Bahagian Kedua Genetik Penyakit Buah Pinggang: Peranan Tidak Dijangka Gangguan Jarang

PENDEKATAN UNTUK MENGENAL PASTI PERSATUAN BARU

Mencari persatuan penyakit gen baharu adalah penting kerana ia boleh meningkatkan penilaian diagnostik dan penjagaan pesakit. Pengenalpastian gen novel boleh memberikan pemahaman yang lebih tepat tentang struktur dan fisiologi buah pinggang, dengan matlamat utama untuk membangunkan terapi novel. Walau bagaimanapun, ekor panjang dalam pengedaran penyakit buah pinggang genetik (Rajah 2) menunjukkan bahawa penemuan penyakit buah pinggang monogenik baharu akan memerlukan akses kepada kohort pesakit dengan gangguan jarang berlaku, atau memerlukan pendekatan baru untuk fenotaip berskala besar untuk mengenal pasti subset yang jarang berlaku.

1. Kajian Berasaskan Keluarga

Walaupun pengetahuan awal tentang kewujudan dan corak pewarisan punca genetik penyakit buah pinggang, pengenalpastian gen yang berkaitan dengan keadaan tertentu tidak berlaku sehingga tahun 1990-an, apabila peta pertama genom tersedia. Analisis kaitan dan pemetaan homozigositi membolehkan pengklonan kedudukan gen yang mendasari gangguan Mendel klasik (45, 46). Salah satu penyakit buah pinggang genetik pertama dengan punca molekul yang jelas ialah sindrom Alport. Pengklonan COL43, COL4A4, dan COL4A5, gen kolagen jenis IV yang dinyatakan dalam membran bawah tanah glomerular, membawa kepada pengenalpastian varian dalam bentuk sindrom Alport berkaitan X dan autosomal (47, 48). Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, varian dalam gen ini telah ditunjukkan menyumbang kepada pelbagai bentuk penyakit buah pinggang, menonjolkan kepentingan komponen kolagen jenis IV membran bawah tanah glomerular dalam penyelenggaraan fungsi buah pinggang (15, 28-30, 47, 48).

Klik sini untuk tahuapakah faedah Cistanche

Begitu juga, usaha pemetaan gen membawa kepada pengenalpastian gen pertama untuk ADPKD, yang disebabkan oleh varian dalam PKD1 (49). Penemuan ini bergantung pada keluarga yang membawa translokasi kromosom 22 yang luar biasa dan jarang berlaku pada kromosom 16, yang membawa kepada gangguan PKD1 yang mengasingkan diri dalam keluarga. Penyiasat kemudiannya menyaring individu lain dengan persembahan klinikal yang sangat serupa dan mengenal pasti tiga proband lanjut dengan varian dalam PKD1, termasuk dua dengan varian struktur yang jarang ditemui dan varian tapak sambatan kanonik peribadi menyebabkan pemadaman dalam bingkai yang diasingkan melalui tiga generasi keluarga besar. Berikutan pengklonan kedudukan PKD2 sebagai gen utama kedua untuk ADPKD, tiada penemuan gen tambahan selama bertahun-tahun (50). Baru-baru ini, ES bagi kes negatif PKD1/PKD2-mengenal pasti gen lain yang setiap satu menyumbang sebahagian kecil daripada kes yang tinggal (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, dikenal pasti melalui penjujukan langsung selepas analisis haplotype mengenal pasti kawasan calon minimum dalam keluarga besar dan menunjukkan pengasingan yang sempurna dengan penyakit melalui 21 individu. Penyiasat kemudian menunjukkan perbezaan fungsi dalam fungsi saluran TRPC6 yang disebabkan oleh perubahan missense, mencadangkan mekanisme keuntungan fungsi. Sejak itu, TRPC6 lazimnya terlibat dalam kes sporadis dan keluarga FSGS. Walau bagaimanapun, FSGS telah terbukti sangat heterogen, dengan lebih 30 gen ditemui sehingga kini (53).

