaturasi DNA dalam organ di bawah tekanan proses keradangan dan menyebabkan permulaan karsinogenesis. Kerosakan DNA, terutamanya kepada 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine dan 8-nitroguanidine, telah ditunjukkan sebagai mekanisme molekul untuk kanser[ 11]. Apoptosis sel atau kematian sel terprogram adalah salah satu kaedah penting untuk mengawal karsinogenesis dan merupakan penguncupan sel, yang mendorong pemecahan DNA dan pemeluwapan kromatin [12,13]. Terdapat dua laluan apoptosis penting (kematian reseptor dan laluan mitokondria). Banyak kajian telah mengenal pasti banyak sasaran yang berpotensi untuk terapi antikanser [14]. Bertindak pada sasaran ini bertujuan untuk memusnahkan atau menghentikan pertumbuhan sel kanser [15]. Caspases, sekumpulan protease sistein yang merendahkan protein selular, adalah sasaran penting untuk terapi antikanser kerana ia memainkan peranan penting dalam isyarat apoptosis [16]. Laluan PI3K/AKT juga dianggap sebagai salah satu mekanisme utama yang terlibat dalam penghijrahan sel, pencerobohan, dan peralihan melalui epitelium mesenchymal pulmonari. Di samping itu, laluan isyarat ini dikaitkan dengan percambahan dan metastasis dalam karsinoma sel renal, apoptosis sel dalam karsinoma pharyngeal, dan mempengaruhi perkembangan sel kanser dalam rongga [17].

Matlamat rasional terapi antikanser adalah untuk bertindak ke atas sel-sel kanser tanpa mempengaruhi komponen selular bukan tumor atau persekitaran mikro tumor [18]. Sel-sel kanser yang terbentuk daripada sel normal sukar dirawat dengan agen kemoterapi konvensional secara selektif. Ejen ini bertindak melalui pelbagai mekanisme, seperti menyekat kitaran sel pada peringkat yang berbeza, mendorong apoptosis dan menghalang percambahan sel kanser, dan mengganggu pengaturcaraan semula metabolik [19]. Kedua-dua kemoterapi dan radioterapi menyebabkan herotan DNA dan menyebabkan kitaran sel tersumbat atau kematian sel. Walau bagaimanapun, terapi kanser generasi baru adalah berdasarkan peningkatan kesan selular tumor intrinsik dengan menggabungkan agen dengan mekanisme tindakan yang unik atau yang mempunyai cara intrinsik yang diketahui untuk memasang rintangan terhadap terapi [20].

