Bahagian Satu Disfungsi Sel Endothelial Dan Peningkatan Risiko Kardiovaskular dalam Pesakit Dengan Penyakit Buah Pinggang Kronik

Abstrak

Endothelium dianggap sebagai penjaga pintu dinding saluran, mengekalkan dan mengawal integriti vaskular. Pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik, fungsi sel endothelial pelindung terjejas disebabkan oleh persekitaran proinflamasi, protrombotik dan uremik yang disebabkan oleh penurunan fungsi buah pinggang, menambah kepada peningkatan komplikasi kardiovaskular dalam populasi pesakit yang terdedah ini. Dalam ulasan ini, kami membincangkan fungsi sel endothelial dalam keadaan sihat dan sumbangan disfungsi sel endothelial kepada penyakit kardiovaskular. Selanjutnya, kami meringkaskan perubahan fenotip endothelium dalam pesakit penyakit buah pinggang kronik dan hubungan disfungsi sel endothelial kepada risiko kardiovaskular dalam penyakit buah pinggang kronik. Kami juga mengkaji semula mekanisme yang mendasari perubahan endothelial dalam penyakit buah pinggang kronik dan mempertimbangkan kemungkinan campur tangan farmakologi yang boleh memperbaiki kesihatan endothelial.

Kata kunci

aterosklerosis, penyakit kardiovaskular, penyakit buah pinggang kronik, sel endothelial, kekejangan vaskular.

Klik di sini untuk membeli suplemen Cistanche

MENINGKATKAN RISIKO KARDIOVASKULAR DALAM PENYAKIT BUAH PINGGANG KRONIK

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) ditakrifkan oleh kerosakan buah pinggang atau pengurangan fungsi penapisan buah pinggang (kadar penapisan glomerular<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Daripada makluman, pesakit dengan CKD sederhana hingga maju berada pada peningkatan risiko kardiovaskular berbanding dengan populasi umum dan pesakit dengan CKD ringan, dengan anggaran kadar penapisan glomerular yang lebih rendah dan albuminuria yang lebih tinggi dikenal pasti sebagai faktor risiko untuk semua sebab dan kematian kardiovaskular, bebas daripada kardiovaskular tradisional. faktor risiko.5,6 Secara keseluruhan, 33.3 peratus kepada 37.1 peratus pesakit CKD3(a/b) dan 39.9 peratus pesakit CKD4 mati akibat penyakit kardiovaskular (CVD) berbanding 21.7 peratus hingga 26 peratus daripada populasi umum (Rajah 1B). 3 Bagi pesakit yang menghidap penyakit buah pinggang peringkat akhir berumur 25 hingga 34 tahun, kematian tahunan meningkat 500 hingga 1000 kali ganda berbanding dengan kawalan umur yang sama dengan fungsi buah pinggang yang sihat dan setanding dengan 85-tahun dalam populasi umum, menekankan beban kardiovaskular yang tinggi dalam CKD.6

Dalam populasi umum, infarksi miokardium dan kejadian serebrovaskular adalah punca kematian kardiovaskular yang paling penting, yang mendasari ≈75 peratus daripada semua kematian berkaitan CVD (Rajah 1C).4 Juga, dalam pesakit CKD5 yang menjalani dialisis (CKD5D), jenis CVD ini kekal. penting kerana ia menyumbang 45 peratus (infarksi miokardium) dan 13 peratus (peristiwa serebrovaskular) kematian akibat kardiovaskular, walaupun dengan tanggungjawab bersama ≈58 peratus daripada semua kematian yang berkaitan dengan CVD, ia dikurangkan secara relatif berbanding dengan umum. penduduk. Sebaliknya, pesakit CKD5D menunjukkan peningkatan relatif dalam kematian jantung mengejut dan kegagalan jantung, bertanggungjawab untuk 28 peratus dan 9 peratus daripada semua kematian berkaitan CVD berbanding dengan 2 peratus dan 7 peratus seperti yang diperhatikan dalam populasi umum (Rajah 1C).4 Ini mendedahkan peningkatan yang tinggi, terutamanya dalam risiko kematian jantung mengejut dalam CKD lanjutan.4

