Bahagian Satu Peranan Pelbagai Tubul Tubul Ginjal Disfungsi Mitokondria dalam Perkembangan Penyakit Buah Pinggang

Abstrak

Lebih daripada 800 juta orang menderita penyakit buah pinggang. Kajian genetik, model haiwan susulan, dan eksperimen biologi sel menunjukkan peranan utama metabolisme tubul proksimal. Buah pinggang mempunyai salah satu kepadatan mitokondria yang paling tinggi. Biogenesis mitokondria, gabungan mitokondria, pembelahan, dan kitar semula mitokondria, seperti mitophagy adalah penting untuk fungsi mitokondria yang betul. Disfungsi mitokondria boleh membawa kepada krisis bertenaga, mengatur pelbagai jenis kematian sel (apoptosis, nekroptosis, pyroptosis, ferroptosis), dan mempengaruhi tahap kalsium selular dan status redoks. Secara kolektif, kecacatan mitokondria dalam tubul renal menyumbang kepada atrofi epitelium, keradangan, atau kematian sel, yang mengatur perkembangan penyakit buah pinggang.

Kata kunci

Sel tubul renal; penyakit buah pinggang; mitokondria; keradangan; kematian sel; mitophagy.

Klik di sini untuk membeli kapsul ekstrak Cistanche

Sumbangan utama metabolisme tubul proksimal kepada perkembangan penyakit buah pinggang

Buah pinggang mengekalkan elektrolit, dan keseimbangan cecair dan merembeskan hormon. Lebih daripada 800 juta orang menderita penyakit buah pinggang. Disfungsi buah pinggang akan menyebabkan toksin, cecair, dan pengumpulan elektrolit. Tanpa rawatan, penyakit buah pinggang boleh berkembang menjadi kegagalan buah pinggang peringkat akhir yang memerlukan terapi penggantian buah pinggang yang mengekalkan hayat. Pembangunan ubat baharu untuk penyakit buah pinggang dihadkan oleh pemahaman mekanistik kami yang lemah tentang patogenesis penyakit. Kajian genetik fungsi buah pinggang menyerlahkan pengayaan penting gen penyebab penyakit dalam tubul proksimal buah pinggang. Model haiwan susulan dan eksperimen biologi sel menyerlahkan gen dan laluan tertentu yang menyokong peranan utama metabolisme dan disfungsi mitokondria dalam perkembangan penyakit buah pinggang. Mutasi gen monogenik gen mitokondria seperti MELAS (encephalomyopathy mitokondria, asidosis laktik, dan simptom seperti strok), MERRF (myoclonus, epilepsi dengan gentian merah compang-camping), dan sindrom Leigh juga hadir dengan fenotip buah pinggang yang menyokong lagi peranan mitokondria dan metabolisme. dalam penyakit buah pinggang [2].

Glomerulus buah pinggang mempunyai selektiviti saiz dan cas, jadi semua metabolit, elektrolit, dan protein di bawah 60kD ditapis ke dalam tubulus. Tubul proksimal buah pinggang bertanggungjawab untuk penyerapan semula semua nutrien yang ditapis, kebanyakan elektrolit, dan rembesan beberapa toksin. Penyerapan semula elektrolit dan nutrien mempunyai keperluan tenaga yang tinggi; oleh itu tubul buah pinggang mempunyai salah satu kandungan mitokondria yang paling tinggi dalam badan[1].

Asid lemak adalah sumber tenaga pilihan untuk tubul buah pinggang, yang kemudiannya dimetabolismekan oleh pengoksidaan asid lemak (FAO) dan fosforilasi oksidatif (OX-PHOS). Perubahan dalam metabolisme dan potensi pembentukan perantaraan boleh mempengaruhi fungsi selular[3]. Mitokondria yang rosak gagal membekalkan ATP yang mencukupi, menyebabkan defisit bertenaga, mengakibatkan atrofi atau dedifferentiasi sel tubul buah pinggang. Atrofi atau dedifferentiasi sel tubul buah pinggang ditakrifkan oleh kehilangan ekspresi penanda sel tubul yang dibezakan secara terminal dan kadangkala kehilangan kekutuban apikal dan basal. Kecederaan hipoksik atau toksik yang lebih teruk pada sel tubul buah pinggang akan menyebabkan bukan sahaja penyahbezaan tetapi juga kematian sel epitelium. Molekul utama dan interaksi antara disfungsi selular, dan laluan kematian yang memainkan peranan dalam penyakit buah pinggang dibincangkan dalam ulasan ini.