Banyak kajian lain telah menggunakan pemetaan homozigositas dalam keluarga seangkatan untuk mengenal pasti varian penyakit jarang seperti nephronophthisis atau sindrom nefrotik. Pendekatan ini telah membawa kepada pengenalpastian pelbagai gen untuk nephronophthisis walaupun heterogeniti genetik yang sangat tinggi, membabitkan kecacatan pada silia primer dan centrosom dalam patogenesis (54, 55).

Suplemen cistanche

Salah satu cabaran dengan kajian berasaskan keluarga ialah keperluan untuk keluarga besar dengan berbilang ahli yang terjejas hidup dan tersedia untuk kedua-dua fenotaip dan ujian genetik. Penyiasat telah mengenal pasti asas molekul penyakit bagi majoriti keluarga besar yang mengasingkan gangguan monogenik, dan kebanyakan kes yang tidak dapat diselesaikan melibatkan keluarga kecil dengan beberapa individu terjejas atau bujang dengan ibu bapa yang tidak terjejas, merumitkan pengenalan gen. Oleh kerana demonstrasi hubungan sebab akibat antara gen dan penyakit memerlukan pengenalpastian varian bebas, pendekatan lain telah dibangunkan. Sebagai alternatif kepada pemetaan gen berdasarkan keluarga dengan berbilang individu yang terjejas, seseorang boleh mencari varian de novo dalam trio ibu bapa yang tidak terjejas dengan anak yang terjejas (56). Pendekatan ini membolehkan pengenalpastian varian dengan kesan besar yang memberi kesan kepada kecergasan reproduktif dan biasanya sangat sesuai untuk mengkaji gangguan perkembangan. Berdasarkan kadar mutasi yang agak rendah dalam kawasan pengekodan genom manusia, varian de novo berulang dalam kawasan pengekodan gen dan laluan yang sama berkemungkinan menyebabkan penyakit. Reka bentuk kajian ini telah membawa kepada pengenalpastian gen untuk banyak gangguan neuropsikiatri, ketidakupayaan intelektual, dan penyakit jantung kongenital tetapi belum dijalankan secara sistematik untuk mengkaji gangguan perkembangan buah pinggang (57-61).

Kerana heterogeniti genetik yang ketara, usaha penemuan gen sering menghasilkan isyarat yang tidak senonoh dalam gen calon yang memerlukan pengesahan melalui pengenalpastian mutasi bebas. Alat seperti pertukaran jodoh telah berjaya menghubungkan pusat yang berbeza dengan data pada individu yang berasingan dengan fenotip yang sama untuk mengesahkan persatuan penyakit gen baru dan kemungkinan akan terus berkembang dalam pengaruh pada masa hadapan (62). Perkhidmatan mencari jodoh ini bergantung kepada penyelidik untuk mengumpul maklumat klinikal yang komprehensif, kerana petunjuk yang membawa kepada penjujukan biasanya berat sebelah oleh minat penyelidik. Selalunya, manifestasi extra-renal adalah kunci untuk menghubungkan kes sindrom yang mungkin tidak dapat disedari kerana bias penentuan penyelidik (63, 64).

2. Kajian Kawalan Kes

Pendekatan lain yang digunakan untuk mengenal pasti persatuan penyakit gen baru bergantung pada membandingkan data genetik daripada satu set kes, sering ditakrifkan oleh fenotip klinikal tertentu, kepada satu set kawalan. Kajian ini boleh menggunakan data microarray dengan imputasi atau penjujukan selari secara besar-besaran untuk menangkap varian yang terlibat dalam penyakit. Oleh kerana kebanyakan varian yang terlibat dalam penyakit buah pinggang Mendelian adalah sangat jarang atau persendirian, kajian persatuan varian tunggal kurang berkuasa. Oleh itu, varian selalunya diagregatkan atau diruntuhkan oleh gen, atau dalam set gen yang mengandungi gen dalam laluan atau rangkaian yang dikongsi (65). Varian biasanya ditapis dan berstrata sebelum pengagregatan berdasarkan pemotongan MAF dan alat dalam siliko untuk memilih varian yang diramalkan paling merosakkan. Dalam amalan, banyak model berbeza diuji dengan pembetulan seterusnya untuk ujian hipotesis berbilang.

