Bahagian Ⅰ Mekanisme Molekul Dan Potensi Terapeutik - Dan -Asarone dalam Rawatan Gangguan Neurologi

Abstrak

Gangguan neurologi adalah punca penting morbiditi dan kematian di seluruh dunia. Peningkatan kelaziman gangguan neurologi, yang dikaitkan dengan populasi yang semakin tua, telah meningkatkan beban masyarakat yang berkaitan dengan penyakit ini, yang tidak ada strategi rawatan yang berkesan pada masa ini. Oleh itu, pengenalpastian dan pembangunan pendekatan terapeutik baru, yang dapat menghentikan atau membalikkan kehilangan neuron dengan menyasarkan faktor penyebab asas yang membawa kepada neurodegenerasi dan kematian sel neuron, adalah amat diperlukan. Tumbuhan dan produk semula jadi lain telah diterokai sebagai sumber metabolit sekunder yang selamat dan semulajadi dengan potensi sifat pelindung saraf. Metabolit sekunder - dan -asaron boleh didapati dalam tahap tinggi dalam rizom tumbuhan ubatan Acorus calamus (L.). - dan -asarone mempamerkan pelbagai sifat farmakologi termasuk antioksidan, anti-radang, antiapoptotik, antikanser dan kesan neuroprotektif. Kertas kerja ini bertujuan untuk memberikan gambaran keseluruhan penyelidikan semasa mengenai potensi terapeutik - dan -asarone dalam rawatan gangguan saraf, terutamanya penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), serta penyakit iskemia serebrum. , dan epilepsi. Penyelidikan semasa menunjukkan bahawa - dan -asarone memberi kesan neuroprotektif dengan mengurangkan tekanan oksidatif, pengumpulan protein yang tidak normal, keradangan saraf, defisit faktor neurotropik, dan menggalakkan kemandirian sel neuron, serta mengaktifkan pelbagai laluan isyarat neuroprotektif. Walaupun kesan berfaedah yang diberikan oleh - dan -asarone telah ditunjukkan melalui kajian haiwan in vitro dan in vivo, penyelidikan tambahan diperlukan untuk menterjemah keputusan makmal kepada terapi yang selamat dan berkesan untuk pesakit AD, PD, dan penyakit neurologi dan neurodegeneratif yang lain.

Kata kunci

-asarone; -asarone; perlindungan saraf; keradangan saraf; peranan molekul; terapeutik; gangguan saraf;Faedah cistanche.

Klik di sini untuk mendapatkanapakah kelebihan Cistanche

pengenalan

Sistem saraf, rangkaian kompleks saraf dan sel khusus, bertanggungjawab untuk mengawal badan dan komunikasi di antara bahagian-bahagiannya. Menurut Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO), gangguan neurologi ditakrifkan sebagai penyakit sistem saraf pusat dan periferi [1]. Gangguan neurologi boleh menjejaskan otak, saraf kranial, saraf periferi, dan saraf tunjang dan termasuk penyakit neurotraumatik, seperti strok dan kecederaan saraf tunjang; penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD); serta gangguan neuropsikologi, seperti kemurungan dan skizofrenia [2]. Secara umum, gangguan neurologi dicirikan oleh degenerasi neuron akut dan progresif, akhirnya mengakibatkan disfungsi otak dan kematian sel neuron [3]. Mekanisme molekul yang mendasari neurodegenerasi termasuk perubahan dalam metabolisme fosfolipid, pengumpulan lipid peroksida, disfungsi mitokondria, salah lipatan protein, pengagregatan protein yang tidak normal, tahap tenaga selular yang berkurangan, kalsium terganggu (Ca^{2 tambah}) homeostasis, excitotoxicity, tekanan oksidatif, neuroinflammation, isyarat hormon yang tidak terkawal, dan apoptosis [4-6].