Keradangan adalah ciri utama penyakit buah pinggang akut dan kronik. Perubahan mitokondria dalam sel tubul adalah mencukupi untuk mendorong keradangan steril yang diperhatikan dalam penyakit buah pinggang akut dan kronik. Penjanaan spesies oksigen reaktif mitokondria memainkan peranan dalam pengaktifan inflammasom [4]. Kecacatan mitokondria atau pembersihan mitokondria yang rosak yang tidak betul boleh membawa kepada pembebasan sitosolik DNA mitokondria dan pengaktifan penderia nukleotida sitosolik[5]. Mekanisme kematian sel radang, seperti pyroptosis dan ferroptosis menarik sel imun akibat pembebasan sitokin[6]. Di sini kita akan mengkaji semula peranan pelbagai fungsi mitokondria dan metabolisme tubul proksimal dalam penyakit buah pinggang dan disfungsi, termasuk sumbangan defisit tenaga, metabolisme tidak berfungsi, kematian sel, dan keradangan steril. Mentakrifkan mekanisme molekul disfungsi buah pinggang akan membolehkan pembangunan ubat yang sangat diperlukan dan penggunaan alat ubat ketepatan untuk penyakit buah pinggang.

Cistanche tubulosa

Keseimbangan tenaga

Fungsi utama mitokondria adalah untuk menjana ATP melalui rantaian tindak balas biokimia yang dipanggil kitaran Krebs [7]. Tubul buah pinggang, terutamanya tubul proksimal mengangkut kilogram natrium klorida, elektrolit lain, dan nutrien setiap hari. Sel-sel tubul buah pinggang lebih suka mengoksidasi asid lemak untuk menjana tenaga (Gamb.1). Telah diketahui bahawa tubul buah pinggang juga boleh membakar keton dan laktat. Walaupun penggunaan glukosa hampir tidak dapat dikesan dalam tubul renal proksimal, ia boleh digunakan dalam segmen tubul distal [3]. Sel tubul buah pinggang proksimal juga boleh menghasilkan glukosa melalui proses yang dipanggil glukoneogenesis [8]. Analisis ekspresi gen buah pinggang yang berpenyakit mendedahkan ekspresi gen yang lebih rendah yang dikaitkan dengan pengoksidaan asid lemak dan fosforilasi oksidatif [9].

Enzim pengehad kadar dalam fosforilasi oksidatif mitokondria ialah carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT1). Ekspresi CPT1A adalah lebih rendah pada pesakit dan model haiwan fibrosis buah pinggang [10]. Pengumpulan acylcarnitine rantai pendek dan tengah diperhatikan dalam buah pinggang manusia yang berpenyakit, mungkin mencerminkan FAO terjejas [11]. Perencatan CPT1 dengan pemendapan lipid intraselular yang disebabkan ekonomi, pengurangan ATP, dan dediferensiasi epitelium pada tikus, dan perubahan selular diperhatikan dalam AKI dan CKD [10]. Sebaliknya, tikus transgenik CPT1A khusus tubul telah meningkatkan FAO dan dilindungi daripada fibrosis, dan menunjukkan fungsi buah pinggang yang lebih baik selepas kecederaan [11]. Kemerosotan epitelium yang disebabkan oleh mitokondria yang tidak berfungsi sebahagian besarnya disebabkan oleh defisit tenaga, bagaimanapun, peranan pembentukan perantaraan metabolik tidak boleh dikecualikan.

Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARA) ialah salah satu pengawal selia transkripsi utama metabolisme lipid. PPARA sangat diekspresikan oleh sel tubul proksimal buah pinggang. Penghapusan genetik PPARA pada tikus menyebabkan peningkatan pengumpulan lipid disebabkan oleh pengurangan FAO dan memburukkan lagi fibrosis dalam penuaan dan buah pinggang diabetes [12]. Agonis PPARA, fenofibrate melemahkan kecederaan glomerular pada haiwan obes. Fenofibrate juga mengurangkan kecederaan tubulointerstitial dalam model tetikus dengan kelebihan asid lemak, nefropati kecederaan asid folik (FAN), kecederaan halangan ureter (UUO) unilateral, dan penyakit buah pinggang polikistik [13, 14]. Pada pesakit, penggunaan fenofibrate dikaitkan dengan pengurangan albuminuria dan penurunan eGFR yang lebih perlahan, tanpa mengira tahap lipid serum. Malangnya, fenofibrate membawa kepada peningkatan akut kreatinin serum, mungkin disebabkan secara langsung mengganggu rembesan kreatinin tubul [15].

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) adalah penting untuk respirasi mitokondria, kerana ia adalah salah satu agen pengoksidaan utama dalam sel. Ia bertindak sebagai koenzim dalam tindak balas redoks, sebagai penderma dalam tindak balas ADP-ribosilasi, sebagai prekursor utusan kedua untuk ADP-ribose kitaran, serta substrat untuk sirtuin yang mengeluarkan kumpulan asetil daripada protein. Di antara 7 sirtuin mamalia, SIRT3, SIRT4, dan SIRT5 terletak di mitokondria [16]. SIRT3 berinteraksi dengan enzim yang bertanggungjawab untuk penjanaan tenaga dan tekanan oksidatif, termasuk rantaian panjang asil-koenzim A dehidrogenase [17], piruvat dehidrogenase [18], dan MnSOD [19]. Tikus Sirt3 KO menunjukkan peningkatan tekanan oksidatif, dan apoptosis, mengakibatkan peningkatan kerentanan kepada kecederaan buah pinggang iskemia, toksik [20], atau obstruktif (UUO) [18]. Peranan SIRT4, dan 5 kekal kontroversi. Satu kajian melaporkan metabolisme tenaga terjejas dan pemecahan mitokondria dipertingkatkan dalam SIRT{18}}sel epitelium tiub proksimal manusia yang kekurangan [21]. Satu lagi kajian menunjukkan fungsi buah pinggang yang lebih baik dan kurang kerosakan tisu berikutan AKI yang disebabkan oleh iskemia atau cisplatin dalam tikus SIRT5 KO [22]. Di samping itu, sementara SIRT1 disetempatkan ke nukleus, ia telah ditunjukkan untuk mengawal biogenesis mitokondria dan pengoksidaan asid lemak dengan menyahasetilasi faktor transkripsi metabolik PGC1a [23].

Biosintesis de novo ialah pengawal selia utama tahap NAD. Gangguan de novo NAD ditambah biosintesis telah dilaporkan dalam kecederaan buah pinggang akut (AKI). Tikus dengan kehilangan heterozigot quinolinate phosphoribosyltransferase (QPRT) mempunyai tahap tambah NAD yang lebih rendah dan peningkatan kerentanan AKI [24]. Suplemen NAD terbukti melindungi daripada kecederaan buah pinggang. NAD prekursor nicotinamide (NAM) memulihkan penyerapan zat terlarut, kadar penggunaan oksigen (OCR), dan metabolisme lipid dalam model kecederaan buah pinggang akut [25]. Rawatan NAM juga mengurangkan atrofi tiub, apoptosis, dan keradangan dalam fibrosis buah pinggang yang disebabkan oleh UUO [26]. Suplemen dengan nicotinamide mononucleotide (NMN), NAD ditambah prekursor, ketumpatan mitokondria yang dipulihkan, dan aktiviti SIRT1 buah pinggang dalam tikus penuaan, dan tikus dilindungi daripada AKI yang disebabkan oleh cisplatin [27]. Keputusan ini menunjukkan bahawa prekursor NAD boleh menjanjikan untuk pesakit dengan penyakit buah pinggang dengan meningkatkan disfungsi mitokondria [28].