Ubat sitotoksik dikelaskan, mengikut mekanisme tindakannya, kepada agen pengalkilasi, logam berat(platinum), antimetabolit, antibiotik sitotoksik, dan penyekat kitaran sel. Kebanyakan sebatian sitotoksik bertindak ke atas integriti DNA dan pembahagian sel dalam sel kanser [21]. Penggunaan klinikal kompleks platinum sebagai tambahan dalamterapi antikanseradalah berdasarkan keupayaannya untuk menyebabkan kematian sel tumor, kerana sebatian ini mempunyai pelbagai aktiviti |22]. Sebab-sebab ketidakberkesanan terapi antikanser adalah metastasis, berulang, heterogen, ketahanan terhadap kemoterapi dan radiasi, dan penurunan kapasiti sistem imun. Kesemua kegagalan terapeutik ini boleh dijelaskan oleh ciri-ciri sel stem kanser [23-25]. Sel stem mesenchymal adalah sejenis sel yang biasa digunakan dalam perubatan regeneratif. Sel-sel ini diketahui memberi kesan menindas pada sel-sel kanser [26]. Rintangan terhadap terapi terus menjadi faktor penghalang utama dalam rawatan pesakit kanser. Terapi standard semasa (pembedahan, kemoterapi dan radioterapi) adalah kurang disebabkan oleh kesan buruk dan toksik, intoleransi pesakit dan kadar kelangsungan hidup jangka panjang yang rendah [27-30]. Terapi pembedahan dan terapi sinaran bertujuan untuk membasmi kanser setempat, dan peringkat lanjut penyakit ini boleh dikawal hanya dengan kemoterapi [31]. Dalam proses pengangkutan sebatian aktif secara biologi, penyebarannya boleh menghasilkan interaksi tidak spesifik, yang akan membawa kepada penurunan kecekapan dan tindak balas buruk [32]. Antara terapi antikanser, terapi sasaran adalah yang paling berkesan kerana ia mempunyai bilangan kesan sampingan yang rendah, daya maju yang baik, dos yang rendah diberikan, dan rintangan terapeutik lebih sukar untuk dipasang [33]. Sebagai contoh, nanomedicine berjaya digunakan sebagai kenderaan untuk pengangkutan sasaran agen imunostimulasi untuk memudahkan tindak balas imun antitumor. Banyak strategi telah disiasat untuk mengurangkan ketoksikan imunoterapi antikanser. Formulasi nano antigen, sitokin, kemokin, nukleotida, dan agonis reseptor seperti Tol menunjukkan hasil yang menggalakkan [34]. Pada masa ini, pengenalpastian ejen terapeutik alternatif baharu, yang lebih berkesan dan kurang kesan toksik, semakin menarik minat. Matlamat ini adalah mencabar untuk dicapai kerana kerumitan pembentukan tumor [35]. Antibodi monoklonal dan kemopencegahan oleh sebatian semula jadi adalah dua arah penting untuk rawatan dan pencegahan kanser [36]. Salah satu strategi penting dalam hal ini ialah penggunaan fitokimia aktif secara biologi, kerana ia mempunyai ketoksikan yang rendah dan kesan pleiotropik dalam pelbagai proses selular yang mengganggu permulaan dan perkembangan kanser. Gangguan terhadap karsinogenesis melalui diet atau suplemen dengan sebatian semula jadi dipanggil chemoprevention [37-41]. Lebih 3000 sebatian tumbuhan dengan sifat antikanser telah dikenalpasti [42]. Di antara sebatian ini,flavonoidmempunyai banyak wakil dengan sifat sitotoksik pada banyak jenis sel kanser manusia dan tidak hadir atau telah mengurangkan kesan buruk pada sel normal [43]. Flavonoid ialah sebatian polifenol dan mewakili kelas metabolit sekunder aktif secara biologi dalam tumbuhan dengan struktur asas difenil propana (C6-C3-C6)dan yang mempunyai berat molekul yang rendah. Ia dibiosintesis daripada fenilpropanoid dan kalkon ialah flavonoid pertama yang terbentuk [44-51]. Prekursor biasa flavonoid ialah fenilalanin, dan kalsium sintetase, kalsium isomerase, dan flavan 3 hidrolase dianggap sebagai enzim utama untuk biosintesisnya [52-56]. Bagi kebanyakan flavonoid, jambatan membentuk cincin piranic atau Byronic [57]. Bergantung kepada struktur asas, sebatian ini dikelaskan kepada kalkon, auron, flavanon, flavon, isoflavon, dihidroflavonol, flavonol, leucoanthocvanidins, anthocyanidins dan flavan-3-ols (Rajah 1)[58-61].