AD, salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling biasa, dicirikan oleh kemerosotan progresif pembelajaran, ingatan, dan fungsi kognitif lain dengan usia. Pada peringkat selular, AD dikaitkan dengan pembentukan plak ekstraselular yang terdiri daripada amiloid-beta (A ) dan kusut neurofibrillary yang membawa kepada kehilangan neuron yang meluas. Dengan mengurangkan tahap tenaga selular dan meningkatkan tekanan oksidatif, keradangan, dan apoptosis, plak dan agregat "nyanyuk" ini membawa kepada kematian sel neuron [7-9].

PD, penyakit neurodegeneratif kedua yang paling biasa, dicirikan secara patologi oleh kehilangan progresif neuron dopaminergik dalam substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Kehilangan neuron nigral ini akibatnya mengakibatkan kekurangan dopamin (DA) dalam striatum (ST), yang dikaitkan dengan defisit motor seperti gegaran, ketegaran, bradykinesia, ketidakstabilan postur, dan kemerosotan gaya berjalan [12]. Kematian sel dopaminergik dalam PD dikaitkan dengan perkembangan agregat synuclein intraselular yang dikenali sebagai badan Lewy [13].

Penyakit iskemia serebrum, bentuk biasa strok, adalah penyebab utama kematian dan kecacatan kelima yang memberi kesan kepada satu juta rakyat Amerika setiap tahun [14]. Ia disebabkan oleh penyumbatan saluran darah akibat trombus atau embolus [15]. Semasa rehat, otak menerima kira-kira 20 peratus daripada jumlah bekalan darah badan dan, oleh itu, sangat sensitif terhadap kejadian iskemia, malah iskemia jangka pendek boleh mengakibatkan kerosakan serebrum yang ketara [15]. Semasa iskemia serebrum, sebahagian daripada otak kekurangan oksigen dan nutrien, yang memulakan lata kejadian selular dan metabolik yang boleh mengakibatkan kerosakan otak yang teruk. Sebilangan besar bukti menunjukkan bahawa pembebasan glutamat berlebihan semasa dan selepas penghinaan iskemia membawa kepada hiperaktif reseptor glutamat, mencetuskan kesan intrasel yang berbahaya, termasuk kelebihan kalsium dan penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS). Gangguan homeostasis selular ini akhirnya membawa kepada neurodegenerasi [16,17].

Epilepsi adalah gangguan neurologi yang dicirikan oleh aktiviti elektrik tidak normal sementara dalam sel saraf [18]. Pada tahun 2015, kira-kira 70 juta orang telah didiagnosis dengan epilepsi di seluruh dunia, dengan 80 peratus daripada kes ini dilihat di negara membangun [19]. Tekanan oksidatif, excitotoxicity glutamat, dan disfungsi mitokondria, antara lain, telah terlibat dalam patogenesis epilepsi [20].

Beberapa pendekatan telah dicadangkan untuk pengurusan disfungsi neuron dan kematian sel yang berkaitan dengan gangguan neurologi. Walau bagaimanapun, pendekatan semasa terutamanya berfungsi untuk mengurangkan atau menguruskan gejala, dan tiada terapi kuratif telah diperkenalkan yang boleh melambatkan, mencegah, atau membalikkan perkembangan penyakit [21].