Ringkasnya, pemprofilan transkrip dan kajian model haiwan menunjukkan FAO dan OX-PHOS terjejas dalam penyakit buah pinggang akut dan kronik yang membawa kepada defisit tenaga dan menyebabkan dedifferensiasi atau atrofi tubul. Meningkatkan aktiviti PPARA, CPT1, atau menambah tikus dengan NAD atau prekursornya boleh meningkatkan FAO dan OX-PHOS dan fungsi buah pinggang, menunjukkan peranan utama defisit tenaga tubul dalam penyakit buah pinggang.

Ekstrak cistanche

Peraturan redoks dan tekanan oksidatif

Mitokondria yang rosak gagal mengekalkan kecerunan proton merentasi membran dalam mitokondria dan merupakan sumber utama spesies oksigen reaktif (ROS) dalam kebanyakan sel (Rajah 2). Di bawah keadaan fisiologi, 0.2–2 peratus daripada elektron dalam rantai pengangkutan elektron tidak mengikut pemindahan biasa tetapi terus bocor keluar daripada rantai pengangkutan elektron dan berinteraksi dengan oksigen untuk menghasilkan superoksida atau hidrogen peroksida. Kompleks I dan Kompleks III dianggap sebagai tapak utama untuk pengeluaran ROS. Di samping itu, oksidase NADPH yang terletak di mitokondria atau pada membran plasma mungkin juga menjana ROS. Buah pinggang menggunakan kira-kira 20 peratus daripada keluaran jantung, dan sangat terdedah kepada kecederaan hipoksia [30]. Oksigen diperlukan untuk tindak balas rantai pengangkutan elektron, oleh itu, hipoksia membawa kepada pengeluaran ROS terutamanya di kompleks III [29].

Sel mempunyai sistem pertahanan ROS yang teguh. MtROS (O2 -) mula-mula ditukar kepada H2O2 dan seterusnya didegradasi kepada H2O oleh pelbagai enzim antioksidan seperti Cu/Zn SOD, MnSOD, katalase, thioredoxin peroxidase, atau glutation peroxidase. Peranan enzim pertahanan ini dalam perkembangan penyakit buah pinggang telah ditunjukkan dalam pelbagai kajian terdahulu. Tikus kekurangan katalase dibentangkan dengan tekanan oksidatif mitokondria yang dipertingkatkan apabila dibuat diabetes [31]. Begitu juga, tikus kalah mati thioredoxin reductase 2 khusus endothelial memaparkan keabnormalan buah pinggang dengan tekanan oksidatif yang lebih besar [32]. Tikus transgenik yang mengekspresikan glutation peroxidase-1 mempunyai ROS mitokondria yang lebih rendah dan seterusnya meningkatkan fibrosis berkaitan penuaan [33]. Uncoupling protein 2 (UCP2), pengangkut proton merendahkan mtROS. Ekspresi UCP2 yang lebih tinggi diperhatikan dalam buah pinggang UUO [34]. Pemadaman UCP2 memburukkan iskemia [35] atau kecederaan tiub yang disebabkan oleh suntikan lipopolysaccharide (LPS) bakteria [36].

Pelbagai antioksidan telah dibangunkan dan dipasarkan untuk mencegah penyakit buah pinggang dalam model haiwan. Sebagai contoh, perencat Nox1/4, GKT137831 mengurangkan pengeluaran ROS dan seterusnya menurunkan ekspresi penanda proinflamasi dan profibrotik dalam model haiwan penyakit buah pinggang diabetes [37]. Percubaan klinikal dengan GKT137831 telah dimulakan pada 2013, tetapi keputusannya masih belum didedahkan kepada umum (ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT02010242). Anti-oksidan lain, contohnya, nanopartikel Mn3O4 yang difungsikan sitrat (C-Mn3O4 NPs), nanomedicine redoks bioserasi menambah sistem pertahanan antioksidan intraselular dan dilindungi daripada kecederaan tubul buah pinggang yang disebabkan oleh cisplatin [38]. SS31 ialah antioksidan berasaskan peptida dengan keupayaan penyasaran mitokondria. Rawatan SS31 mengurangkan kerosakan mitokondria, tekanan oksidatif, keradangan, dan apoptosis dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin [39] atau kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh reperfusi iskemia [40]. MitoQ adalah satu lagi anti-oksidan mitokondria yang berpotensi menurunkan apoptosis dan tekanan oksidatif dalam sel tubul renal manusia yang terdedah kepada glukosa tinggi [41].