Ekstrak cistanche

Dalam bidang nefrologi, beberapa analisis runtuh berasaskan gen untuk gangguan yang jarang berlaku telah dilakukan. Satu kajian membandingkan data ES daripada 195 kes yang terjejas oleh displasia pinggul buah pinggang kepada 6,905 kawalan yang tidak terjejas (66). Mereka mengenal pasti isyarat yang tidak senonoh dalam GREB1L yang didorong oleh pemotongan protein peribadi dan meramalkan varian missense yang merosakkan (p=4.1 × 10^–6). Selepas menyepadukan data pengasingan keluarga untuk meningkatkan kuasa statistik, data tersebut menunjukkan keertian menyeluruh (p=2.3 × 10^–7). Status GREB1L sebagai gen kerentanan untuk displasia pinggul buah pinggang dan peranannya dalam morfogenesis buah pinggang kemudiannya disahkan menggunakan model ikan zebra.

Walau bagaimanapun, kebanyakan kajian kawalan kes yang menggunakan analisis keruntuhan tahap gen tidak membawa kepada pengenalpastian gen penyakit buah pinggang baru. Batasan utama pendekatan ini nampaknya adalah heterogeniti genetik yang tinggi bagi penyakit buah pinggang. Apabila kohort besar pesakit dengan persembahan klinikal yang pelbagai digabungkan, hanya gen yang diketahui menyumbang kepada penyakit monogenik yang lebih biasa adalah signifikan secara statistik (67). Apabila hanya individu dengan persembahan khusus disertakan, bilangan kes tidak mencukupi (68). Di samping itu, analisis ini memerlukan penapisan varian yang ketat kerana 1-5 peratus daripada populasi kawalan mungkin membawa varian yang memudaratkan yang diramalkan dalam gen yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang (19, 68).

3. Penyepaduan Set Data Besar

Pendekatan yang digariskan di atas telah memfokuskan pada kohort yang dikumpul untuk tujuan penyelidikan yang berkisar dari saiz daripada keluarga tunggal hingga beberapa ribu individu. Pelbagai usaha sedang dijalankan untuk menghasilkan pangkalan data bioperubatan yang menghubungkan data penjujukan genetik kepada data peserta untuk ratusan ribu hingga berjuta-juta individu seperti UK Biobank (UKB), All of Us, the Million Veteran Programme dan Geisinger Health System's DiscovEHR. Set data yang besar ini membolehkan banyak ciri genetik dan fenotip yang berbeza dinilai secara serentak pada skala besar untuk menemui isyarat yang tidak mungkin dilakukan dengan saiz sampel yang lebih kecil. Hasil daripada biobank besar ini mula diterbitkan dan salah satu set data yang paling menarik termasuk 281,104 hasil ES yang disepadukan dengan fenotaip berasaskan Klasifikasi Penyakit Antarabangsa (ICD-10) dan data makmal daripada UKB (69). Kajian ini membentangkan gambaran keseluruhan peringkat tinggi bagi kohort dan analisis yang dilakukan dengan sejumlah besar data yang tersedia dalam bahan tambahan, yang kami huraikan untuk mengenal pasti penemuan penting kepada penyakit buah pinggang. Pendekatan yang berkaitan adalah untuk mengkaji populasi khas yang strukturnya menjadikan mereka lebih berfaedah untuk penemuan gen. Sebagai contoh, Sumber Genomik Pakistan bertujuan untuk mencirikan penyakit biasa dalam populasi Pakistan, yang mempunyai kadar pertalian yang lebih tinggi (70). Oleh kerana kesatuan serasi lebih berkemungkinan mengakibatkan keturunan membawa mutasi kehilangan fungsi homozigot, analisis populasi ini membolehkan penilaian yang lebih baik terhadap akibat fenotip alel nol pada manusia dan memudahkan penemuan gen baharu. Akhir sekali, menyepadukan berbilang set data besar boleh membolehkan pengenalan isyarat pelindung. Sebagai contoh, analisis kohort besar telah membolehkan pengenalpastian mutasi kehilangan fungsi yang memberikan perlindungan untuk penyakit hati kronik dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang mencadangkan peluang untuk terapi ubat (71-73).