1. Aterosklerosis dan Infarksi Miokardium

Penyebab utama kedua-dua infarksi miokardium dan strok ialah aterosklerosis, penyakit keradangan yang didorong oleh lipid pada arteri bersaiz sederhana hingga besar yang mencetuskan perkembangan lesi aterosklerotik.7 Luka-luka ini secara beransur-ansur tumbuh dari masa ke masa dan akhirnya boleh menyekat aliran darah atau mencetuskan trombosis melalui pecah atau hakisan plak.7,8 Pesakit CKD3-5D menunjukkan peningkatan prevalens lesi aterosklerotik subklinikal berbanding populasi umum, dengan peningkatan yang lebih besar dalam peringkat CKD yang lebih maju selepas pelarasan untuk jantina, umur dan diabetes. 9,10 Tambahan pula, berbanding pesakit tanpa perkembangan CKD, pesakit dengan perkembangan CKD selama 24 bulan menunjukkan lebih kerap juga perkembangan lesi aterosklerotik seperti yang dikesan oleh ultrasound.10,11 Selepas infarksi miokardium akut, pesakit dengan CKD menunjukkan kelangsungan hidup yang berkurangan dari semasa ke semasa. berbanding pesakit bukan CKD, dengan peningkatan risiko kematian serta kejadian jantung bukan maut dengan peningkatan peringkat CKD.12

2. Kematian Jantung Mengejut dan Kardiomiopati Uremik

Dalam populasi umum, penyakit jantung koronari bertanggungjawab untuk 80 peratus daripada kematian jantung mengejut.13 Peningkatan tidak seimbang dalam kematian jantung mengejut pada pesakit dengan CKD lanjutan menunjukkan perbezaan dalam patofisiologi dan punca apabila fungsi buah pinggang merosot. Hipertrofi ventrikel kiri secara signifikan dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian jantung secara mengejut dalam populasi umum14 dan boleh disebabkan oleh prabeban jantung (lebihan volum intravaskular), beban selepas jantung (lebihan tekanan), atau faktor bebas selepas beban/pramuatan.15 Pesakit CKD hadir dengan lebih kerap dengan hipertrofi ventrikel kiri, dengan prevalens sehingga 40 peratus dan bahkan 75 peratus pada pesakit dalam CKD5D.16 Bersama-sama dengan fibrosis jantung, hipertrofi ventrikel kiri adalah salah satu ciri kardiomiopati uremik dan boleh mencetuskan gangguan elektrik jantung dan maut. aritmia.15

Cistanche tubulosa

3. Disfungsi Endothelial (Sel) sebagai Penyumbang kepada Risiko Kardiovaskular

Penyumbang utama kepada peningkatan risiko kardiovaskular ialah disfungsi sel endothelial, yang merangkumi pelbagai perubahan maladaptif dalam fenotip fungsi sel endothelial yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Istilah ini dicadangkan dalam ulasan yang sangat baik oleh Gimbrone et al17 untuk memberikan perbezaan daripada istilah yang lebih sempit "disfungsi endothelial," yang biasanya digunakan untuk merujuk kepada keabnormalan endothelial yang mencetuskan pengurangan bioavailabiliti nitrik oksida dan kelonggaran vaskular yang berkaitan. Heterogenitas endothelial yang ketara wujud merentasi pokok vaskular, contohnya, apabila membandingkan arteri berbanding vena, serta mikrovaskular (termasuk anjal besar serta arteri saluran otot) berbanding mikrovaskular (termasuk kapilari, arteriol dan venula) dan kedua-duanya. disfungsi sel endothelial pada tahap makro dan mikrovaskular menyumbang kepada peningkatan risiko kardiovaskular. Dalam ulasan ini, kami membincangkan sumbangan disfungsi sel endothelial kepada CVD dengan tumpuan khusus pada pesakit dengan CKD. Kami menyemak penemuan mengenai mekanisme molekul yang mendasari disfungsi sel endothelial dalam CKD serta membincangkan kesan campur tangan farmakologi.

