Bahagian Ⅲ Mekanisme Molekul Dan Potensi Terapeutik - Dan -Asarone dalam Rawatan Gangguan Neurologi

4. Kesan - dan -Asarone pada Neuroinflammation

Microglia terletak di seluruh CNS dan memainkan peranan penting dalam pembersihan neuron yang rosak, pencegahan jangkitan, pertahanan organisma asing, dan pembaikan tisu [140]. Pengaktifan mikroglial adalah pemula utama tindak balas neuroinflamasi, dan mikroglia boleh diaktifkan dengan kehadiran patogen, kerosakan tisu, jangkitan, kecederaan, atau neurotoksin. Pengaktifan mikroglial membawa kepada pembebasan pelbagai oksidan, termasuk ROS dan RNS, sebagai tambahan kepada induksi faktor keradangan, seperti sitokin pro-radang, kemokin, dan molekul neurotoksik, mencetuskan tindak balas neuroinflamasi yang menyumbang kepada kematian sel neuron dan menggalakkan perkembangan. daripada neurodegeneration [141,142]. Akibatnya, perencatan pelepasan sitokin pro-radang oleh pengaktifan mikroglial telah diterokai sebagai intervensi terapeutik yang berkesan untuk melemahkan gangguan neurologi [143-145].

Metabolit sekunder yang berasal dari tumbuhan dengan kapasiti antioksidan yang kuat boleh mengurangkan kelaziman gangguan neurologi berkaitan usia yang dikaitkan dengan peningkatan keradangan [146,147]. Eksperimen in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahawa, dengan melemahkan ekspresi sitokin pro-radang dan mediator keradangan, termasuk faktor nekrosis tumor (TNF)- , interleukin (IL)-6 dan IL-1 , menghalang pembentukan inflammasom atau mendorong ekspresi molekul anti-radang dan antioksidan neuroprotektif, - dan -asaron boleh memberikan kesan neuroprotektif dalam pelbagai gangguan neurologi [78,82] (Rajah 2). Sebagai contoh, dalam model tikus epilepsi yang disebabkan oleh pilocarpine, rawatan -asaron melemahkan defisit kognitif dan mengurangkan keradangan saraf dan pengaktifan mikroglial melalui pengurangan pengaktifan NF-κB [148]. Rawatan dengan -asarone juga menyekat pengeluaran sitokin pro-radang dan melemahkan tindak balas neuroinflamasi yang dirangsang LPS dalam sel mikroglial kultur primer. Rawatan dengan -asarone seterusnya menghalang pengaktifan tindak balas keradangan dengan mengurangkan dengan ketara kemerosotan perencat NF-κB IκB- dan IκB- dan mengawal selia transkripsi NF-κB dalam kedua-dua sel mikroglial kultur primer in vitro dan epileptik yang disebabkan oleh pilocarpine in vivo. model tikus [148] (Rajah 2). Dalam model tetikus PD yang disebabkan oleh MPTP, rawatan -asarone secara signifikan mengurangkan pengaktifan mikroglial dan neuroinflammation di otak [25]. Kajian in vitro telah mendedahkan bahawa rawatan -asarone dengan ketara melemahkan regulasi tindak balas neuroinflamasi yang dirangsang LPS, mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang dan menghalang pengaktifan NF-κB dengan menyekat degradasi perencat NF-κB IκB- dalam BV{{38} } sel mikroglial [25] (Rajah 2). Dalam model tetikus transgenik APP/PS1 AD yang 1-42-aruh A, pemberian oral -asarone menurunkan paras sitokin pro-radang dengan ketara dan mengurangkan ekspresi protein penanda mikroglial protein glial fibrillary asid, mengurangkan keradangan saraf [28] . Begitu juga, dalam model tikus kecederaan saraf tunjang, pemberian oral -asarone secara signifikan mengurangkan tahap IL-1 , IL-6, TNF-, inducible nitric oxide synthase, monocyte chemoattractant protein 1 ( MCP-1), dan protein inflamasi makrofaj 2, manakala tahap mediator anti-radang IL-4, IL-10 dan arginase 1 meningkat 24 jam selepas kecederaan saraf tunjang [149] . Di samping itu, analisis imunohistokimia mendedahkan bahawa rawatan -asarone berkesan mengurangkan neuroinflammation dan gliosis reaktif dan meningkatkan ekspresi penanda makrofaj M2 dan angiogenesis [149].