Pil cistanche

4. Penjujukan Exome di Biobank UK

Kajian persatuan exome-wide (ExWAS) UKB telah dilakukan menggunakan 2,108,983 varian biasa dan jarang daripada data ES untuk menilai 17,361 binari dan 1,419 ciri kuantitatif, termasuk hasil yang berkaitan dengan penyakit buah pinggang kecederaan buah pinggang akut (AKI), CKD, dan pemindahan buah pinggang , serta tahap kreatinin dan cystatin C yang berkaitan dengan biomarker buah pinggang (69). Dalam ciri-ciri binari AKI, CKD, pemindahan buah pinggang, dan kalkulus buah pinggang, 78 pasangan varian-fenotip yang ketara telah dikenal pasti, didorong oleh 11 varian dalam tiga gen. Lima daripada varian ini jarang berlaku dan menyumbang 42 (53 peratus ) daripada isyarat penting. Keputusan varian biasa sejajar dengan GWAS sebelumnya, di mana kebanyakan varian sinonim dengan kesan perlindungan dan memudaratkan kecil telah dikenal pasti. Varian yang jarang ditemui agak berbeza, kerana semuanya bukan sinonim dengan kesan buruk yang besar. Saiz kesan varian yang jarang ditemui berjulat daripada nisbah kemungkinan 9 untuk AKI yang dikaitkan dengan 9–5073770-GT dalam JAK2 hingga 2,358 untuk peringkat CKD G5 yang dikaitkan dengan 16–20349020-CA-C dalam UMOD. Walaupun telah dihipotesiskan bahawa varian biasa dalam gen yang dikaitkan dengan penyakit buah pinggang Mendelian mungkin dikaitkan dengan bentuk biasa CKD, tidak ada isyarat ExWAS yang ketara. Penggunaan fenotaip berasaskan kod ICD mengehadkan kebutiran fenotip dan mungkin mengehadkan keupayaan untuk mengenal pasti kohort kes seragam dengan etiologi genetik yang dikongsi. Ini disokong oleh GWAS baru-baru ini yang menggunakan pendekatan pemilihan kes yang lebih khusus untuk menilai persatuan genetik dengan hematuria glomerular menggunakan data microarray yang dikira dari UKB dan mengenal pasti dua isyarat varian jarang ketara dalam gen COL4A3 dan COL4A4 yang diketahui (74-76).

Set data yang sama digunakan untuk melakukan analisis runtuh berasaskan gen untuk menilai pengayaan varian merentas 18,762 gen dan 18,780 fenotip di bawah 12 model pemilihan varian yang berbeza. Ini mengenal pasti empat gen dengan persatuan dengan fenotip penyakit buah pinggang, termasuk dua gen yang diketahui, PKD1 dan PKD2. Di samping itu, persatuan novel yang berpotensi dikenal pasti antara penyakit buah pinggang dan dua gen lain yang diketahui, tetapi di bawah mod pewarisan yang berbeza: IFT140 dan UMOD. Walaupun kemasukan 521 individu dengan penyakit buah pinggang kistik, 326 dengan penyakit buah pinggang polikistik, dan 1,695 individu dengan glomerulonephritis, tiada gen novel yang dikaitkan dengan penyakit buah pinggang Mendelian ditemui.

Gen yang mempunyai perkaitan paling ketara dan pengayaan terkuat ialah PKD1, yang menunjukkan pengayaan pemotongan protein jarang dan ultrarare serta varian bukan sinonim merentas fenotip yang menangkap penyakit buah pinggang polikistik, CKD, kegagalan buah pinggang dan pemindahan buah pinggang. Apabila melihat kegagalan buah pinggang sebagai fenotip, varian pemangkasan protein dikaitkan dengan saiz kesan terbesar [nisbah odds (OR)=328, p=1.01 × 10−31], manakala varian bukan sinonim yang jarang ditemui dikaitkan dengan saiz kesan terkecil (ATAU=3.2–5.8). Dalam varian bukan sinonim, varian ultrarare mempunyai saiz kesan yang lebih besar (ATAU=32–54) daripada varian yang jarang berlaku, sejajar dengan paradigma varian yang lebih biasa yang mempunyai saiz kesan yang lebih kecil (Rajah 3).

Di samping itu, varian somatik pemotongan protein yang jarang berlaku dalam gen TET2 dan varian somatik pemotongan protein biasa dalam ASXL1 didapati diperkaya dalam kes dengan CKD walaupun dimasukkan umur sebagai kovariat. Varian somatik dalam TET2 dan ASXL1 ialah varian pemacu biasa dalam individu dengan CHIP, dan saiz kesan yang berkaitan yang dilihat dalam kohort UKB ini adalah serupa dengan yang dilihat dalam kohort lain dengan CKD, menunjukkan bahawa penemuan ini mungkin didorong oleh individu yang tidak dikenali dengan CHIP (OR=3–5) (17).

5. Kajian Persatuan Seluruh Fenomena dan Fenotaip Elektronik

Set data biobank yang besar juga boleh digunakan dalam pendekatan genotip-ke-fenotip untuk menjalankan kajian persatuan seluruh fenomena (PheWAS) merentas banyak fenotip secara serentak, menilai varian individu atau kiraan varian agregat berasaskan gen untuk mengenal pasti fenotip yang berkaitan. Pendekatan PheWAS boleh mengenal pasti pesakit yang mungkin tidak membawa diagnosis klinikal penyakit tetapi mempunyai bukti manifestasi dalam rekod klinikal mereka, dan ia boleh berguna untuk gen yang menunjukkan pleiotropi. PheWAS telah digunakan pada Penn Medicine Biobank untuk menilai fenotip yang dikaitkan dengan varian dalam LMNA, gen yang dipilih kerana heterogeniti fenotip (77). Daripada 68 individu dengan varian kelayakan yang jarang berlaku dalam LMNA, hanya 10 (15 peratus) telah menjalani ujian genetik kerana kebimbangan mengenai laminopathies, menunjukkan bahawa kebanyakan kes tidak dikenal pasti oleh penilaian klinikal standard. Seperti yang dijangkakan, isyarat penting telah dikenal pasti mengaitkan varian LMNA dengan kardiomiopati dan fenotip jantung lain seperti fibrilasi atrium, kegagalan jantung dan pemindahan jantung. Di samping itu, perkaitan yang ketara diperhatikan antara varian dalam LMNA dan peringkat CKD G3, ditakrifkan sebagai anggaran kadar penapisan glomerular Kurang daripada atau sama dengan 60 mL/min/1.73 m2 (ATAU=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), yang agak teguh (p=1.33 × 10−3) kepada penyaman pada isyarat fenotip atas kardiomiopati, menunjukkan bahawa ia mungkin bukan disebabkan oleh penyakit jantung yang mendasari. Walaupun terdapat laporan penyakit buah pinggang proteinurik, terutamanya FSGS, dikaitkan dengan lipodistrofi separa yang diperolehi disebabkan oleh varian LMNA dalam kesusasteraan, keputusan PheWAS ini menyokong fenotip buah pinggang yang kurang didiagnosis dan menunjukkan kegunaan PheWAS dalam menilai persatuan penyakit gen novel (78- 80). Pada masa hadapan, pendekatan PheWAS boleh digunakan untuk mengenal pasti manifestasi fenotip penyakit buah pinggang Mendelian yang diketahui yang tidak dapat diiktiraf disebabkan oleh pengurangan penembusan, kehalusan klinikal atau penilaian kes tidak berstruktur.

Faedah yang dijangka menggunakan set data yang besar untuk mengenal pasti persatuan penyakit gen baru belum lagi direalisasikan dalam nefrologi, kerana hampir semua persatuan yang dikenal pasti berasal dari kajian keluarga kecil yang fenotip atau analisis kawalan kes. Memandangkan jangkaan jarang berlaku keadaan genetik dan kepelbagaian klinikal penyakit buah pinggang, menggunakan saiz sampel yang lebih besar mungkin gagal membawa kepada penemuan. Penambahbaikan dalam fenotaip kohort besar sedia ada akan menjadi kunci untuk membuka kunci potensi mereka. Pengenalpastian individu dengan CKD menggunakan pelbagai sumber data dalam rekod kesihatan elektronik dan bukannya bergantung semata-mata pada kod ICD telah sangat berjaya tetapi masih tidak mempunyai butiran yang diperlukan untuk mencipta kohort kes homogen subtipe penyakit buah pinggang (81). Walau bagaimanapun, terbitan algoritma elektronik untuk CKD membolehkan derivasi dan pengesahan skor poligenik seluruh genom (GPS) yang mengenal pasti pesakit berisiko tinggi untuk perkembangan (82). Apabila skor poligenik khusus penyakit dibangunkan, ini boleh digabungkan dengan GPS CKD dan peramal klinikal lain untuk menyediakan stratifikasi risiko yang lebih baik. Di samping itu, peningkatan fenotaip berskala besar kekal sebagai kawasan penyelidikan yang aktif, termasuk pembelajaran mesin, pemprosesan bahasa semula jadi, dan penyepaduan data pengimejan dan biopsi (83). Sebagai contoh, skor risiko fenotip telah ditunjukkan untuk mengenal pasti gangguan Mendelian yang tidak didiagnosis dalam biobank (84, 85).

Serbuk cistanche

KESIMPULAN DAN HALA TUJU MASA DEPAN

Varian jarang memainkan peranan penting dalam penyakit buah pinggang, memandangkan sifat CKD yang biasa dan kompleks. Varian yang sangat jarang dan persendirian telah menonjol dalam kajian diagnostik individu dengan penyakit buah pinggang dan semakin penting dalam mengenal pasti persatuan gen dan fenotip baru. Memahami kuasa ramalan penuh varian jarang untuk pesakit dengan penyakit buah pinggang memerlukan penyelidikan lanjut untuk menyediakan pesakit dengan prognostik dan cadangan rawatan yang diperibadikan.

Kami telah melihat batasan bekerja dengan varian yang jarang berlaku, terutamanya kesukaran dalam mengenal pasti persatuan baharu yang didorong oleh kekurangan saiz sampel yang mencukupi dan kesukaran dalam kes fenotaip pada skala. Cabaran ini telah membawa kepada pembangunan pendekatan baharu untuk mendapatkan pandangan tentang peranan genetik dalam penyakit buah pinggang. Pada masa hadapan, bilangan orang yang telah menjalani ujian genetik akan terus berkembang, dan kami akan dapat memanfaatkan saiz sampel yang lebih besar untuk meningkatkan kuasa kajian persatuan masa hadapan. Kami juga akan melihat penambahbaikan dalam teknik fenotaip yang menyediakan fenotip yang lebih khusus dan lebih mendalam pada skala, membolehkan pengelasan kes yang lebih baik dan pembinaan kohort yang lebih homogen untuk penilaian. Penyepaduan meluas data berbilang omik akan membolehkan pemahaman lebih lanjut tentang interaksi genetik dengan persekitaran, transkripsi dan terjemahan serta epigenetik, kerana kita mula melihat wujud dalam kajian seperti Projek Perubatan Ketepatan Buah Pinggang (86 ). Memandangkan data ini menjadi lebih halus, kami berharap ia akan membolehkan kami menyediakan pesakit dengan penjagaan peribadi yang dibina berdasarkan diagnosis molekul, ramalan yang tepat dan terapi yang disasarkan.

RUJUKAN

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Memetakan faktor Mendelian yang mendasari sifat kuantitatif menggunakan peta kaitan RFLP. Genetik 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Sejarah ringkas genetik penyakit manusia. Alam 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Pengenalpastian mutasi dalam gen kolagen COL4A5 dalam sindrom Alport. Sains 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Pengenalpastian mutasi dalam gen kolagen alpha 3(IV) dan alpha 4(IV) dalam sindrom Alport resesif autosomal. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Dis. Buah Pinggang Polikistik Permaisuri. 1994. Gen penyakit buah pinggang polikistik 1 mengekod transkrip 14 kb dan terletak dalam kawasan pendua pada kromosom 16. Sel 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 ialah gen untuk penyakit buah pinggang polikistik yang mengekod protein membran integral. Sains 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal. Lancet 393(10174):919–35