Cistanche keringdanPil cistanche

Tumbuhan ubatan, yang terdapat di seluruh persekitaran semula jadi, mewakili sumber sebatian bioaktif yang besar dalam bentuk metabolit sekunder dan juzuk bioaktif lain [22]. Metabolit sekunder yang diperoleh daripada tumbuhan ubatan telah ditunjukkan untuk memberi kesan yang baik terhadap keseimbangan kimia dalam otak dengan mempengaruhi fungsi beberapa reseptor neurotransmitter, dengan hasil yang positif terhadap gangguan kognitif [23]. Baru-baru ini, penyelidikan kami telah mengenal pasti - dan -asarone, ditemui dalam paras tinggi dalam rizom tumbuhan ubatan Acorus calamus (L.), sebagai metabolit sekunder yang penting dengan potensi manfaat terapeutik untuk rawatan AD, PD dan gangguan neurologi yang lain. Mekanisme yang mendasari - dan -asarone-mediated neuroprotection adalah pelbagai serampang, dan termasuk kesan antioksidan, antiapoptosis, dan anti-neuroradang, serta modulasi pelbagai sasaran selular dan molekul; tindakan ini akhirnya mungkin menyumbang kepada keupayaan - dan -asarone untuk mengurangkan keterukan gangguan neurologi [24-27] (Rajah 1). Beberapa sasaran molekul khusus yang terlibat dalam - dan -asarone-mediated neuroprotection baru-baru ini mula didedahkan. Sebagai contoh, - dan -asarone telah dilaporkan untuk menggalakkan perpecahan agregat protein (tau, A, dan -synuclein) yang dikaitkan dengan gangguan neurodegeneratif [28,29], melemahkan neuroinflammation pengantara lipopolysaccharide (LPS), menggalakkan survival sel neuron, meningkatkan fungsi motor dan bukan motor, dan menghalang neurodegenerasi neuron dopaminergik dalam otak (24,25. Kesan seperti antidepresan a- dan B-asarone juga telah diterangkan (30l, manakala Pan et al. [31] menunjukkan bahawa B-asarone melindungi neuron kortikal dan mengurangkan jumlah infarksi dalam model eksperimen strok iskemia.

Di sini, kami mengkaji penyelidikan terkini mengenai mekanisme di mana a- dan p-asarone memberikan kesan neuroprotektif in vitro dan in vivo, untuk menjelaskan sifat farmakologi mereka dan menilai secara kritis potensi mereka sebagai terapeutik untuk rawatan penyakit neurologi.

Kejadian, Ketersediaan Bio, dan Farmakokinetik - dan -Asarone

Metabolit sekunder a- dan B-asarone ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzene) sangat tertumpu dalam rizom Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, dan Acorus gramineus Solander, yang tergolong dalam keluarga tumbuhan Acoraceae (biasanya dikenali sebagai "bendera manis") (32). a-asarone sebagai fitokimia aktif juga terdapat dalam kulit pokok Mexico Guatteria pemain Greenman dari keluarga Annonaceae [33]. A. calamus, sama ada bersendirian atau digabungkan dengan herba lain, telah ditanam secara meluas di pelbagai kawasan tropika dan subtropika di seluruh dunia [32,34,35] dan digunakan secara meluas sebagai ubat tradisional selama berabad-abad [32]. A. calamus mengandungi beberapa phytoconstituents, termasuk alkaloid, minyak meruap, tanin, glikosida (xanthone), minyak pati, flavonoid, monoterpenes, steroid, lignin, sesquiterpenes, saponin, mucilage, dan sebatian polifenol [36,37].Dalam sistem Ayurveda, A. calamus digunakan secara meluas untuk merawat pelbagai gangguan keradangan [36,38–40], dan di China, pengamal tradisional menetapkan A. calamus untuk merawat sembelit, masalah penghadaman dan masalah kesihatan lain [41]. A. calamus dan juzuk bioaktif utamanya juga didapati mengurangkan imunosupresi akibat tekanan pada tikus, menyebabkan fungsi imun yang lebih baik [42]. Kedua-dua - dan -asarone dikaji secara meluas metabolit sekunder bioaktif, menampilkan rangkaian luas sifat farmakologi, termasuk antioksidan, anti-radang, neuroprotektif, antidiabetik, antikanser, antikulat, antimikrob, anti-ulser, anti-alergi, penyembuhan luka, racun perosak, sifat racun serangga, dan radioprotektif, antara lain [36,43-47].