Dalam model sel BV-2 yang dirangsang LPS, rawatan dengan -asarone mengurangkan tahap mRNA dan protein MCP-1, dinamik morfologi mikroglial termodulat dan mengurangkan bilangan petua proses mikroglia dan mikroglial yang diaktifkan sambil mempromosikan neurogenesis [150]. Dalam model tetikus skizofrenia kronik yang disebabkan oleh MK-801, rawatan -asarone meningkatkan fungsi kognitif dan keplastikan sinaptik, sebahagiannya dengan menyekat pengaktifan mikroglial dan merendahkan tindak balas keradangan pengantara mikroglia [86]. Begitu juga, dalam kajian in vitro, rawatan -asarone dalam A 1–42-sel PC12 teraruh mengurangkan tahap IL-1 dan TNF-, menyekat aktiviti NF-κB dan menurunkan fosforilasi terkawal isyarat ekstraselular. kinase (ERK), p38, dan c-Jun N-terminal kinase (JNK) [100].

Diambil bersama, sejumlah besar data in vitro dan in vivo menyerlahkan potensi - dan -asarone sebagai agen terapeutik yang menjanjikan terhadap gangguan neurologi disebabkan sifat antioksidan dan anti-radangnya, dan keupayaannya untuk mengecilkan laluan NF-κB.

Klik di sini untuk mendapatkankebaikan Cistanche

5. Kesan - dan -Asarone pada Neurogenesis, Metabolisme Neurotransmitter, dan Kematian Sel Neuron

Faktor neurotropik (NTF), seperti faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) dan faktor neurotropik yang berasal dari sel glial (GDNF), memainkan peranan penting dalam kelangsungan hidup, pertumbuhan, perkembangan fungsi dan keplastikan asid glutamatergik dan -aminobutirik. (GABA) sinaps ergik. NTF memodulasi pembezaan neuron, mempengaruhi neurotransmisi serotonergik dan dopaminergik [151-153]. Sehubungan itu, BDNF dan GDNF telah dikenal pasti sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi dalam penyakit neurodegeneratif, dan kajian pra-klinikal telah melaporkan kesan berfaedah pentadbiran BDNF dan GDNF dalam model PD [154-158]. Walau bagaimanapun, NTF penting ini tidak boleh melalui BBB, menghalang NTF yang diberikan secara langsung kepada pesakit daripada mencapai neuron yang rosak di dalam otak. Metabolit sekunder yang berasal dari tumbuhan yang boleh menyeberangi BBB boleh secara langsung menyasarkan reseptor neurotropik yang sama ini, yang berpotensi mengaktifkan biogenesis neuron BDNF dan GDNF [98,159].

-asarone telah dilaporkan meningkatkan tahap kinase B (TrkB) yang berkaitan dengan reseptor seperti reseptor BDNF (TrkB) dan mengaktifkan laluan ERK, mencetuskan kesan seperti antidepresan, meningkatkan kadar survival neuron motor berbudaya, dan mengurangkan apoptosis dengan ketara kadar neuron hippocampal [160]. Menariknya, dalam astrocytes tikus berbudaya dan sel PC12, - dan rawatan -asarone dengan ketara mempromosikan ekspresi dan rembesan NTF, seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF), BDNF, dan GDNF, dalam cara yang bergantung kepada dos [43,74]. Di samping itu, penggunaan perencat protein kinase A (PKA) H89 kepada astrosit berbudaya yang sebahagiannya disekat - dan -asaron yang disebabkan oleh ekspresi NTF, mencadangkan penglibatan isyarat PKA dalam kesan ini [43] (Rajah 2). Selain itu, rawatan -asarone mendorong ekspresi BDNF dan GDNF dan melakukan aktiviti neuroprotektif melalui laluan isyarat ERK/cAMP dalam kedua-dua model in vitro dan in vivo [100,161]. Monoamine oxidase (MAO), enzim yang terletak di membran luar mitokondria, bertanggungjawab terutamanya untuk homeostasis neurotransmitter monoamine (epinephrine, norepinephrine, serotonin, dan DA) dalam otak, dan mengawal laluan isyarat yang terlibat dalam survival dan kematian neuron [162]. MAO wujud dalam dua bentuk, dipanggil MAO-A dan MAO-B. Perencat MAO-A mempunyai aktiviti anxiolytic dan antidepresan, manakala perencat MAO-B, seperti rasagiline dan selegiline, mengaktifkan laluan neuroprotektif [163]. -asarone dan levodopa pentadbiran bersama didapati mengurangkan aktiviti MAO-B, meningkatkan tahap neurotransmitter monoaminergic [164].