DISFUNCTION SEL ENDOTHELIAL SEBAGAI PENYUMBANG KEPADA RISIKO KARDIOVASKULAR

1. Disfungsi Sel Endothelial dan Risiko Atherosclerotic

Lapisan sel endothelial vasculature menyediakan penghalang separa telap membolehkan pertukaran terkawal cecair, molekul, dan sel dan memainkan peranan penting dalam mengekalkan kesihatan vaskular (Rajah 2). Disfungsi sel endothelial makrovaskular adalah peristiwa awal dalam perkembangan lesi aterosklerotik. Di satu pihak, ia dipengaruhi oleh faktor hemodinamik: di kawasan arteri yang tahan aterosklerosis, aliran darah laminar menyumbang kepada fenotip sel endothelial pelindung. Walau bagaimanapun, kawasan vaskular arteri yang terdedah kepada aterosklerosis terdedah kepada aliran darah berayun yang terganggu dan tegasan ricih purata masa rendah yang berkaitan, yang mendorong tegasan oksidatif, perubahan fenotip endothelial, dan perubahan simpang sel serta pusing ganti sel endothelial (seperti yang dibincangkan). dengan lebih terperinci dalam ulasan oleh Gimbrone et al17). Tambahan pula, pencetus keradangan seperti sitokin proinflamasi, oxLDL (protein berketumpatan rendah teroksida) serta faktor risiko kardiovaskular yang berbeza seperti gangguan metabolik dan merokok, menyumbang kepada disfungsi sel endothelial. Selain itu, regangan yang berlebihan pada saluran darah boleh mencetuskan kebolehtelapan endothelial, tindak balas keradangan dan tekanan oksidatif.18 Jika digabungkan, ini mencetuskan isyarat proinflamasi dalam sel endothelial dengan regulasi sitokin proinflamasi (cth, IL [interleukin]-1, IL{ {8}}), kemokin (cth, ligan chemokine motif CC 2), dan molekul lekatan endothelial-leukocyte (VCAM-1 [molekul lekatan sel vaskular 1], ICAM-1 [molekul lekatan antara sel 1] , P-selectin), mengurangkan pengeluaran endothelial nitrik oksida ateroprotektif dan meningkatkan kebolehtelapan endothelial. Akibatnya, leukosit radang diambil, melekat pada endothelium yang meradang dan menyusup ke dalam dinding vaskular, di mana ia bersama-sama dengan lipid terkumpul menyumbang kepada perkembangan dan perkembangan lesi aterosklerotik.7 Fenotip ateroprotektif endothelium dikawal oleh faktor transkripsi induk sebagai KLF (faktor seperti Kruppel)-2, KLF-4 dan NRF (faktor berkaitan erythroid 2-nuklear)-2, manakala NF-κB (faktor nuklear-κB ) ialah faktor transkripsi utama yang mendorong keradangan endothelial.17 Tambahan pula, sel-sel endothelial menunjukkan penyahbezaan dan peningkatan heterogen semasa perkembangan aterosklerosis, dengan juga tanda-tanda peralihan endothelial-ke-mesenchymal. Peralihan endothelial-to-mesenchymal dicirikan oleh pemerolehan fungsi sel mesenchymal sebagai pengeluaran ECM (matriks ekstraselular) dan terutamanya didorong oleh faktor transkripsi Siput, Slug, dan Twist1. Tahapnya telah dikaitkan dengan keterukan plak aterosklerosis dalam arteri manusia,19,20 dan kajian haiwan yang menyiasat pengawal selia utama peralihan endothelial-ke-mesenchymal mencadangkan peranan penting dalam perkembangan plak20 dan kalsifikasi,21 seperti yang dibincangkan secara terperinci dalam ulasan yang sangat baik. oleh Souilhol et al.22

Nota, disfungsi sel endothelial bukan sahaja menyumbang kepada permulaan plak, perkembangan, dan ketidakstabilan dengan pecah plak seterusnya tetapi juga kepada hakisan plak aterosklerotik, yang dijangka bertanggungjawab untuk satu pertiga daripada sindrom koronari akut. Di sini, pengaktifan endothelial gred rendah kronik oleh contohnya ligan TLR (reseptor seperti tol)-2 yang digabungkan dengan apoptosis sel endothelial dan katabolisme komponen membran bawah tanah boleh mencetuskan detasmen sel endothelial dengan pembentukan trombus seterusnya pada kawasan yang dihilangkan.8