52. Ahli Parlimen Winn, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Mutasi dalam saluran kation TRPC6 menyebabkan glomerulosklerosis segmental fokus keluarga. Sains 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Gangguan genetik halangan penapisan glomerular. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Pelabuhan Mata Air Sejuk. Perspek. biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Inggeris. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analisis pewarisan genetik dalam kuartet keluarga dengan penjujukan genom keseluruhan. Sains 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Persatuan kuat mutasi nombor salinan de novo dengan autisme. Sains 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Sumbangan mutasi pengekodan de novo kepada gangguan spektrum autisme. Alam 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Penjujukan Exome menyokong paradigma mutasi de novo untuk skizofrenia. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Paradigma de novo untuk terencat akal. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. Mutasi de novo dalam gen pengubahsuai histon dalam penyakit jantung kongenital. Alam 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Perkongsian data genomik untuk penemuan gen penyakit Mendelian novel: pertukaran jodoh. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Kehilangan fungsi WBP11 heterozigot menyebabkan pelbagai kecacatan kongenital pada manusia dan tikus. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutasi penekan teras transkrip ZMYM2 menyebabkan kecacatan saluran kencing sindrom. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Analisis runtuh varian jarang untuk ciri kompleks: garis panduan dan aplikasi. Nat. Rev. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Kajian persatuan seluruh Exome mengenal pasti mutasi GREB1L dalam kecacatan buah pinggang kongenital. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Analisis varian jarang berasaskan Exome dalam CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Sumbangan varian gen jarang berlaku kepada FSGS keluarga dan sporadis. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Sumbangan varian yang jarang berlaku kepada penyakit manusia dalam 281,104 exomes Biobank UK. Alam 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Kalah mati manusia dan analisis fenotip dalam kohort dengan kadar pertalian yang tinggi. Alam 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Mutasi germline dalam CIDEB dan perlindungan terhadap penyakit hati. N. Inggeris. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Varian HSD17B13 yang memotong protein dan perlindungan daripada penyakit hati kronik. N. Inggeris. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Variasi jujukan dalam PCSK9, LDL rendah, dan perlindungan terhadap penyakit jantung koronari. N. Inggeris. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Sumber Biobank UK dengan data fenotaip dan genomik yang mendalam. Alam 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Perkhidmatan dan kaedah imputasi genotip generasi akan datang. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS hematuria. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Alat analisis dan kerjasama berasaskan web untuk genomik penyakit jarang berlaku. Hum. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Cosegregation glomerulosclerosis segmental fokus dalam keluarga dengan lipodistrofi separa keluarga akibat mutasi dalam LMNA. Nephron Clin. Berlatih. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Lipodistrofi separa keluarga dan penyakit buah pinggang proteinurik akibat missense c.1045C > T LMNA mutasi. Endokrinol. Metab Diabetes. Perwakilan Kes 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Sindrom progeroid berbilang sistem dengan lipodistrofi, kardiomiopati dan nefropati disebabkan oleh varian LMNA p.R349W. J. Endokr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Fenotip penyakit buah pinggang kronik berasaskan rekod perubatan untuk penjagaan klinikal dan kajian pemerhatian dan genetik "data besar". Digit NPJ. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Skor poligenik seluruh genom untuk meramalkan penyakit buah pinggang kronik merentas keturunan. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Rekod kesihatan elektronik untuk diagnosis penyakit jarang berlaku. Buah Pinggang Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Skor risiko fenotip mengenal pasti pesakit dengan corak penyakit Mendelian yang tidak diiktiraf. Sains 359(6381):1233–39

85. Anak JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Fenotaip mendalam pada rekod kesihatan elektronik memudahkan diagnosis genetik oleh exomes klinikal. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Rasional dan reka bentuk Projek Perubatan Ketepatan Buah Pinggang. Buah Pinggang Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 dan Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Pusat Perubatan Ketepatan dan Genomik, Jabatan Perubatan, Kolej Perubatan dan Pakar Bedah Universiti Columbia Vagelos, New York, NY, Amerika Syarikat

3 Institut Perubatan Genomik, Kolej Perubatan dan Pakar Bedah Universiti Columbia Vagelos, New York, NY, Amerika Syarikat