Mekanisme peningkatan kecederaan tubul yang disebabkan oleh ROS tidak difahami sepenuhnya. ROS mitokondria boleh mengoksidakan DNA, protein, dan lipid, dan menyedarkannya kepada laluan kematian sel radang [4]. ROS mitokondria menggalakkan autofosforilasi RIPK1, diikuti dengan pengambilan RIPK3 dan MLKL untuk mengaktifkan nekroptosis [42]. Necroptosis memainkan peranan penting dalam disfungsi buah pinggang [43]. Tikus kekurangan RIPK3 [44], tikus RIPK1 tidak aktif secara pemangkin [45], tikus kalah mati MLKL [44], atau tikus dirawat dengan perencat RIPK1; Necrostatin-1 [46], atau Cpd-71 [47] telah meningkatkan fungsi buah pinggang dan melemahkan kecederaan tubular akut. Peranan nekroptosis dalam fibrosis buah pinggang dan penyakit buah pinggang kronik juga telah ditunjukkan menggunakan tikus kalah mati RIPK3 [48] dan oleh rawatan Necrostatin-1 [49]. Begitu juga, ROS scavenger NAC (N-acetyl-L-cysteine) menurunkan nekroptosis dan mengurangkan kecederaan tubul buah pinggang selepas suntikan cisplatin [50].

Cistanche standard

ROS mitokondria boleh mencetuskan pengaktifan inflammasom NLRP3, molekul utama dalam laluan pyroptosis [51]. NLRP3 boleh mengaktifkan caspase-1, dan mendorong pembelahan gastrin D (GSDMD), yang penting untuk pembentukan liang dan pembebasan sitokin radang (IL-1B, IL-18). Tikus KO Caspase-1 menunjukkan perlindungan daripada penyakit buah pinggang diabetes dan APOL1-glomerulosklerosis yang berkaitan [52]. Tikus kalah mati GSDMD menunjukkan kerosakan tiub yang kurang selepas toksik (cisplatin) atau kecederaan buah pinggang iskemia [53]. Caspase-11 (human homolog caspase-4, -5) juga mampu membelah GSDMD. Tikus KO Caspase-11 menunjukkan penurunan kecederaan tubul dalam kecederaan buah pinggang akut akibat kontras [54] dan fibrosis buah pinggang dalam model kecederaan UUO [55]. Sekatan IL-1B menggunakan antibodi monoklonal dalam tikus diabetes db/db melemahkan disfungsi buah pinggang [56]. Kesan IL-18 dalam AKI iskemia telah ditunjukkan dalam kedua-dua tikus IL-18 KO dan melalui peneutralan terapeutik IL-18 [57].

Ferroptosis adalah mekanisme kematian sel yang dikenal pasti baru-baru ini yang dicirikan oleh peroksidasi lipid. ROS yang dikeluarkan oleh mitokondria yang rosak boleh menyebabkan peroksidasi lipid. Glutathione peroxidase 4 (GPX4) dan glutathione independent ferroptosis suppressor 1 (FSP1) ialah sistem pertahanan selular utama terhadap ferroptosis. GPX4 menggunakan glutathione terkurang (GSH) untuk menyahtoksik lipid hidroperoksida, dan FSP1 mengurangkan ubiquinone (CoQ) untuk membentuk ubiquinol (CoQH2). Peningkatan ferroptosis sel tubul telah dilaporkan dalam kecederaan buah pinggang akut dan kronik [58]. Fenotip utama tikus GPX4 KO global ialah kematian sel tubul dan kecederaan buah pinggang, menunjukkan peranan utama GPX4 dan ferroptosis dalam sel tubul buah pinggang [59]. Walaupun GPX4 dan FSP1 terletak terutamanya dalam membran plasma, kertas baru-baru ini mengenal pasti dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), sebagai satu lagi sistem pertahanan ferroptosis yang terletak di membran mitokondria, mencadangkan peranan penting mitokondria dalam ferroptosis [60]. DHODH memangkinkan penukaran dihydroorotate kepada orotate dan menjana ubiquinol untuk merendahkan peroksidasi lipid [60]. Ferrostatin-1 (Fer-1), perencat molekul kecil pengoksidaan lipid memulihkan kedua-dua kecederaan iskemia dan penyakit buah pinggang diabetik [61, 62]. Perencat ferroptosis yang baru dibangunkan, contohnya, XJB-5-131, menunjukkan kesan perlindungan yang serupa [63].

Penting untuk diperhatikan, kajian GWAS fungsi buah pinggang menunjukkan peranan gen laluan ferroptosis dalam penyakit buah pinggang. Anotasi fungsional lokus genetik eGFR mengutamakan Dipeptidase 1 (DPEP1) dan Protein Badan Multivesikular Bercas 1 A (CHMP1A) sebagai gen risiko penyakit buah pinggang [64]. Eksperimen knock-out gen mengesahkan peranan CHMP1A dan DPEP1 dalam penyakit buah pinggang. DPEP1 dan CHMP1A nampaknya memainkan peranan dalam import dan eksport besi, masing-masing [65]. Kepekatan besi yang lebih tinggi dan peningkatan ferroptosis diperhatikan dalam tubul buah pinggang CHMP1A yang tidak mencukupi. Tikus DPEP1 KO menunjukkan lebih rendah, manakala tikus haploinsufficiency CHMP1A mempunyai cisplatin yang lebih teruk atau kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh suntikan asid folik [65].

suplemen cistanche

Ringkasnya, peningkatan pengumpulan spesies oksigen reaktif dalam tubul proksimal adalah penyumbang utama kepada patologi. Sebatian yang menghalang penjanaan ROS atau meningkatkan peneutralan menunjukkan janji dalam model haiwan. ROS selular adalah pencetus penting untuk laluan kematian sel radang seperti pyroptosis dan ferroptosis.

Rujukan

1. Bhargava P dan Schnellmann RG (2017) Tenaga mitokondria dalam buah pinggang. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Manifestasi buah pinggang penyakit mitokondria genetik. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z dan Liang M (2021) Metabolisme dan hipertensi buah pinggang. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Kematian sel terkawal dalam AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Peranan DNA Mitokondria yang Muncul sebagai Pemacu Utama Keradangan dan Perkembangan Penyakit. Trend Immunol 40 (12), 1120–1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) Makropori BAK/BAX memudahkan herniasi mitokondria dan efluks mtDNA semasa apoptosis. Sains 359 (6378).

7. Mishra P dan Chan DC (2016) Peraturan metabolik dinamik mitokondria. J Sel Biol 212 (4), 379–87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Fluksomik Kuantitatif Metabolit Beredar. Metab Sel 32 (4), 676– 688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Metabolomik dan Analisis Ekspresi Gen Mendedahkan Penurunan Regulasi Kitaran Asid Sitrik (TCA) dalam Pesakit CKD Bukan Diabetes. EBioPerubatan 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Pengoksidaan asid lemak yang rosak dalam sel epitelium tiub buah pinggang mempunyai peranan penting dalam pembangunan fibrosis buah pinggang. Nat Med 21 (1), 37–46. [PubMed: 25419705]

11. Miguel V et al. (2021) Tubul renal Cpt1a overexpression melindungi daripada fibrosis buah pinggang dengan memulihkan homeostasis mitokondria. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) Kemerosotan PPAR dan Laluan Pengoksidaan Asid Lemak Memperburuk Fibrosis Renal semasa Penuaan. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) Fenofibrate, agonis PPAR, mempunyai kesan renoprotektif pada tikus dengan meningkatkan lipolisis buah pinggang. Int Buah Pinggang 79 (8), 871–82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) PPAR agonis fenofibrate meningkatkan asid lemak -pengoksidaan dan melemahkan buah pinggang polikistik dan penyakit hati pada tikus. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Nefrotoksisiti berkaitan Fenofibrate: kajian semula bukti semasa. Adakah J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Rangkaian Sirtuin Mitokondria Mendedahkan SIRT Dinamik3-Dependent Deacetylation sebagai Tindak Balas kepada Depolarisasi Membran. Sel 167 (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) SIRT3 mengawal pengoksidaan asid lemak mitokondria oleh deasetilasi enzim boleh balik. Alam 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Sirtuin 3 mengawal asetilasi protein mitokondria dan metabolisme dalam sel epitelium tiub semasa fibrosis buah pinggang. Kematian Sel Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Peraturan aktiviti enzimatik MnSOD oleh Sirt3 menghubungkan rangkaian isyarat asetilome mitokondria kepada penuaan dan karsinogenesis. Isyarat Redoks Antioksida 20 (10), 1646– 54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Sirtuin 3-penambahbaikan dinamik mitokondria yang bergantung kepada melindungi daripada kecederaan buah pinggang akut. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) Kekurangan Sirtuin 5 menjejaskan fungsi mitokondria dalam sel epitelium tiub proksimal manusia. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Sirtuin 5 Mengawal Pengoksidaan Asid Lemak Tubul Proksimal untuk Melindungi daripada AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Biogenesis mitokondria dalam penyakit buah pinggang. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD(tambah) kerosakan biosintetik dalam kecederaan buah pinggang akut pada manusia. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) Perubahan dalam NAD dan Metabolisme Lipid Memacu Kecederaan Buah Pinggang Akut Akibat Asidosis. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Nikotinamide mengurangkan fibrosis interstisial buah pinggang dengan menyekat kecederaan tiub dan keradangan. J Sel Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Nicotinamide Mononucleotide, NAD( plus ) Prekursor, Rescues AgeAsociated Kerentanan kepada AKI secara Sirtuin 1-Dependant. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) PGC1 memacu biosintesis NAD yang menghubungkan metabolisme oksidatif kepada perlindungan buah pinggang. Alam 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB dan Chandel NS (2009) Spesies oksigen reaktif mitokondria mengawal isyarat hipoksik. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Mekanisme tindak balas hipoksia dalam tisu buah pinggang. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Kekurangan katalase mempercepatkan kecederaan buah pinggang diabetik melalui disfungsi peroksisom. Diabetes 61 (3), 728–38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Sistem reduktase thioredoxin mitokondria (TrxR2) dalam endothelium vaskular mengawal tahap peroxynitrite dan integriti tisu. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Ekspresi berlebihan glutathione peroxidase-1 mengurangkan tekanan oksidatif dan memperbaik patologi dan pembentukan semula protein dalam buah pinggang tikus tua. Sel Penuaan 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) Satu paksi 2 mikroRNA-30e/mitochondrial uncoupling protein mengantara TGF- 1- pengeluaran matriks sel epitelium tiub-ekstraselular dan fibrosis buah pinggang. Int Buah Pinggang 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 melemahkan apoptosis sel epitelium tiub dalam kecederaan reperfusi iskemia buah pinggang. Adakah J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 mengurangkan apoptosis sel epitelium tiub dalam kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh lipopolysaccharide dengan mengurangkan pengeluaran ROS. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) Penyasaran genetik atau perencatan farmakologi NADPH oxidase nox4 memberikan perlindungan renoproteksi dalam nefropati diabetes jangka panjang. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Redoks nanomedicine memulihkan penyakit buah pinggang kronik (CKD) dengan pemulihan mitokondria pada tikus. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) Peptida Sasaran Mitokondria SS31 Melemahkan Kecederaan Tubulointerstisial Renal melalui Menghalang Pembelahan Mitokondria dalam Tikus Diabetik. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) prodrug kitosan-SS31 responsif ROS untuk terapi AKI melalui pengedaran pesat dalam buah pinggang dan pengekalan jangka panjang dalam tubul renal. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Antioksidan yang disasarkan mitokondria MitoQ memperbaiki kecederaan tiub yang dimediasi oleh mitophagy dalam penyakit buah pinggang diabetes melalui Nrf2/PINK1. Redoks Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) Autofosforilasi RIP1 dipromosikan oleh ROS mitokondria dan penting untuk pengambilan RIP3 ke dalam nekrosom. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptosis dan Necroptosis dalam Buah Pinggang. Cell Chem Biol 27 (4), 448–462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-Necroinflammation pengantara MLKL menyumbang kepada perkembangan AKI kepada CKD. Kematian Sel Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) Kekurangan RIPK3 atau RIPK1 tidak aktif secara pemangkin memberikan manfaat yang lebih besar daripada kekurangan MLKL dalam model tetikus keradangan dan kecederaan tisu. Kematian Sel Berbeza 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) RIP1-nekrostatin perencat kinase-1 menghalang nefrosis osmotik dan AKI akibat kontras pada tikus. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) Perencat RIPK1 Cpd-71 melemahkan disfungsi buah pinggang dalam tikus yang dirawat cisplatin melalui melemahkan nekroptosis, keradangan dan tekanan oksidatif. Clin Sci (Lond) 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) Sekatan RIPK3 melemahkan fibrosis buah pinggang dalam model asid folik kecederaan buah pinggang. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Perencatan Necroptosis Melemahkan Keradangan Buah Pinggang dan Fibrosis Interstisial Yang Dicetuskan Oleh Halangan Ureter Unilateral. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) NADPH oxidase 4 menggalakkan kecederaan buah pinggang akut yang disebabkan oleh cisplatin melalui kematian dan keradangan sel yang diprogramkan oleh ROS. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) Peraturan redoks bagi inflammasom NLRP3: ROS sebagai pencetus atau pengesan? Isyarat Redoks Antioksida 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Caspase-1, tetapi Bukan Caspase-3, Menggalakkan Nefropati Diabetik. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Pembelahan gastrin D oleh caspase-11 menggalakkan pyroptosis sel epitelium tiub dan perkumuhan IL-18 urin dalam kecederaan buah pinggang akut. Int Buah Pinggang 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Caspase-11-piroptosis epitelium tiub pengantaraan mendasari kecederaan buah pinggang akut akibat kontras. Kematian Sel Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Caspase-11 menggalakkan fibrosis buah pinggang dengan merangsang kematangan IL-1 vi mengaktifkan caspase-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleukin-1 Perencatan untuk Penyakit Ginjal Kronik dalam Tikus Obes Dengan Diabetes Jenis 2. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL-18 menyumbang kepada kerosakan buah pinggang selepas iskemia-reperfusi. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Profil ekspresi myo-inositol oxygenase memodulasi ferroptosis patogen dalam tubul proksimal buah pinggang. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Penyahaktifan pengawal selia ferroptosis Gpx4 mencetuskan kegagalan buah pinggang akut pada tikus. Nat Cell Biol 16 (12), 1180–91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Pembetulan Pengarang: Pertahanan ferroptosis pengantara DHODH ialah kelemahan yang boleh disasarkan dalam kanser. Alam 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Ferroptosis, tetapi Bukan Necroptosis, Adalah Penting dalam AKI Terinduksi Asid Folik Nefrotoksik. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Pembetulan: Pencirian ferroptosis dalam kematian sel tubular buah pinggang di bawah keadaan diabetes. Kematian Sel Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB-5–131 menghalang ferroptosis dalam sel epitelium tiub selepas kecederaan reperfusi iskemia. Kematian Sel Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Analisis persatuan seluruh transkrip mengenal pasti DACH1 sebagai gen risiko penyakit buah pinggang yang menyumbang kepada fibrosis. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Lokus genetik tunggal mengawal kedua-dua ekspresi DPEP1 / CHMP1A dan perkembangan penyakit buah pinggang melalui ferroptosis. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Jabatan Perubatan, Bahagian Renal-Elektrolit dan Hipertensi, Universiti Pennsylvania, Philadelphia, PA, Amerika Syarikat.

2. Jabatan Genetik, Universiti Pennsylvania, Sekolah Perubatan Perelman, Philadelphia, PA 19104, Amerika Syarikat