Kesan berfaedah - dan -asaron pada kehilangan neuron dopaminergik telah dikaitkan dengan peningkatan tahap DA, kedua-dua in vitro dan in vivo. Sebagai tambahan kepada pelbagai mekanisme berpotensi yang menyumbang kepada pencegahan kematian sel dopaminergik, seperti yang diterangkan di atas, pentadbiran bersama -asarone dan levodopa (L-DOPA) telah ditunjukkan untuk meningkatkan tahap striatal dan plasma metabolit DA dan DA. , termasuk 3,4- asid dihydroxyphenylacetic (DOPAC), asid homovanillic (HVA) dan 5-hydroxytryptamine (5-HT). Metabolit DA yang tinggi juga diperhatikan di kawasan kortikal dan hippocampal [164-166]. Peningkatan tahap DA dikaitkan dengan prestasi tingkah laku yang dipertingkatkan bagi 6-model tikus yang disebabkan oleh PD OHDA [164]. Begitu juga, rawatan -asarone telah ditunjukkan untuk meningkatkan tahap metabolit DA DOPAC dalam striatum model tetikus PD yang disebabkan oleh MPTP [25]. Rawatan dengan -asarone dalam 6-tikus yang disebabkan oleh ODA menyebabkan paras DOPAC, HVA dan metabolit serotonin 5-hidroksi indole asetik meningkat dengan ketara dalam striatum, disertai dengan prestasi motor yang lebih baik [89].

Rawatan -asarone juga didapati melemahkan pembelajaran dan gangguan ingatan dalam kedua-dua anak tikus dan tikus dewasa dalam model kelewatan perkembangan yang disebabkan oleh plumbum (Pb), sebahagiannya menyelamatkan pembelajaran dan kebolehan ingatan [167]. Menariknya, kajian terdahulu mencadangkan bahawa perubahan dalam tahap asid amino dalam AD, terutamanya ketidakseimbangan antara tahap glutamat dan GABA, adalah faktor utama yang menyumbang kepada kecederaan neuron dan gangguan ingatan [168,169]. Selain itu, dalam model tikus demensia yang disebabkan oleh etanol, pentadbiran -asarone dapat mengekalkan keseimbangan antara glutamat dan GABA dalam hippocampus, meningkatkan kebolehan pembelajaran dan ingatan [79]. Akibatnya, sebagai tambahan kepada sifat pengubahsuaian penyakit yang berpotensi, - dan -asarone juga mungkin berguna untuk melegakan simptom dalam gangguan neurologi.

Kematian sel oleh apoptosis adalah mekanisme penting kehilangan sel dalam penyakit neurodegeneratif. Apoptosis berlaku sebagai tindak balas kepada pelbagai perubahan biokimia dan morfologi, termasuk pengecutan sel, degradasi nukleosom, dan pemeluwapan kromatin. Isyarat apoptosis oleh mitokondria dianggap sebagai sasaran terapeutik yang menjanjikan untuk rawatan penyakit neurodegeneratif [170,171]. Bukti pertama perlindungan - dan -asaronemediated terhadap kematian sel neuron telah disimpulkan daripada kajian in vitro menggunakan sel kortikal tikus kultur primer yang dirawat NMDA dan sel PC-12 yang dirawat A sebagai model neurodegenerasi [172,173]. Pemberian oral -asarone kepada model tetikus strok iskemia yang disebabkan oleh MCAO dengan ketara meningkatkan bilangan nukleus neuron (NeuN) -sel imunoreaktif dan mengurangkan bilangan sel imunoreaktif pengikat kalsium S100 (S100), mengakibatkan lebih banyak- kesan daripada tambahan pada fungsi sensorimotor dan keseimbangan motor, berdasarkan analisis ujian tingkah laku sudut dan rotarod [26]. Kajian serupa menunjukkan bahawa -asarone pada dos 10 dan 20 mg/kg rawatan boleh mengurangkan jumlah infark otak, meningkatkan fungsi neurologi, dan mengurangkan kejadian epilepsi selepas strok [84]. Kesan neuroprotective ini dikaitkan dengan pengaktifan glial dan autophagy yang lebih baik, menunjukkan bahawa -asarone adalah calon ubat yang sangat menjanjikan untuk strok iskemia serebrum [84]. Dalam model tetikus PD yang disuntik MPTP, rawatan -asarone menindas pengaktifan glial, melindungi neuron TH-positif dopaminergik dalam substantia nigra dan gentian TH-positif dalam striatum, dan melemahkan gangguan tingkah laku seperti PD, seperti yang dinilai oleh Y- ujian maze dan tiang [25]. Eksperimen lain menunjukkan bahawa -asarone secara signifikan meningkatkan prestasi tingkah laku dan pembelajaran dan ingatan dalam tikus C57BL/6J yang dirawat dengan etanol untuk mendorong kemerosotan kognitif [79]. Selain itu, rawatan dengan -asarone sebahagiannya membalikkan tekanan ringan kronik yang tidak dapat diramalkan (CUMS) - tingkah laku seperti kemurungan, seperti yang dinilai oleh kedua-dua keutamaan sukrosa dan ujian berenang paksa, yang dikaitkan dengan peningkatan neurogenesis hippocampal, seperti yang ditunjukkan oleh imunoreaktiviti bromodeoxyuridine (BrdU). [87]. Rawatan -asarone secara ketara melemahkan masa imobilitas tikus yang tertakluk kepada penarikan nikotin, seperti yang dinilai oleh ujian berenang paksa, menunjukkan kesan antidepresan -asarone, tanpa kesan yang jelas pada aktiviti lokomotor [77]. Dalam analisis imunostaining dan mikroskopi berikutan rawatan -asarone kronik, kedua-dua saiz dan morfologi neuron hippocampal kembali ke keadaan yang agak normal [80]. Dalam tikus tua, rawatan dengan -asarone juga meningkatkan fungsi kognitif, kesan yang dikaitkan dengan pengurangan kehilangan neuron dan penurunan pengeluaran toksik A [80].