2. Disfungsi Sel Endothelial dan Risiko Trombotik

Lapisan endothelial yang sihat dan berfungsi pada tahap makro dan mikrovaskular adalah penting dalam pengawalan hemostasis dan mengganggu kedua-dua tahap hemostasis primer dan sekunder untuk mengelakkan pengaktifan dan pembekuan platelet yang tidak diingini (Rajah 2). Pada tahap hemostasis primer, endothelium menimbulkan perencatan platelet yang kuat oleh rembesan berterusan nitrik oksida (NO) dan prostasiklin menyebabkan peningkatan dalam intraplatelet cGMP (cyclic guanosine monofosfat) dan cAMP (cyclic adenosine monofosfat) paras, masing-masing.23 Untuk mencegah pengaktifan platelet oleh ATP dan ADP ekstraselular, lapisan endothelial mengekspresikan CD39 dan CD73, exonucleases yang menukar ATP dan ADP kepada adenosin, perencat platelet yang dengan meningkatkan tahap kem platelet meningkatkan ambang pengaktifan platelet.24 Selain itu, glikokaliks endothelial menolak platelet oleh platelet. cas negatifnya dan oleh itu membantu dalam pencegahan lekatan platelet.25,26 Pada tahap hemostasis sekunder, dalam glycocalyx, proteoglycans heparan sulfat mengikat dan menggalakkan aktiviti ATIII (antithrombin III), perencat kuat pelbagai faktor pembekuan. termasuk trombin, FIXa, FXa, FXIa, dan FXIIa.26,27 Tambahan pula, sel endothelial mengekspresikan TFPI (inhibitor laluan faktor tisu), protease serin yang—seperti namanya—mengganggu pembekuan yang disebabkan oleh TF (faktor tisu) dan dengan itu. mengehadkan aktiviti laluan ekstrinsik.27 Di sebelah TFPI, sel endothelial secara konstitutif mengekspresikan trombomodulin, protein terikat membran yang menangkap trombin daripada peredaran dan apabila mengikat meningkatkan pertalian trombin untuk protein antikoagulan C. Bersama-sama dengan protein S, diaktifkan protein C melumpuhkan FVa dan FVIIIa.27

Apabila gangguan dalam metabolisme lipid, keradangan, tegasan oksidatif, dan tegasan ricih patofisiologi, disfungsi sel endothelial berkembang, dicirikan oleh kemerosotan sifat antitrombotik dan anti-radang dan degradasi glikokaliks. Pada masa yang sama, endothelium yang tidak berfungsi mengambil ciri proinflamasi dan protrombotik (Rajah 3 dan 4).27 Akibatnya, pengeluaran NO dan prostacyclin berkurangan, manakala rembesan molekul protrombotik dan proinflamasi seperti vWF (faktor von Willebrand) dan kemokin CC motif. ligan 2 meningkat.27 Tambahan pula, ekspresi trombomodulin dikurangkan dengan kuat apabila disfungsi sel endothelial mengakibatkan penurunan regulasi pengaktifan protein C, manakala ekspresi TF dikawal selia memihak kepada pengaktifan pembekuan.27 Sudah semasa peringkat awal aterogenesis, neutrofil perangkap ekstraselular terlibat dalam disfungsi sel endothelial dan merangsang tindak balas thromboinflammatory.28

Secara keseluruhannya, tindak balas protrombotik dan proinflamasi endothelium yang tidak berfungsi ini berpusing di luar kawalan, mewujudkan lingkaran ganas di mana disfungsi sel endothelial berkembang dan integriti vaskular hilang, mengakibatkan risiko trombotik meningkat dengan kuat.

3. Disfungsi Endothelial, Pengurangan Vasorelaksasi, Peningkatan Kekakuan Vaskular, dan Risiko Kardiovaskular

Penuaan serta pembentukan semula patofisiologi dinding vaskular oleh faktor risiko kardiovaskular (cth, hipertensi, diabetes, penyakit buah pinggang) mendorong pengerasan arteri, yang mengurangkan pematuhan arteri dan meningkatkan ricih dan tekanan pulsatif pada vaskular. Pada tahap struktur, kekakuan arteri dicirikan oleh pemendapan kolagen dan degradasi elastin dalam ECM.29 Tambahan pula, nada sel otot licin vaskular (VSMC) dan disfungsi endothelial memberi kesan kereaktifan vaskular, dengan kapasiti relaksasi terjejas VSMC serta endothelium yang berkurangan. - vasorelaksasi bergantung yang menyumbang kepada kekejangan arteri. Sel endothelial memainkan peranan penting dalam vasorelaxation melalui pengeluaran NO oleh eNOS (endothelial NO synthase; Rajah 2), dengan pengurangan pengeluaran dan/atau bioavailabiliti NO atau bahan vasodilator lain yang mengurangkan kapasiti relaksasi vaskular (Rajah 5).