Suplemen cistanche

1. Ketersediaan bio dan Farmakokinetik - dan -Asarone

Oleh kerana sifat lipofilik mereka, - dan -asarone mempunyai bioavailabiliti oral yang terhad, yang boleh diperbaiki dengan meningkatkan kestabilan dan keterlarutannya [48,49]. Separuh hayat plasma -dan -asarone agak pendek disebabkan oleh pengedaran pantas agen ini kepada organ penting, seperti hati, limpa, jantung, buah pinggang, paru-paru dan otak [25,48,5{{16} },51]. Pemberian oral minyak pati (dos tunggal 200 mg/kg) daripada A. tatarinowii Schott yang mengandungi 11 peratus -asarone dan 74 peratus -asarone kepada tikus mendedahkan bahawa kepekatan plasma maksimum ialah 0.5 µg/mL (tmax=11 min) untuk -asarone dan 2.5 µg/mL (tmax=14 min) untuk -asarone, dengan separuh hayat dalam plasma lebih kurang 1 jam [52]. Yang penting, - dan -asarone diedarkan secara meluas ke seluruh otak, menunjukkan keupayaan mereka untuk meresap penghalang darah-otak (BBB), yang sering menjadi faktor pengehad apabila membangunkan rawatan untuk gangguan neurologi, termasuk penyakit neurodegeneratif [24,25]. Lu et al. [49] juga melaporkan penyerapan dan penyerapan pantas BBB oleh -asarone dalam tikus. Dalam kajian lain, pemberian oral -asarone pada 80 mg/kg menghasilkan 34 peratus bioavailabiliti [53]. Satu kajian farmakokinetik baru-baru ini menunjukkan bahawa pentadbiran intravena (iv) nanopartikel lipid yang dimuatkan dengan -asarone menghasilkan peningkatan ketara tahap -asaron yang dikesan dalam plasma murine dan pecahan parenkim otak, berbanding dengan -asarone bebas, mengesahkan keupayaan untuk mewujudkan dan mengekalkan terapeutik. kepekatan -asaron dalam plasma yang boleh diangkut dengan pantas merentasi BBB [54]. Dalam kajian lain, penghantaran intranasal -asarone ke otak menggunakan kopolimer polimer (etilena glikol)-poli(laktida) metoksi laktoferrin yang diubah suai (mPEG-PLA) menunjukkan kebolehtelapan BBB yang lebih baik tanpa bioavailabiliti yang lemah, berbanding dengan pentadbiran iv. Penghantaran intranasal-asarone meningkatkan kecekapan penargetan otak dan mengurangkan pengumpulan hati [55]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa bioavailabiliti mutlak, kecekapan penyasaran otak dan peratusan penghantaran otak pengantara hidung PLA{51}}nanozarah yang ditadbir secara hidung ialah 74.2 peratus , 142.24 peratus dan 29.83 peratus , masing-masing, dan pemberian ubat hidung berkurangan -hepatotoksisiti yang disebabkan [56]. Model in vitro BBB, borneol dan -asarone, digunakan sebagai agen pembantu bersama, meningkatkan penghantaran otak bagi ubat-ubatan sistem saraf pusat (CNS) puerarin dan tetramethylpyrazine. Oleh kerana kesan ini boleh dilawan oleh perencat reseptor adenosin, penulis membuat kesimpulan bahawa -asaron boleh masuk ke CNS melalui reseptor adenosin (AR), yang mewakili laluan penting untuk penghantaran ubat. Selain itu, pentadbiran bersama borneol dan -asarone mengurangkan ekspresi zonula occludens 1 (ZO-1), protein simpang BBB yang penting, tetapi meningkatkan ekspresi A1AR dan A2AAR. Analisis farmakokinetik in vivo mengesahkan bahawa pentadbiran bersama borneol dan -asarone dengan ketara meningkatkan kepekatan puerarin dan tetramethylpyrazine dalam otak, menunjukkan bahawa dos rendah -asarone bukan sahaja meningkatkan bioavailabiliti oral puerarin dan tetramethylpyrazine tetapi juga meningkatkan BBB kebolehtelapan, dengan -asaron mempamerkan peningkatan kebolehtelapan yang unggul daripada borneol [57].

Penyerapan, pengedaran, metabolisme, dan perkumuhan (ADME) dalam analisis silico mendedahkan bahawa -asarone mempunyai bioavailabiliti oral yang baik dan pertalian mengikat terhadap reseptor dopaminergik [58]. Tambahan pula, keputusan dalam silico menunjukkan bahawa -asarone berkemungkinan berinteraksi dengan pelbagai residu asid amino dalam kedua-dua reseptor dopamin D2 dan D3 melalui ikatan hidrogen [58]. Dalam kajian yang sama, ketoksikan -asarone telah diramalkan menggunakan Lazar dan ProTox, alat pengiraan yang digunakan untuk meramalkan sifat toksik molekul. Lazar meramalkan bahawa -asaron adalah karsinogenik dalam pelbagai model tikus. Analisis pengiraan ketoksikan akut menggunakan ProTox menunjukkan bahawa -asarone mempunyai nilai LD50 yang tinggi (418 mg/kg) dan kebarangkalian sebatian itu mutagen dalam Salmonella typhimurium didapati 0.573 [58]. Satu lagi kajian melaporkan bahawa separuh hayat -asarone dalam cerebellum, talamus, batang otak, korteks, hippocampus, dan darah masing-masing adalah 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300, dan 1.380 h [59].

Keputusan awal daripada kajian farmakokinetik menunjukkan kebolehtelapan otak yang cepat dan ketara bagi - dan -asarone, dijangka memuaskan dengan menggalakkan tindakan neuroprotektif penting yang diperlukan untuk menghasilkan kesan terapeutik yang berfaedah. Walau bagaimanapun, kajian in vivo selanjutnya masih diperlukan untuk membuat kesimpulan muktamad mengenai sifat ADME dan keselamatan keseluruhan - dan -asarone.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologi - dan -Asarone: Kajian Praklinikal

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg masih tidak jelas. Untuk maklumat lanjut tentang toksikologi - dan -asarone, kami merujuk pembaca kepada ulasan yang sangat baik berikut [27,64].

Rujukan

1. Gangguan Neurologi: Cabaran Kesihatan Awam. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (diakses pada 5 Oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Insiden dan kelaziman seumur hidup gangguan neurologi dalam kajian berasaskan komuniti prospektif di UK. Otak 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Kematian sel neuron dalam penyakit neurodegeneratif: Tema berulang di sekitar pengendalian protein. J. Sel. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Kematian Sel melalui Peroksidasi Lipid dan Penyakit Pengagregatan Protein. Biologi 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Menghubungkan disfungsi mitokondria, sindrom metabolik dan isyarat tekanan dalam Neurodegeneration. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Asas Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Wawasan tentang Patogenesis Penyakit Neurodegeneratif: Fokus pada Disfungsi Mitokondria dan Tekanan Oksidatif. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Diagnosis neuropatologi penyakit Alzheimer. Mol. Neurodegen. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktur, biologi, dan pembangunan terapeutik berasaskan struktur. Acta Pharmacol. Dosa. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Patogenesis Molekul Penyakit Alzheimer: Kemas Kini. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Penyakit Parkinson: Etiologi, Neuropatologi, dan Patogenesis. Dalam Penyakit Parkinson: Patogenesis dan Aspek Klinikal; Penerbitan Codon: Brisbane, Australia, 2018; ms 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Pemahaman semasa tentang mekanisme molekul dalam penyakit Parkinson: Sasaran untuk rawatan yang berpotensi. Terjemahan Neurodegen. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Memahami Laluan Kematian Sel Dopaminergik dalam Penyakit Parkinson. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Memodelkan Penyakit Parkinson Dengan Protein Alpha-Synuclein. Depan. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnosis dan pengurusan strok iskemia akut: Kelajuan adalah kritikal. boleh. Med. Prof. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Strok iskemia arteri pada kanak-kanak: Faktor risiko dan etiologi. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Bibir.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofisiologi dan Biomarker dalam Strok Iskemia Akut—Tinjauan. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Garis Panduan Pengurusan Awal Pesakit Strok Iskemia Akut: Kemas Kini 2019 kepada Garis Panduan 2018 untuk Pengurusan Awal Strok Iskemia Akut: Garis Panduan untuk Profesional Penjagaan Kesihatan daripada Persatuan Jantung Amerika/Persatuan Strok Amerika. Strok 2019, 50, E344–E418.