Cistanche tubulosadanKesan Cistanche

Kumpulan bukti yang semakin meningkat telah menunjukkan bahawa Bcl-2, bersama-sama dengan protein Bax dan caspase, memainkan peranan utama dalam laluan apoptosis yang dikaitkan dengan patogenesis penyakit neurodegeneratif [174–176]. Penurunan pengawalseliaan anti-apoptosis Bcl-2, Bcl-xL dan Bcl-w mengakibatkan perencatan fosforilasi JNK, pembebasan sitokrom c daripada mitokondria dan pengaktifan caspase-3, akhirnya membawa kepada apoptosis. rawatan -asarone menghalang pengawalseliaan rendah protein anti-apoptosis ini, mengurangkan apoptosis dalam sel neuron PC-12 dan memperbaiki gangguan kognitif yang disebabkan oleh A dalam hippocampus model tikus yang disebabkan oleh A AD [88,177]. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa rawatan -asarone dilindungi daripada 6-degenerasi neurodegenerasi dopaminergik yang disebabkan oleh ODA dalam model tikus PD melalui penyeliaan rendah ekspresi JNK dan p-JNK, mengakibatkan peningkatan tidak langsung dalam Bcl-2, disertai dengan prestasi tingkah laku yang lebih baik dalam ujian medan terbuka dan rotarod, serta permulaan pergerakan yang lebih baik dan masa melangkah [89]. Kajian in vitro dan in vivo baru-baru ini juga telah menunjukkan bahawa rawatan -asarone boleh melindungi sel PC12 dan neuron kortikal dengan menghalang apoptosis neuron melalui pengaktifan kalsium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII- )/CREB/Bcl{{26} } laluan [90]. Kajian in vivo juga menunjukkan bahawa rawatan -asarone meningkatkan fungsi kognitif, mengurangkan apoptosis neuron dan dengan ketara meningkatkan ekspresi CaMKII/CREB/Bcl-2 dalam korteks tikus APP/PS1 [90].

Myocyte-enhancing factor 2D (MEF2D) ialah faktor transkripsi yang memainkan peranan penting dalam keplastikan sinaptik, perkembangan neuron, dan survival neuron, dan disregulasi MEF2D telah terlibat dalam patogenesis PD [178]. Peningkatan aktiviti MEF2D melindungi neuron dopaminergik daripada isyarat tekanan dalam model tikus PD [179,180]. Ujian imunosorben berkaitan enzim dan analisis imunohistokimia mendedahkan bahawa pengaktifan MEF2D yang dimediasi -asaron mengurangkan kehilangan neuron TH-positif dalam mesencephalon, memulihkan morfologi neuron nigrostriatal dalam 6-model tetikus PD yang diinduksi OHDA [29], yang menunjukkan bahawa -asarone boleh merangsang aktiviti MEF2D melalui autophagy-mediated chaperone.

Badan bukti yang semakin meningkat daripada kedua-dua kajian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa - dan -asarone memberikan kesan neuroprotektif dengan mendorong ekspresi NTF dan/atau mempotensikan fungsi NTF, selain aktiviti anti-apoptosis dan anti-radang mereka, dan dengan itu mungkin mempunyai potensi. dalam rawatan penyakit neurodegeneratif, seperti AD dan PD. Walau bagaimanapun, kajian praklinikal dan klinikal tambahan diperlukan untuk lebih memahami kesan ini. Kajian in vivo menyeluruh yang mengkaji potensi terapeutik - dan -asarone dalam model haiwan lain bagi penyakit neuron, seperti penyakit Huntington, iskemia serebrum, skizofrenia dan gangguan neurologi lain, juga masih hilang.

Kesan Neuroprotektif - dan -Asarone pada Gangguan Neurologi Lain

Menurut WHO, kira-kira 10 peratus daripada populasi global mengalami kemurungan dan gangguan kecemasan [181]. Kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) telah terlibat dalam patofisiologi kemurungan dan ketagihan. Kajian terdahulu melaporkan bahawa MAPK fosfatase-1 (MKP-1) dikawal selia dalam tikus yang disebabkan oleh CUMS [182]. MKP-1 bukan sahaja dinyatakan sebagai tindak balas kepada tekanan tetapi juga merupakan pengawal selia negatif utama bagi laluan isyarat ERK [183], menyumbang kepada tingkah laku kemurungan [184]. Dalam model tikus yang disebabkan oleh CUMS kronik, rawatan -asarone menghasilkan kesan antidepresi yang ketara [183]. Tikus yang dirawat dengan -asarone dipersembahkan dengan skor yang meningkat dengan ketara untuk aktiviti mendatar dan menegak dalam ujian medan terbuka dan meningkatkan jumlah penggunaan larutan sukrosa dengan ketara dalam ujian keutamaan sukrosa, mungkin dimediasi oleh perencatan kematian sel hippocampal yang disebabkan oleh tekanan. Tambahan pula, analisis imunohistokimia dan mRNA menunjukkan bahawa rawatan -asarone melindungi neuron hippocampal daripada kematian sel akibat CUMS melalui downregulation MKP-1 [185].

Dalam kajian yang direka untuk menyiasat sifat antidepresan minyak pati dan asaron dari rizom A. tatarinowii, rawatan dengan - dan -asarone menghasilkan aktiviti seperti antidepresan, seperti yang diukur oleh ujian berenang paksa dan ujian penggantungan ekor [30]. Menariknya, rawatan -asarone dikaitkan dengan kesan dwifasa dalam ujian penggantungan ekor pada tikus, mendorong kesan antidepresan pada dos yang lebih rendah (15 dan 20 mg/kg, ip) dan kesan seperti kemurungan pada dos yang lebih tinggi ( Lebih daripada atau sama. kepada 50 mg/kg, ip) [186]. Kesan antidepresan - asarone dimediasi oleh interaksinya dengan sistem noradrenergik ( 1 dan 2 adrenoseptor) dan serotonergik (5-reseptor HT1A), manakala kesan seperti kemurungan yang diperhatikan selepas pemberian -asarone tahap tinggi mungkin dimediasi oleh interaksi dengan sistem GABAergik [186]. Dalam kajian lain, -asarone menunjukkan kesan anxiolytic dalam model haiwan kebimbangan, seperti yang dinilai oleh tambah-maze yang tinggi, ujian peralihan terang-gelap, ujian penggunaan makanan baru, dan ujian mengubur marmar [187]. Rawatan dengan -asarone melemahkan kebimbangan yang disebabkan oleh kortikosteron eksogen pada tikus, seperti yang dinilai menggunakan ujian plus-maze, hole-board, dan medan terbuka yang tinggi, dengan memodulasi faktor pelepas kortikotropin dan laluan isyarat sel neuroprotektif [188].

Kesan antikonvulsan -aerosol ((E)-3'-hydroxyasarone), konstituen aktif yang berasal daripada -asarone, telah dinilai dalam ujian saringan antikonvulsan in vivo menggunakan tiga model sawan tetikus yang paling biasa digunakan, termasuk { {4}}sawan akibat asid mercaptopropionic (3-MP), sawan renjatan elektrik maksimum (MES) dan sawan akibat suntikan subkutaneus-pentylenetetrazol (PTZ) [189]. Pemberian oral -aerosol menghasilkan spektrum luas aktiviti antikonvulsan dan menunjukkan indeks perlindungan yang lebih baik (PI=11.11 dalam tikus MES dan PI=8.68 dalam tikus PTZ) dan ketoksikan akut yang lebih rendah (LD 50=2940 mg/kg) daripada sebatian induk metaboliknya ( -asarone). Selain itu, -aerosol memaparkan profil antikonvulsan yang menonjol, dengan dos berkesan 50 peratus (ED50) sebanyak 62.02 mg/kg dalam model MES dan ED50 sebanyak 79.45 mg/kg dalam model PTZ, manakala bahan kawalan stiripentol memaparkan nilai ED50 daripada 240 mg/kg dan 115 mg/kg, masing-masing [189].

Pil cistanchedanCistanche kering

Cabaran kepada Penterjemahan Kesan Neuroprotektif - dan -Asarone dari Bangku ke Tepi Katil

Potensi farmakologi - dan -asarone kebanyakannya telah dinilai secara praklinikal. Tiada percubaan klinikal telah dijalankan untuk menyiasat potensi manfaat terapeutik - dan -asarone dalam rawatan gangguan neurologi.

Salah satu isu utama yang mengehadkan penggunaan klinikal - dan -asaron adalah berkaitan dengan bioavailabiliti yang lemah. Ketersediaan hayati oral - dan -asaron adalah sangat rendah kerana sifatnya yang sangat lipofilik dan oleh itu keterlarutan air yang lemah. Formulasi farmaseutikal penyelesaian suntikan - dan -asarone biasanya memerlukan penggunaan penggalak keterlarutan seperti Tween-80 atau propilena glikol. Walau bagaimanapun, agen ini boleh menyebabkan reaksi alahan [190,191]. Untuk menangani masalah ini, sistem penyampaian alternatif telah dibangunkan. Sistem penghantaran ubat menggunakan liposom dan nanopartikel sebagai pembawa telah berjaya digunakan untuk membungkus - dan -asaron dan meningkatkan bioavailabilitinya [54,192]. Menariknya, perkembangan terbaru novel -asarone-embedded lipid nanoformulation telah membawa kepada transmigrasi BBB yang dipertingkatkan dan tahap -asarone meningkat dengan ketara dalam plasma murine dan di dalam otak [54]. Penghantaran hidung ke otak melalui laluan penciuman adalah satu lagi kaedah tidak konvensional yang mana fitokimia dan agen lain boleh memasuki otak dengan memintas BBB [193]. Dalam konteks ini, penghantaran intranasal -asarone ke otak menggunakan mPEG-PLA dan nanopartikel PLA adalah strategi penargetan otak yang lebih baik berbanding pentadbiran iv. Di samping itu, penghantaran otak pengantara hidung mengurangkan pengumpulan hati dan mengurangkan hepatotoksisiti akibat dadah dalam tikus [55,56]. Oleh itu, strategi penyampaian farmaseutikal baru boleh mengatasi isu bioavailabiliti -asarone, meningkatkan potensi keberkesanannya pada manusia. Dalam kes -asarone, kajian lanjut mengenai sistem penyampaian yang paling berkesan perlu dilakukan, bukan sahaja untuk mengesahkan keberkesanannya tetapi juga untuk menangani isu keselamatan yang berpotensi.

Satu lagi faktor penting untuk dipertimbangkan ialah kebergantungan dos kesan farmakologi - dan -asarone. Manakala - dan -asaron pada dos yang lebih rendah (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Yang penting, kajian toksikologi telah mendedahkan bahawa kedua-dua - dan -asaron boleh menyebabkan hepatoma dan mungkin mempunyai kesan mutagenik, genotoksik, karsinogenik, dan teratogenik [27,64]. Menurut Suruhanjaya Eropah [62] dan Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) [194], -asarone tidak disyorkan untuk kegunaan klinikal kerana ketoksikannya yang bergantung kepada dos, dan dengan itu ketidakupayaan untuk mewujudkan selamat had pendedahan. Pembangunan sistem yang lebih cekap untuk menyampaikan - dan -asarone kepada sasaran biologi mereka, terutamanya otak, mungkin membenarkan tindakan biologi setempat yang berkesan sambil meminimumkan ketoksikan. Kami amat mencadangkan bahawa bioavailabiliti, pengedaran bio, toleransi, keselamatan dan keberkesanan - dan -asarone serta kenderaan mereka harus ditangani dengan teliti dan diambil kira semasa mereka bentuk ujian klinikal, kerana ini adalah punca biasa kegagalan percubaan.

Isu paling penting apabila menyasarkan penyakit neurodegeneratif adalah bioavailabiliti, terutamanya keupayaan untuk menyeberangi BBB. Data keberkesanan yang disediakan oleh beberapa kajian awal telah memberikan penekanan yang tidak sesuai pada sifat - dan -asaron dan memberikan sedikit maklumat tentang bioavailabilitinya. Kajian yang lebih terperinci adalah perlu untuk memastikan bahawa penemuan pra-klinikal diteliti dengan lebih teliti untuk meningkatkan kemungkinan kejayaan ujian klinikal akhirnya.

Suplemen cistanche

Kesimpulan dan Prospek Masa Depan

- dan -asarone memaparkan pelbagai sifat farmakologi yang menyumbang kepada kesan perlindungannya terhadap pelbagai rangsangan neurotoksik. Kesan neuroprotektif - dan -asarone telah dikaitkan dengan beberapa mekanisme tindakan yang berpotensi, termasuk (1) sifat antioksidan; (2) peraturan pelbagai laluan isyarat neuroprotektif; (3) pengurangan pembentukan agregat dan promosi pembersihan agregat protein patogenik; (4) sifat anti-radang; (5) perencatan pengaktifan mikroglial; (6) pengaktifan neuroprotection pengantara NTF; dan (7) modulasi tahap neurotransmitter yang berkaitan dengan fungsi tingkah laku dan kemandirian sel neuron. Ciri-ciri neuroprotektif ini menjadikan - dan -asarone berpotensi sebagai agen terapeutik yang menjanjikan untuk rawatan pelbagai gangguan neurologi, termasuk AD, PD, iskemia serebrum dan epilepsi. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat bukti pra-klinikal yang menjanjikan, kejayaan terjemahan keputusan daripada bangku simpanan kepada klinik masih belum dicapai, disebabkan potensi ketoksikan - dan -asaron dan bioavailabilitinya yang rendah. Pembangunan sistem penyampaian baharu mungkin mengurangkan ketoksikan - dan -asaron dan akhirnya membawa manfaat terapeutik yang ketara untuk pesakit.

Rujukan

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia dalam otak yang sedang berkembang: Sasaran yang berpotensi dengan kesan seumur hidup. Neurotoxicology 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Keradangan otak dan mikroglia: Fakta dan salah tanggapan. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflammation: Peranan dan akibat. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Penyasaran Farmakologi Pengaktifan Mikroglial: Pendekatan Terapeutik Baharu. Depan. sel. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia dalam Penyakit Neurologi: Peta Jalan untuk Tindak balas Bergantung-Radang Penyakit-Otak. Depan. sel. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia sebagai sasaran terapeutik dalam gangguan sistem saraf pusat. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol mengawal keradangan saraf dan mendorong imuniti adaptif dalam penyakit Alzheimer. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mekanisme Neuroinflammation dan Intervensi Fitoterapeutik: Kajian Sistematik. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone Melemahkan Defisit Kognitif dalam Model Tikus Epileptikus Status Terinduksi Pilocarpine melalui Penurunan dalam Pengaktifan Faktor Nuklear-κB dan Pengurangan dalam Keradangan Neuroglia. Depan. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Pentadbiran Lisan -Asarone Menggalakkan Pemulihan Fungsian pada Tikus Dengan Kecederaan Saraf Tunjang. Depan. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Produk semulajadi yang menggalakkan neurogenesis -asaron memodulasi dinamik morfologi mikroglia yang diaktifkan. Depan. sel. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Laluan isyarat terkawal Neurotrophin. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Harga, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Varian gen faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) dan penyakit Alzheimer, gangguan afektif, gangguan tekanan selepas trauma, skizofrenia dan pergantungan bahan. Am. J. Med. Genet. Bahagian B Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Peranan Fitokimia dalam Peraturan Pengantaraan Neurotropin bagi Penyakit Alzheimer. Int. J. Pelengkap. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Pakar Bedah, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Kesan infusi intraputamenal kronik faktor neurotropik (GDNF) yang berasal dari sel glial dalam monyet Rhesus yang berumur. Neurobiol. Penuaan 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Kronik, infusi GDNF terkawal menggalakkan pemulihan struktur dan fungsi dalam monyet parkinsonian maju. Otak 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Faktor neurotropik yang berasal dari sel Glial meningkatkan pelepasan dopamin yang ditimbulkan rangsangan dan kelajuan motor dalam monyet rhesus tua. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Kesan sitoprotektif faktor pertumbuhan: BDNF lebih kuat daripada GDNF dalam model kultur organotip penyakit Parkinson. Otak Re. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Infusi intratekal faktor neurotropik yang berasal dari otak melindungi neuron dopaminergik nigral daripada perubahan degeneratif dalam 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine -model parkinson monyet teraruh. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antioksidan Terhasil Tumbuhan Melindungi Sistem Saraf Daripada Penuaan dengan Menghalang Tekanan Oksidatif. Depan. Neurosci penuaan. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asarone melegakan kemurungan ringan akibat tekanan ringan yang tidak dapat diramalkan dengan mengawal selia laluan isyarat kinase dikawal isyarat ekstraselular. Exp. Di sana. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Kesan beta-asarone pada kemerosotan memori kerja spatial dan apoptosis dalam hippocampus tikus yang terdedah kepada pentadbiran kortikosteron kronik. Biomol. Di sana. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Jenis A monoamine oxidase dan serotonin terlibat secara koordinat dalam gangguan kemurungan: Daripada ketidakseimbangan neurotransmitter kepada neurogenesis terjejas. J. Transm Neural. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inhibitor MAO-A dan MAO-B dalam psikiatri dan neurologi. Depan. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Perubahan dinamik lima neurotransmitter dan enzim berkaitannya dalam pelbagai tisu tikus berikutan pentadbiran bersama -asarone dan levodopa. Exp. Di sana. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Pemberian bersama -asarone dan levodopa meningkatkan dopamin dalam otak tikus dengan mempercepatkan transformasi levodopa: Mekanisme yang berbeza daripada Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Fisiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarone dan levodopa pentadbiran bersama meningkatkan tahap striat dopamin dan levodopa dan meningkatkan kecekapan tingkah laku dalam tikus Parkinson dengan meningkatkan aktiviti dopa decarboxylase. Berbiomed. Farmakother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone Menyelamatkan Kemerosotan Akibat Pb Memori Ruang dan Sinaptogenesis dalam Tikus. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergic disfungsi, hiperaktif rangkaian saraf dan gangguan ingatan dalam penuaan manusia dan penyakit Alzheimer. Semin. Pembangun Sel. biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakartaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Kecederaan akibat agen neurotoksik dalam model penyakit neurodegeneratif: Fokus pada penglibatan reseptor glutamat. Depan. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitokondria dan Mekanisme Kematian Sel dalam Penyakit Neurodegeneratif. Farmaseutikal 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Disfungsi mitokondria dalam penyakit neurodegeneratif dan sasaran dadah melalui isyarat apoptosis. Mitokondria 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Perlindungan neuron kortikal tikus yang dibiakkan daripada excitotoxicity oleh asarone, komponen minyak pati utama dalam rizom Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid dan prinsip aktifnya melindungi sel-12 PC daripada kesan toksik peptida amyloid-beta. Otak Re. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptosis dalam penyakit neurodegeneratif: Peranan mitokondria. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mekanisme kematian sel dalam neurodegeneration. J. Sel. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, Mekanisme Kematian Sel VL Neurodegenerasi. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone meningkatkan fungsi kognitif dengan menekan apoptosis neuron dalam tikus suntikan hippocampus beta-amyloid. biol. Pharm. lembu jantan. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Dia, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulasi Neuronal Survival Factor MEF2 oleh Kinases dalam Penyakit Parkinson. Depan. Fisiol. 2012, 3, 171.