Piawaian emas untuk mengukur kekakuan arteri ialah analisis kadar aliran darah, diukur sebagai halaju gelombang nadi (PWV, dianalisis sebagai PWV karotid-femoral atau PWV brachial-ankle). Sebagai alternatif, bentuk bentuk gelombang tekanan arteri (analisis gelombang nadi) memberikan pandangan tentang kekakuan arteri melalui kuantifikasi indeks pembesaran. Fungsi endothelial dari segi tindak balas vasodilator boleh diukur sama ada secara invasif atau bukan invasif dalam arteri koronari epikardium, arteri saluran periferal (menganalisis dilatasi pengantara aliran [FMD] arteri brachial sebagai standard emas), atau dalam mikrovaskular koronari atau periferi ( Rajah 6). Disfungsi endothelial periferal dan koronari telah dilaporkan berkait antara satu sama lain,30,32 walaupun yang lain telah melaporkan korelasi yang agak sederhana antara disfungsi endothelial periferi dan koronari dan mencadangkan gambaran potensi patologi yang berbeza atau katil vaskular.33 Tambahan pula, manakala PWV dan pembesaran indeks ditunjukkan untuk berkorelasi dengan baik, ini tidak selalu berlaku untuk indeks pembesaran dan "indeks hiperemia reaktif" sebagai bacaan fungsi endothelial bukan invasif di pinggir, yang berpotensi disebabkan oleh kesan faktor lain selain fungsi endothelial terhadap kekejangan vaskular.34

Kekakuan vaskular adalah penanda prognostik awal penyakit jantung koronari.35 Kekakuan vaskular meningkatkan beban pada jantung; ia menggesa permintaan tenaga yang lebih besar untuk lentingan jantung dan mencetuskan hipertrofi jantung.29 Dengan peningkatan kekakuan arteri yang dikaitkan dengan penurunan fungsi Windkessel (iaitu, pengurangan dalam kapasiti penimbal elastik yang diperlukan untuk melembapkan turun naik tekanan darah), kekakuan arteri juga menyebabkan peningkatan. denyutan pada peredaran mikro dan regangan kitaran dipertingkatkan pada sel endothelial. Baru-baru ini, ditunjukkan bahawa yang terakhir mencetuskan rembesan protein GAS6 (khusus penangkapan pertumbuhan 6) oleh sel endothelial dengan isyarat GAS6/Axl proinflamasi berikutnya dalam monosit dan transformasinya kepada makrofaj dan sel dendritik. Seperti yang ditunjukkan dalam model tetikus pembentukan semula aorta kronik yang disebabkan oleh Angiotensin II, ini kemudian menyumbang kepada keradangan vaskular dan buah pinggang, 36, 37 menghubungkan kekakuan arteri dengan kerosakan organ akhir selanjutnya.

Oleh kerana disfungsi endothelial adalah kejadian awal dalam CVD yang mendahului komplikasi makrovaskular, juga analisis fungsi endothelial dari segi peraturan nada vaskular telah dikaji secara intensif untuk kapasiti ramalan risiko kardiovaskular melangkaui faktor risiko kardiovaskular tradisional. Dalam pelbagai kajian, disfungsi endothelial makro dan mikrovaskular secara bebas boleh meramalkan kejadian kardiovaskular pada pesakit yang berisiko untuk penyakit arteri koronari.31 Contohnya, berkaitan dengan kereaktifan endothelial arteri konduit (mikrovaskular), fungsi endothelial sederhana hingga rendah yang direkodkan oleh arteri brachial FMD dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian jantung pada pesakit dengan penyakit arteri periferal yang menjalani pembedahan vaskular.38 Juga pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik, disfungsi endothelial yang dianalisis oleh FMD brachial dan radial dikaitkan dengan kejadian jantung atau kematian pada masa hadapan.39–41 Lain-lain menunjukkan fungsi endothelial yang sihat yang direkodkan oleh FMD brachial pada individu yang nampaknya sihat untuk menghasilkan kemandirian yang lebih tinggi dengan ketara sepanjang 5-tahun susulan, walaupun selepas pelarasan untuk faktor risiko tradisional.42,43 Oleh itu, disfungsi sel endothelial boleh menambah maklumat penting mengenai risiko kardiovaskular melangkaui faktor risiko tradisional.30 Daripada catatan, nilai analisis disfungsi endothelial ini untuk ramalan risiko kardiovaskular nampaknya dipengaruhi oleh kohort pesakit yang dianalisis, kerana yang lain tidak dapat mengesahkan nilai ramalan risiko kardiovaskular untuk analisis disfungsi endothelial berasaskan FMD. dalam kohort warga emas, berpotensi disebabkan oleh pematuhan arteri yang berkurangan (iaitu keupayaan vaskular untuk berkembang apabila tekanan meningkat) dalam subjek warga tua.44 Walau bagaimanapun, kajian ini melaporkan persatuan disfungsi endothelial mikrovaskular periferal dengan peningkatan risiko kardiovaskular, seperti yang dibincangkan dalam seterusnya perenggan dengan lebih terperinci.