18. England, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsi merentas spektrum: Menggalakkan kesihatan dan pemahaman. Ringkasan laporan Institut Perubatan. Tingkah laku epilepsi. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditi epilepsi di negara berpendapatan rendah dan sederhana: Kajian sistematik dan meta-analisis. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Disfungsi Metabolik dan Tekanan Oksidatif dalam Epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Penyakit Neurodegeneratif: Mekanisme Penjanaan Semula dan Pendekatan Terapeutik Novel. Sains Otak. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Tumbuhan ubatan dan cabaran alam sekitar. Dalam Tumbuhan Ubat dan Cabaran Alam Sekitar; Springer: Cham, Switzerland, 2017; ms 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Fitokimia Semulajadi sebagai Strategi Terapeutik Novel untuk Mencegah dan Merawat Penyakit Parkinson: Pengetahuan Semasa dan Perspektif Masa Depan. Oksida. Med. sel. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Lagi, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri methoxy- 1-allyl phenyl), melemahkan mediator pro-radang dengan menghalang isyarat NF-κB dan laluan JNK dalam BV diaktifkan LPS -2 sel mikroglia. Kimia Makanan. Toksik. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Lagi, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone melemahkan neuroinflammation pengantara mikroglia dengan menghalang pengaktifan NF kappa B dan mengurangkan defisit tingkah laku yang disebabkan oleh MPTP dalam model tetikus penyakit Parkinson. Neuropharmacology 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, SAYA; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Kesan positif -asarone pada sel progenitor saraf yang dipindahkan dalam model murine strok iskemia. Phytomedicine 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologi dan toksikologi - dan -Asarone: Kajian semula bukti praklinikal. Phytomedicine 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone Meningkatkan Fungsi Kognitif Tikus APP/PS1 dan Mengurangkan A 42, P-tau dan Neuroinflammation, dan Menggalakkan Kemandirian Neuron dalam Hippocampus. Neurosains 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hey.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone meningkatkan tahap MEF2D dan TH dan mengurangkan tahap -synuclein dalam 6-tikus yang disebabkan oleh ODA melalui mengawal selia laluan HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: pengaktifan autophagy pengantaraan Chaperone, makroautophagy perencatan, dan ekspresi naik HSP70. perangai. Otak Re. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR kesan antidepresan seperti minyak pati dan asarone, komponen minyak pati utama daripada rizom Acorus tatarinowii. Pharm. biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Kesan -Asarone pada Strok Iskemia dalam Tikus Oklusi Arteri Serebrum Tengah oleh Nrf2-Elemen Tindak Balas Antioksidan (ARE) Mekanisme Bergantung Laluan. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Gambaran keseluruhan tentang kegunaan tradisional dan profil farmakologi Acorus calamus Linn. (Bendera manis) dan spesies Acorus yang lain. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologi dan toksikologi pemain Guatteria dan alpha-asarone. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (Dalam bahasa Sepanyol)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Pengesahan Saintifik Tradisi Ayurveda daripada Sumber Asli. Pharm. biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Healing Plant): Kajian tentang potensi perubatan, pembiakan mikro dan pemuliharaannya. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Peranan Vacha (Acorus calamus Linn.) dalam Gangguan Neurologi dan Metabolik: Bukti daripada Etnofarmakologi, Fitokimia, Farmakologi dan Kajian Klinikal. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil ketoksikan mulut akut dan sub-akut Acorus calamus (Bendera manis) dalam tikus. Pac Asia. J. Trop. Berbiomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Kesan melemahkan ekstrak Acorus calamus dalam kesakitan neuropatik akibat kecederaan penyempitan kronik pada tikus: Bukti kesan anti-oksidatif, anti-radang, neuroprotektif dan penghalang kalsium. Pelengkap BMC. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Penilaian aktiviti penyembuhan luka Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Aktiviti anti-radang ekstrak air daun Acorus calamus L. pada sel HaCaT keratinosit. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotani Acorus di China. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Kesan perlindungan ekstrak rizom Vacha pada kekurangan imunodefisiensi akibat tekanan kronik pada tikus. Pharm. biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones dari Acori tatarinowii Rhizoma merangsang ekspresi dan rembesan faktor neurotropik dalam astrosit berbudaya. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Chouhimath, SM; Gadad, PC Asarone dan metformin menangguhkan karsinoma hepatoselular akibat eksperimen dalam persekitaran diabetes. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Bukti eksperimen untuk penggunaan Acorus calamus (asarone) untuk kemopencegahan kanser. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Aktiviti Antikulat -Asarone daripada Rhizomes of Acorus gramineus. J. Agric. Kimia Makanan. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone mendorong apoptosis sel, menghalang percambahan sel dan mengurangkan penghijrahan dan pencerobohan sel glioma. Berbiomed. Farmakother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetik -asarone dalam tikus. Acta Pharm. Dosa. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Pengagihan -asarone dalam otak mengikuti tiga laluan pentadbiran yang berbeza dalam tikus. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Matahari, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone digabungkan dalam misel campuran yang sesuai untuk pentadbiran intravena: Formulasi, pengedaran in-vivo, dan kajian anafilaksis. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analisis taburan -asarone dalam hippocampus tikus, batang otak, korteks, dan cerebellum dengan kromatografi gas-spektrometri jisim (GC-MS). J. Med. Tumbuhan Re. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Penentuan Serentak Juzuk Meruap daripada Acorus tatarinowii Schott dalam Plasma Tikus oleh Kromatografi Gas-Spektrometri Jisim dengan Pemantauan dan Penggunaan Ion Terpilih dalam Kajian Farmakokinetik. J. Dubur. Kaedah Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Kajian farmakokinetik mengenai pemberian penyedutan serbuk kering -asarone pada tikus. China J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Wisnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanopartikel Lipid Meningkatkan Pengambilan -Asarone Ke dalam Parenchyma Otak: Formulasi, Pencirian, Farmakokinetik In Vivo, dan Penghantaran Otak. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Penghantaran intranasal -asaron ke otak dengan nanopartikel mPEG-PLA diubah suai laktoferin yang disediakan oleh pengemulsi membran pracampuran. Dadah Deliv. Terjemahan Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetik -asaron selepas pentadbiran intranasal dan intravena dengan nanopartikel PLA- -asaron. China J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (Dalam bahasa Cina)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol dan a-asarone sebagai agen pembantu untuk meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak puerarin dan tetramethylpyrazine dengan mengaktifkan reseptor adenosin. Dadah Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Penilaian In Silico Anti-parkinson Potensi -asarone. sen. saraf. Syst. Ejen Med. Kimia. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetik -asaron dalam darah arnab, hippocampus, korteks, batang otak, talamus dan otak kecil. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Aktiviti antikonvulsan rawatan akut dan kronik dengan a-asarone daripada Acorus gramineus dalam model sawan. biol. Pharm. lembu jantan. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Induksi pertukaran kakak-kromatid yang dihasilkan oleh pendedahan in vivo dan in vitro kepada alpha-asarone. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Suruhanjaya Eropah. Pendapat Jawatankuasa Saintifik mengenai Makanan tentang Kehadiran -Asarone dalam Perisa dan Bahan Makanan Lain dengan Sifat Perisa; Suruhanjaya Eropah: Brussels, Belgium, 2002; ms 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone mendorong penuaan dalam sel kanser kolorektal dengan mendorong ekspresi lamin B1. Phytomedicine 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone, dan -asarone: Status semasa penilaian toksikologi. J. Appl. Toksik. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1 , In-Su Kim 2 , Sang-Ho Seol 3 dan Dong-Kug Choi 1,2,

1 Jabatan Sains Hayat Gunaan, Sekolah Siswazah, Program BK21, Universiti Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Jabatan Bioteknologi, Institut Penyelidikan Penyakit Radang (RID), Kolej Sains Bioperubatan dan Kesihatan, Universiti Konkuk, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Penyelidikan dan Pembangunan, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com