179. Dia, H.; Yang, Q.; Gembala, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Peraturan langsung kompleks I oleh mitokondria MEF2D terganggu dalam model tetikus penyakit Parkinson dan pesakit manusia. J. Clin. Menyiasat. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Gunung, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 memainkan peranan penting dalam kematian neuron dopaminergik melalui modulasi faktor transkripsi myocyte enhancer factor 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Model Profil Ekspresi Gen Berasaskan Darah untuk Klasifikasi Kemurungan Simptom Subsindrom dan Gangguan Kemurungan Utama. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Tingkah laku seperti kemurungan dikaitkan dengan penurunan fosforilasi kinase protein diaktifkan mitogen dalam otak tikus berikutan tekanan berenang paksa yang kronik. perangai. Otak Re. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Alkaloid benzo[c]phenanthridine, sanguinarine, ialah perencat aktif sel aktif mitogen protein kinase fosfatase-1. J. Biol. Kimia. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Pengawal selia negatif MAP kinase menyebabkan tingkah laku kemurungan. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Ahad, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone daripada Acorus gramineus mengurangkan kemurungan dengan memodulasi MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Kesan Dwifasa -Asarone terhadap Kekebalan dalam Ujian Penggantungan Ekor: Bukti Penglibatan Sistem Noradrenergik dan Serotonergik dalam Aktiviti Seperti Antidepresan. Depan. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Kesan seperti anxiolytic -asarone pada tikus. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, Komponen Utama Acorus gramineus, Melemahkan Tingkah Laku Seperti Kebimbangan Akibat Kortikosteron melalui Proses Isyarat TrkB yang Memodulasi. Korea J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Dia, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Aktiviti antikonvulsan -aerosol ((E)-30 -hydroxyasarone), bahan aktif yang diperoleh daripada -asarone. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Kajian literatur dan analisis punca tindak balas buruk yang disebabkan oleh suntikan asarone. Dagu. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analisis kesusasteraan 122 tindak balas buruk ubat yang disebabkan oleh suntikan asarone. Dagu. J. Beretnom. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Penyediaan dan penilaian empat jenis liposom minyak pati campuran dalam Formula Jieyu Anshen. China J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Dalam bahasa Cina)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Nanopartikel silika mesoporous yang dimuatkan fitokimia untuk penghantaran ubat penciuman dari hidung ke otak. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Jawatankuasa Pakar Bersama FAO/WHO mengenai Bahan Tambahan Makanan (JECFA); FAO: Rom, Itali, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1 , In-Su Kim 2 , Sang-Ho Seol 3 dan Dong-Kug Choi 1,2.

1. Jabatan Sains Hayat Gunaan, Sekolah Siswazah, Program BK21, Universiti Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Jabatan Bioteknologi, Institut Penyelidikan Penyakit Radang (RID), Kolej Sains Bioperubatan dan Kesihatan, Universiti Konkuk, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Penyelidikan dan Pembangunan, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com