Serbuk cistanche

4. Disfungsi Mikrovaskular dan Risiko Kardiovaskular

Walaupun arteri yang lebih besar kebanyakannya dipengaruhi oleh perubahan aterosklerotik, disfungsi mikrovaskulatur-rangkaian arteriol, kapilari dan venula yang membolehkan perfusi tisu-berbeza. Disfungsi mikrovaskular (MVD) boleh berkembang pada tahap peredaran mikro koronari dan juga di pinggir jika tiada atau kehadiran penyakit arteri obstruktif pada saluran yang lebih besar. Perkembangan MVD adalah berbilang faktor dan boleh menjadi hasil daripada perubahan fungsi atau struktur atau gabungannya, bergantung pada penyakit yang mendasari. Dari segi perubahan fungsi, tindak balas vasodilator terjejas—sekurang-kurangnya sebahagiannya bergantung kepada endothelium—mendasari MVD. Tambahan pula, peningkatan dalam tahap bahan vasokonstriksi dalam kombinasi dengan tindak balas yang dipertingkatkan terhadap rangsangan ini telah terlibat dalam MVD, menyumbang kepada berlakunya kekejangan vaskular. Perubahan struktur yang dikaitkan dengan MVD merangkumi penyempitan luminal mikrovaskular akibat pembentukan semula vaskular yang buruk dan fibrosis perivaskular; pemampatan mikrovaskular; jarang berlaku mikrovaskular mengakibatkan kehilangan pokok mikrovaskular yang koheren (kapilari, arteriol kecil, dan venula); dan mikroembolisasi bahan aterosklerotik dan trombotik.45–48

Bagi disfungsi endothelial makrovaskular, juga disfungsi endothelial mikrovaskular telah dikaitkan dengan risiko kardiovaskular.49 Ini adalah contohnya kes dalam kajian prospektif berasaskan populasi, di mana disfungsi endothelial mikrovaskular periferi—tetapi bukan analisis fungsi endothelial pengantara FMD bagi arteri saluran —berkaitan dengan kejadian kardiovaskular (infarksi miokardium, strok, atau kematian) pada pesakit tua selama 5 tahun susulan, malah melangkaui faktor risiko kardiovaskular utama daripada skor risiko Framingham.44 Sepanjang garis yang sama, disfungsi endothelial mikrovaskular periferal meramalkan jantung iskemia penyakit dan bahkan menunjukkan prestasi yang lebih baik dalam ramalan risiko kardiovaskular pada masa hadapan dalam penyakit arteri koronari tidak obstruktif berbanding dengan skor risiko lain.50 Juga, disfungsi endothelial arteriolar retina secara bebas meramalkan MACE pada pesakit dengan atau berisiko tinggi penyakit arteri koronari.51

Juga mengenai kegagalan jantung, kedua-dua pesakit yang mengalami kegagalan jantung dengan pecahan lenting ventrikel kiri yang berkurangan serta pesakit yang mengalami kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang terpelihara hadir dengan disfungsi mikrovaskular. Dalam kegagalan dengan pecahan ejeksi ventrikel kiri yang berkurangan, analisis fungsi endothelial mikrovaskular periferal dikaitkan dengan peningkatan kadar kejadian berkaitan HF.52 Pesakit dengan kegagalan jantung dengan pecahan ejekan terpelihara hadir dengan kedua-dua saluran besar serta disfungsi mikrovaskular.53 Tambahan pula, mereka memaparkan pengurangan ketumpatan mikrovaskular jantung54 serta peningkatan dalam penanda disfungsi sel endothelial dalam biopsi miokardium, termasuk penyelarasan molekul lekatan endothelial (E-selectin, ICAM-1), pengawal selia pro-oksidatif (NOX{{ 7}}) dan eNOS uncoupling.55 Disfungsi mikrovaskular koronari telah dicadangkan untuk menyumbang kepada pengerasan dinding jantung dan disfungsi diastolik dalam kegagalan jantung dengan pesakit pecahan ejeksi yang dipelihara. Walau bagaimanapun, sama ada ini melibatkan hubungan sebab akibat sebenar atau lebih tepatnya hubungan bukan sebab antara disfungsi mikrovaskular koronari dan kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara masih diperdebatkan.56,57 Daripada perhatian, disfungsi mikrovaskular koronari juga mungkin mempunyai peranan patofisiologi dan prognostik dalam jenis lain. CVD, yang mana kami merujuk kepada ulasan terbaru yang sangat baik oleh Del Buono et al.46