Kepelbagaian struktur sebatian ini berasal daripada kesan gabungan enzim biosintesis flavonoid dengan fungsi pemangkin dan kekhususan yang berbeza [62]. Penggunaan diet flavonoid dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit kronik, seperti penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, asma, penyakit autoimun dan kanser (terutamanya kanser paru-paru, prostat, perut dan payudara)[63-71]. Flavonoid juga diketahui mempunyai banyak bioaktiviti, seperti anti-alergi, anti-radang, antibakteria, anti-karsinogenik, antioksidan, antidiabetik, antihipertensi, imunomodulator, hepatoprotektif, anti-obesiti, hormon (cth, aktiviti seperti estrogen), dan prop-erti anti-penuaan[72-85]. Terdapat banyak kajian menunjukkan bahawa flavonoid menyekat pertumbuhan sel tumor secara in vitro dan in vivo [86]. Sebatian molekul kecil semulajadi dalam kelas flavonoid dianggap mempunyai kesan fisiologi yang luar biasa, mempunyai sifat bukan mutagen dalam tubuh manusia, dan telah menarik minat yang semakin meningkat untuk mengenal pasti agen antikanser baru. Mekanisme antikanser flavonoid termasuk menghalang pertumbuhan dan percambahan sel dengan menyekat kitaran sel, mendorong apoptosis dan pembezaan, atau menggabungkan mekanisme ini [87,88]. Di samping itu, kajian epidemiologi menunjukkan bahawa flavonoid semulajadi mempunyai potensi antioksidan yang kuat yang dikaitkan dengan insiden kanser yang rendah [89,90]. Aktiviti antioksidan flavonoid adalah hasil daripada keupayaan mereka untuk menderma atom hidrogen daripada kumpulan hidroksi kepada radikal bebas, mekanisme yang difasilitasi oleh konjugasi lanjutan yang diberikan oleh elektron II daripada flavonoid [91]. Flavonoid diketahui mempunyai kapasiti antioksidan yang ketara pada anion superoksida, radikal hidroksil, dan radikal peroksi. Selain itu, flavonoid lebih berkesan daripada asid askorbik dalam meneutralkan radikal bebas yang dihasilkan oleh tekanan oksidatif [92]. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, aktiviti antikanser flavonoid, khususnya sifat antimetastatiknya, telah diiktiraf dan disiasat. Potensi klinikal mereka dalam terapi antikanser telah ditunjukkan. Contohnya, LFG-500(C30H32N2O5) ialah flavonoid sintetik dengan ciri anti-radang dan anti-kanser. Kompaun ini juga mempunyai potensi antimetastatik 93]. Bioaktiviti flavonoid bergantung pada tahap hidroksilasi, kelas struktur, sifat dan kedudukan substituen sedia ada, konjugasi, dan tahap pempolimeran [94]. Banyak flavonoid diet hadir dalam bentuk glikosidik, di mana sakarida terikat kepada kumpulan fenolik atau hidroksi sebatian [95,96]. Struktur sakarida adalah faktor penentu untuk bioavailabiliti flavonoid [97]. Flavonoid kini merupakan komponen penting dalam pelbagai formulasi farmaseutikal, kosmetik dan perubatan [98,99]. Ketoksikan rendah sebatian ini dianggap sebagai kelebihan utama kelas ini[100]. Dalam sesetengah kes, glikosilasi flavonoid bertanggungjawab untuk mengurangkan kesan toksik dan tidak diingini sebatian ini [101].

Chalcones(13-diphenyl-2-propen-1-one) ialah salah satu kelas paling penting bagi sebatian flavonoid yang terdapat dalam buah-buahan, sayur-sayuran dan teh [102] dan mewakili prekursor biogenetik flavonoid dan isoflavonoid. [103]. Ia adalah fitokimia lipofilik yang terdiri daripada dua sisa aromatik (aldehid dan asetofenon) yang disambungkan oleh sistem karbonil , -tak tepu bagi tiga atom karbon (Rajah 2)[102,104].

, kumpulan karbonil tak tepu ialah penerima Michael yang baik dan mengambil bahagian dalam penambahan nukleofilik [105]. Chalcones ditemui dalam dua bentuk isomer (cis dan trans), transformasi menjadi lebih stabil secara termodinamik dan, secara tersirat, konfigurasi utama untuk sebatian ini (Rajah 3) [106-108].

Kepentingan sebatian ini diperoleh daripada kimia ringkasnya, sintesisnya yang mudah, dan keupayaannya untuk menggantikan sejumlah besar atom hidrogen, dengan itu membentuk sejumlah besar derivatif aktif secara biologi [109]. Aspek penting yang berkaitan dengan kalkon ialah kemungkinan sebatian ini mudah membentuk ikatan karbon-karbon, karbon-sulfur, dan karbon-nitrogen, ini merupakan prekursor untuk sintesis pelbagai sebatian heterosiklik, seperti pirimidin, piridin, benzodiazepin, pirazol, 2-pirazolin, imidazol dan semua flavonoid lain|110-114. Pengisomeran kalkon kepada flavanon yang sepadan dengan kehadiran asid atau bes menerangkan kepentingan sebatian ini sebagai ligan (Rajah 4)[115]. Contohnya, Pandey et al. memperoleh 5-nitro-flavanones dengan merefluks 2-kalkon hidroksi dengan kehadiran asid sulfurik pekat [116].

Oleh kerana strukturnya yang fleksibel, kalkon boleh mengikat dengan berkesan kepada banyak enzim dan reseptor, yang menerangkan banyak aplikasi biologi sebatian ini [117]. Penjelasan lain untuk aktiviti farmakologi sebatian ini ialah konjugasi antara ikatan berganda dan kumpulan karbonil yang terdapat dalam struktur[118]. Bioaktiviti kalkon bergantung kepada kedudukan, bilangan, dan sifat substituen pada dua sisa aromatik (aldehid dan asetofenon). Data daripada literatur menunjukkan bahawa sejumlah besar kalkon semulajadi dan sintetik telah dikenal pasti dengan aplikasi klinikal dan farmaseutikal, sebatian ini mempunyai antikanser, antibakteria, antivirus, antipiretik, antihipertensi anti-Alzheimer, anti-radang, anti-HIV, antioksidan, antiulser, aktiviti estrogenik, dan neuroprotektif. Chalcones mempunyai keupayaan untuk menghalang -glucosidase, MAO-B (monoamine oxidase), tubulin, dan tyrosine kinase [118-137]. Sebaliknya, kalkon, dalam keadaan tertentu, mempunyai sifat pengoksidaan. Kesan ini mungkin dikaitkan dengan aktiviti antitumor sebatian ini dan berdasarkan mekanisme seperti peningkatan pembentukan superoksida, pengurangan glutation selular, dan penjanaan radikal fenoksida. Di samping itu, kajian yang ada telah menunjukkan aktiviti sasaran chalcones pada banyak kinase, mikrotubulus, protein tahan politerapi, dan pelbagai laluan isyarat yang berkaitan dengan kelangsungan hidup dan kematian sel [138]. Struktur menarik sebatian ini dan pelbagai aktiviti biologi telah membawa kepada kelulusan ubat baru dari kelas chalcone, seperti metochalcone (ubat antioleretik) dan sofalcone (ubat antiulser) (Rajah 5) [139,140].

Data dari literatur menunjukkan bahawa penggantian sisa aromatik kalkon dengan heterokitar menentukan pembentukan molekul dengan sifat biologi khas [141].

Molekul hibrid mempunyai keupayaan untuk menyelesaikan masalah rintangan terhadap terapi kerana fakta bahawa farmakofor yang berbeza mempunyai pelbagai mekanisme tindakan. Kerana hibridisasi molekul adalah kaedah penting untuk mengenal pasti agen terapeutik baru, terdapat banyak molekul hibrid dalam ujian klinikal [142]. Sebagai contoh, pengenalan atom nitrogen mengubah suai keasaman molekul dan menentukan kemungkinan membentuk ikatan kuat dengan sasaran. Satu lagi sifat ubah suai penting ialah kekutuban, yang boleh digunakan untuk mengurangkan sifat lipofilik, menyebabkan pelarutan dalam air dan penyerapan oral yang menggalakkan [143].

Telah diperhatikan bahawa molekul organik aktif secara biologi dengan nitrogen dalam molekul mempunyai sifat anti-kanser yang baik. Antara molekul dengan nitrogen, morfolin, dan piperidin mempunyai aktiviti penting pada pelbagai jenis kanser[144]. Yadav et al. memperoleh triazole chalcones dengan potensi antikanser yang ketara pada sel manusia [145]. Contoh di mana pengenalan farmakofor adalah baik untuk aktiviti biologi sebatian ialah beberapa kalkon hidrida dengan sisa quinazoline, biphenidate, dan indole dalam molekul. Molekul yang baru terbentuk mempunyai keupayaan untuk menentukan kebolehbalikan rintangan terhadap terapi dalam kes kanser payudara [146]. Chalcones benzimidazole yang digantikan nitrogen dengan sisa alkil atau heterocycle lima atau enam anggota juga mempunyai kesan sitotoksik yang ketara pada adenokarsinoma payudara (MCF-7) dan karsinoma ovari(OVCAR-3). Molekul hidrida lain dengan aktiviti sitotoksik melebihi piawaian pada saluran sel manusia (MCF-7, sel kanser pankreas manusia MA-PA-Ca2, A549pulmonary adenocarcinoma, HepG2human cancer cell lines) ialah 1,2,3-triazole chalcones. Sebatian thiazole hibrid mendorong apoptosis dengan menyekat fasa G2/S kitaran sel dan mengurangkan potensi mitokondria pada garisan sel MIA-PA-Ca2 dalam kanser pankreas[147]. Kajian mengenai mekanisme tindakan untuk 1,2A-triazole chalcones menunjukkan bahawa mereka mempunyai keupayaan untuk mendorong apoptosis dengan meningkatkan tahap protein Bax, melepaskan cytochrome C daripada mitokondria, dan mengaktifkan caspases 3, 8, dan 9[148]. Tujuan artikel ini adalah untuk meringkaskan maklumat yang diperoleh secara eksperimen dan dalam silico tentang aktiviti antikanser beberapa kalkon semulajadi dan sintetik.

2. Reaksi Claisen-Schmidt

Kaedah yang paling banyak digunakan untuk mendapatkan kalkon sintetik ialah tindak balas pemeluwapan Claisen-Schmidt (Rajah 6). Ini ialah tindak balas aldolisasi-penjajahan antara derivatif asetofenon dengan aldehid aromatik. Tindak balas berlaku dalam pemangkinan berasid kuat atau asas dalam keadaan homogen [149-152].

Penggunaan medium alkali adalah lebih cekap untuk mendapatkan kalkon [153]. Pemeluwapan Claisen-Schmidt dalam medium asas melibatkan pembentukan anion asetofenon diikuti dengan serangan kumpulan karbonil asetofenon[154]. Tindak balas tersebut diteruskan dengan hasil antara 10 peratus dan 60 peratus . Pemeluwapan dilakukan pada 50 darjah , masa tindak balas ialah 12-15 h atau satu minggu pada suhu bilik [155]. Kelemahan kaedah ini adalah ketidakupayaan untuk memulihkan mangkin, pembentukan sebatian sekunder, kekurangan selektiviti, masa tindak balas yang lama, keadaan tindak balas yang melampau, dan kesukaran mengasingkan produk [156]. Jenis baru pemangkin heterogen (asid Lewis, asid Bronsted, asid pepejal, dan bes pepejal) telah dikenal pasti untuk sintesis kalkon dengan selektiviti tinggi. Penggunaan pemangkin ini mengelakkan tindak balas sampingan, seperti tindak balas pemeluwapan Cannizaro atau penambahan Michael [157]. Selain itu, untuk mengelakkan tindak balas aldehid yang tidak seimbang, percubaan telah dibuat untuk menggantikannya dengan benzylidene diacetate [155]. Contoh tindak balas lain untuk mendapatkan kalkon ialah tindak balas gandingan karbonilasi Heck, pengisomeran Sonogashira dan tindak balas gandingan, tindak balas deuterasi aliran berterusan, tindak balas gandingan Suzuki-Myaura dan tindak balas sintesis yang dimediasi oleh mangkin asid pepejal [158-160].

Klik pautan untuk mendapatkan bahagian 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Klik pautan untuk mendapatkan bahagian 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html