Ekstrak Herba Cistanche dan Cistanche

5. Disfungsi Sel Endothelial dan Penuaan Vaskular

Disfungsi sel endothelial dengan kapasiti vasodilasi endothelial yang berkurangan meningkatkan keradangan dan kebolehtelapan serta sifat protrombotik yang dipertingkatkan, semuanya diterangkan di atas, merupakan ciri penting penuaan vaskular. Disfungsi sel endothelial bukan sahaja diperhatikan dalam peredaran makro tetapi juga menyumbang kepada disfungsi mikrovaskular apabila penuaan. Penuaan vaskular juga dicirikan oleh perubahan fungsi dan struktur dinding vaskular dan adventitia melalui proses contohnya keradangan, kalsifikasi vaskular, dan pembentukan semula ECM, yang seterusnya menyumbang kepada peningkatan kekejangan vaskular dan risiko kardiovaskular.58

RUJUKAN

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. Ulasan KDOQI AS mengenai garis panduan amalan klinikal KDIGO 2012 untuk penilaian dan pengurusan CKD. Am J Ginjal Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Kelaziman global penyakit buah pinggang kronik - kajian sistematik dan meta-analisis. PLoS One. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Rangkaian Penyakit Buah Pinggang Alberta. Punca kematian pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang berkurangan. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Trend sekular dalam kadar kematian kardiovaskular pesakit yang menerima dialisis berbanding dengan populasi umum. Am J Ginjal Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, et al; Konsortium Prognosis Penyakit Buah Pinggang Kronik. Anggaran kadar penapisan glomerular yang lebih rendah dan albuminuria yang lebih tinggi dikaitkan dengan semua punca dan kematian kardiovaskular. Meta-analisis kolaboratif kohort populasi berisiko tinggi. Buah Pinggang Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Penyakit kardiovaskular dalam penyakit buah pinggang kronik: pandangan patofisiologi dan pilihan terapeutik. Peredaran. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Atherosclerosis: patogenesis semasa dan pilihan terapeutik. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mekanisme hakisan plak aterosklerotik. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Penyiasat dari Kajian NEFRONA. Kelaziman ateromatosis subklinikal dan faktor risiko yang berkaitan dalam penyakit buah pinggang kronik: kajian NEFRONA. Pemindahan Dail Nephrol. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Atherosclerosis dalam penyakit buah pinggang kronik: lebih banyak, kurang atau hanya berbeza?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; Penyiasat NEFRONA. Peramal perkembangan atheromatosis subklinikal selama 2 tahun pada pesakit dengan peringkat CKD yang berbeza. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, et al. Hubungan antara disfungsi buah pinggang dan hasil kardiovaskular selepas infarksi miokardium. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Kematian jantung mengejut yang disebabkan oleh penyakit jantung koronari. Peredaran. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Peningkatan jisim ventrikel kiri dan hipertrofi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian mengejut. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Jisim ventrikel kiri dalam penyakit buah pinggang kronik dan ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Hipertrofi ventrikel kiri pada pesakit buah pinggang. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Disfungsi sel endothelial dan patobiologi aterosklerosis. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Tindak balas biomekanik sel endothelial bergantung kepada kedua-dua tegasan ricih bendalir dan terikan tegangan. Sel Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, et al. Peralihan endothelial kepada mesenchymal adalah perkara biasa dalam lesi aterosklerotik dan dikaitkan dengan ketidakstabilan plak. Nat Commun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Peralihan endothelial-to-mesenchymal memacu perkembangan aterosklerosis. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Peralihan endothelialmesenchymal dalam kalsifikasi lesi aterosklerotik. Aterosklerosis. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Peralihan endothelial-mesenchymal dalam aterosklerosis. Kardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Peranan nitric oxide dan prostacyclin sebagai hormon vasoaktif yang dikeluarkan oleh endothelium. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenosin dan platelet darah. Isyarat Purinergic. 2011;7:357–365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Lahir GV, Palinski W. Kepekatan asid sialik yang luar biasa tinggi pada permukaan endothelia vaskular. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Glikokaliks endothelial: komposisi, fungsi, dan visualisasi. Gerbang Pfugers. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Kawalan sel endothelial trombosis. BMC Cardiovasc Disorder. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Perangkap ekstrasel neutrofil dalam aterosklerosis dan aterotrombosis. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mekanisme, patofisiologi, dan terapi kekakuan arteri. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Penilaian fungsi endothelial: dari penyelidikan ke amalan klinikal. Peredaran. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, et al. Fungsi endothelial dalam perubatan kardiovaskular: kertas konsensus Persatuan Kerja Kardiologi Eropah mengenai Aterosklerosis dan Biologi Vaskular, Aorta dan Penyakit Vaskular Periferal, Patofisiologi Koronari dan Peredaran Mikro, dan Trombosis. Kardiovasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Fungsi endothelial: kejadian jantung. Peredaran. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, et al. Pengukuran fungsi vaskular bukan invasif dalam komuniti: hubungan keratan rentas dan perbandingan kaedah. Pengimejan Circ Cardiovasc. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/BERTARUNG.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Mewujudkan kebolehtukaran kekakuan arteri tetapi bukan parameter fungsi endothelial dalam individu yang sihat. BMC Cardiovasc Disorder. 2019;19:190. doi: 10.1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Kekakuan arteri: penanda prognostik dalam penyakit jantung koronari. Kaedah yang tersedia dan aplikasi klinikal. Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, CD Pintar, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, et al. Perhentian pertumbuhan khusus-6 dan Axl menyelaraskan keradangan dan hipertensi. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW, et al. Peranan Axl dalam keradangan dan kerosakan organ sasaran akibat pembentukan semula aorta hipertensi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD, et al. Nilai ramalan hiperemia reaktif untuk kejadian kardiovaskular pada pesakit dengan penyakit arteri periferal yang menjalani pembedahan vaskular. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Disfungsi endothelial pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik dikaitkan secara bebas dengan peningkatan insiden kemasukan ke hospital, pemindahan jantung, atau kematian. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Vasodilasi pengantara aliran meramalkan hasil pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik: perbandingan dengan peptida natriuretik jenis B. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Disfungsi endothelial vaskular dan risiko kematian dalam pesakit dengan kegagalan jantung kronik. Peredaran. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Pelebaran pengantara aliran brachial meramalkan kejadian kardiovaskular pada orang dewasa yang lebih tua: Kajian Kesihatan Kardiovaskular. Peredaran. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Nilai ramalan pelebaran pengantara aliran brachial untuk kejadian kardiovaskular dalam kajian berasaskan populasi: kajian pelbagai etnik aterosklerosis. Peredaran. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Fungsi endothelial dalam rintangan dan arteri saluran dan 5-risiko tahun penyakit kardiovaskular. Peredaran. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Disfungsi mikrovaskular koronari. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Disfungsi mikrovaskular koronari merentas spektrum penyakit kardiovaskular: Kajian JACC State-of-the-Art. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Pengimejan tomografi mikro-komputer kuantitatif disfungsi vaskular dalam penyakit buah pinggang yang progresif. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Penyakit buah pinggang kronik mendorong mikroangiopati sistemik, hipoksia tisu, dan angiogenesis yang tidak berfungsi. Sci Rep. 2018;8:5317. doi: 10.1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Penyakit mikrovaskular dalam penyakit buah pinggang kronik: asas gunung ais dalam komorbiditi kardiovaskular. Clin Sci (Lond). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S, et al. Penilaian digital fungsi endothelial dan penyakit jantung iskemia pada wanita. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Terdapat JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Fungsi mikrovaskular retina terjejas meramalkan kejadian buruk jangka panjang pada pesakit dengan penyakit kardiovaskular. Kardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​et al. Kepentingan prognostik disfungsi endothelial mikrovaskular periferal dalam kegagalan jantung dengan pengurangan pecahan lenting ventrikel kiri. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Fungsi endothelial vaskular dan mikrovaskular dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara. Kad J Gagal. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Jarang mikrovaskular koronari dan fibrosis miokardium dalam kegagalan jantung dengan pecahan ejekan yang dipelihara. Peredaran. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA, et al. Pengaktifan endothelial radang mikrovaskular miokardium dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara. Gagal Jantung JACC. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, et al. Disfungsi mikrovaskular dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara. Fisiol Depan. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Fizik.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Disfungsi endothelial dalam kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara: apakah bukti eksperimen? Fisiol Depan. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Fizik.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Fibrosis vaskular dalam penuaan dan hipertensi: mekanisme molekul dan implikasi klinikal. Boleh J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels