Mekanisme Molekul Astaxanthin Sebagai Agen Neuroterapi Berpotensi Bahagian 2

2. Penyakit Parkinson

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 tahun) sehingga 3 peratus [78,79]. PD berlaku terutamanya disebabkan oleh gangguan disfungsi motor dan bukan motor, yang disebabkan oleh kehilangan neuron dopaminergik, kemusnahan neuron bukan dopaminergik, dan pengumpulan alpha-synuclein, yang merupakan komponen utama badan Lewy. dan memainkan peranan penting dalam pembangunan dan perkembangan PD [80,81]. Terdapat bukti kukuh bahawa pertama sekali, ia memberi kesan kepada nukleus motor saraf vagus, mentol olfaktori, nukleus, kemudian lokus coeruleus, dan dengan itu, akhirnya, substantia nigra. Kawasan kortikal otak pada satu masa kemudiannya terjejas. Kerosakan pada struktur saraf tertentu ini adalah hasil daripada banyak perubahan patofisiologi yang bukan sahaja menjejaskan sistem enjin tetapi juga sistem saraf dan neuropsikologi [82]. Walaupun banyak modaliti rawatan kini diluluskan untuk pengurusan PD, banyak kejadian buruk telah dikaitkan, dan oleh itu, banyak pendekatan telah dibuat untuk menemui modaliti berbilang sasaran baru untuk merawat PD dengan betul. Dalam dekad yang lalu, banyak miRNA telah diiktiraf dan dicadangkan sebagai pengawal selia ekspresi gen utama dalam sel manusia [83].

Hampir semua gen yang berkaitan dengan PD telah diperhatikan untuk dimediasi oleh miRNA, termasuk alpha-synuclein (SNCA), LRRK2, dan beberapa transkripsi dan faktor pertumbuhan [84]. MiR-7 didapati mempengaruhi pengumpulan SNCA dan terlibat dengan etiologi PD [85]. Penurunan MiR-7 kawasan SN dikenali sebagai penunjuk terapeutik PD, bukan sahaja melibatkan pengumpulan SNCA tetapi juga kehilangan neuron dopaminergik dan terapi penggantian miR-7 [86]. Ini ditunjukkan oleh Shen et al. [87], yang melaporkan bahawa ASX boleh mengurangkan tekanan teraruh sebelum ini dalam retikulum endoplasma dengan bertindak pada paksi miR-7/SNCA untuk mengurangkan kemungkinan kerosakan saraf yang mungkin disebabkan oleh PD. SNCA adalah gen utama yang biasanya bertanggungjawab untuk pembangunan dan permulaan awal PD. Semasa permulaan dan perkembangan pelbagai gangguan neurodegeneratif seperti PD, miRNA dibentangkan secara spasial dan sementara, menunjukkan bahawa miRNA memainkan peranan penting dalam patogenesis PD. Dalam vivo, mereka juga mendapati bahawa ASX mempunyai potensi kesan perlindungan terhadap kecederaan neuron yang disebabkan oleh 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) melalui paksi miR-7/SNCA. Sebaliknya, peristiwa ASX yang menggalakkan tidak dilaporkan dalam kajian haiwan oleh Grimmig et al. [88] yang melaporkan bahawa keberkesanan kompaun adalah terhad pada haiwan berumur dengan PD kerana ia tidak dapat mengatasi ketoksikan MPTP. Walau bagaimanapun, mereka mendapati bahawa dalam kedua-dua tikus muda dan tua, kerosakan neuron dalam nigra yang besar telah dihalang oleh ASX. Oleh itu, mereka mencadangkan bahawa sebarang cadangan klinikal untuk PD harus mengambil penuaan sebagai faktor penting. Kajian terdahulu telah menyiasat potensi kesan yang mungkin ada pada sebatian ASX yang diubah suai pada PD. Sebatian ini termasuk asid docosahexaenoic (DHA)-acylated ASX ester dan ASX dalam kombinasi dengan ASX dan DHA yang tidak diesterkan.

Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche

Bukti menunjukkan bahawa keberkesanan kompaun pertama adalah jauh lebih baik daripada yang terakhir dalam mengurangkan perkembangan PD yang disebabkan oleh MPTP pada tikus [89]. Wang et al. [89] juga membuktikan bahawa DHA-ASX boleh mengurangkan dengan ketara perkembangan PD dengan mengurangkan fenomena apoptosis neuron dopamin dengan bertindak melalui laluan P38 MAPK dan JNK (Rajah 2). Walaupun tiga sebatian terbitan ASX menunjukkan peristiwa yang menggalakkan dalam mengurangkan tekanan oksidatif, DHA-ASX adalah satu-satunya sebatian penting yang boleh mengehadkan perkembangan PD dengan mengurangkan apoptosis sel. Kajian terdahulu juga menunjukkan keupayaan ASX untuk menghalang aktiviti kinase protein diaktifkan mitogen dan P13K/AKT, yang mungkin memihak kepada tindakannya terhadap banyak penyakit neurologi, seperti PD [90]. Selain itu, telah ditunjukkan bahawa ASX juga mempunyai tekanan anti-oksidatif yang dikaitkan dengan mekanisme MPP dalam sel PC12 dengan bertindak melalui laluan NOX2/HO-1 dan NR1/SP1 [91,92]. Kajian terdahulu menunjukkan peristiwa yang menggalakkan ASX yang menunjukkan bahawa pentadbiran ASX dikaitkan dengan penurunan sintesis spesies oksigen reaktif, mengurangkan disfungsi mitokondria, dan mengurangkan apoptosis selular [93,94].

3. Sakit Neuropatik dan Kecederaan Sistem Saraf Pusat

Kesakitan neuropatik berkembang apabila gangguan atau kecederaan berlaku dalam laluan somatosensori, merangsang neuron terjejas yang mendasari [95]. Perkembangan kesakitan neuropatik sebelum ini dijelaskan oleh banyak mekanisme dan laluan, terutamanya bergantung kepada mediator effector. Banyak mediator keradangan, seperti prostaglandin, sitokin, dan spesies oksigen reaktif, sebagai tambahan kepada neuromodulator, yang terutamanya termasuk glutamat, telah kerap diperhatikan dalam kejadian yang menyakitkan itu [96-99]. Faktor-faktor ini boleh menyebabkan kesakitan melalui apoptosis, penembakan neuron, dan memberi kesan kepada banyak struktur dan proses, seperti mikroglia, astrocytes, dan arus ion [100]. Walaupun banyak kaedah rawatan boleh digunakan untuk menguruskan kesakitan neuropatik, mendekati untuk mendapatkan modaliti yang menguntungkan yang mungkin mempunyai lebih banyak kelebihan adalah penting untuk meningkatkan kualiti penjagaan. Salah satu kaedah rawatan yang telah menunjukkan hasil yang berjaya baru-baru ini adalah mengatasi proses neuroinflamasi. Gugliandolo et al. [101] mendapati bahawa membalikkan keradangan saraf adalah perlindungan terhadap kecederaan saraf periferal dan sakit neuropatik dalam kajian eksperimen. Dari segi kajian eksperimen terhadap ASX, Keudo et al. [51] melaporkan bahawa kesan baik mengurangkan kesakitan dalam kesakitan akibat karagenan dan edema pada tikus secara signifikan dikaitkan dengan ASX yang juga diperoleh daripada Litopenaeus vannamei dan berkesan dalam mengurangkan sensasi dan keradangan yang menyakitkan. Sharma et al. [102] menyokong ini dengan membuat kesimpulan bahawa ASX mengurangkan tekanan oksidatif yang mengakibatkan perubahan tingkah laku dan kimia dalam eksperimen vivo dan in vitro, di mana objek mengalami kesakitan neuropatik yang disebabkan.

Selain itu, kesan anti-radang ASX yang berkesan telah dibuktikan lagi dengan keupayaannya untuk mengurangkan kesakitan kronik dengan mengurangkan potensi hiperalgesia terma dan kemungkinan kehadiran gejala kemurungan pada tikus yang terjejas [103]. Satu lagi laporan oleh Fakhri et al. [104] menunjukkan bahawa ASX boleh menghalang ERK1/2 dengan ketara dan mengaktifkan protein kinase B (AKT), yang seterusnya, bertanggungjawab untuk memulakan sensasi pedih kimia dan haba. Satu lagi mekanisme potensi tindakan ASX ialah ia menyekat isyarat keradangan dan mengurangkan mediator yang berkaitan sebagai kinase protein teraktif mitogen (p-p38MAPK) dan NR2B glutamatergic-photo-p38- mitogen-activated protein kinase (p-p38MAPK) [105]. Pendedahan lama neuron kepada glutamat menyumbang kepada kematian sel [106]. Terdapat banyak kesan buruk yang dikaitkan dengan pendedahan neuron kepada glutamat, termasuk kerosakan neuron yang dicetuskan oleh L-glutamat, kematian sel ganglion retina akibat tekanan glutamat, dan sitotoksisiti sel HT22, yang dimediasi oleh disfungsi mitokondria, ketidakaktifan caspase, dan disregulasi laluan isyarat AKT/GSK-3b [107–110]. Nasib baik, ASX memberikan kesan neuroprotektif terhadap semua kesan buruk ini. Dalam kes kecederaan saraf tunjang (SCI), diketahui bahawa subunit NMDAR seperti NMDARs 2B (NR2B) dan glutamat mengambil bahagian dalam laluan kesakitan neuropati [99,111]. NR2B ialah saluran kation yang penting untuk pelbagai bentuk keplastikan sinaptik dan mengantara penghantaran neuro glutamat dan banyak aspek pembangunan dan penghantaran sinaptik lain dalam kesakitan neuropati [112].

Cistanche tubulosadanCistanche kering

Walau bagaimanapun, pengaktifan NR2B boleh menjadi toksik kepada saraf tunjang. Telah dicadangkan bahawa ASX mengambil bahagian dalam mengurangkan kesakitan neuropatik dengan menghalang laluan isyarat yang dimulakan glutamat dengan mengurangkan ungkapan NR2B dan p-p38MAPK [2,105,113]. Selain itu, ASX menghalang laluan MIF, p-p38MAPK, p-ERK, dan AKT serta merangsang laluan p-AKT dan ERK [114]. MIF mengimbangi NR2B; oleh itu, ia boleh dianggap sebagai pengantara utama kesakitan neuropatik, dan ia telah ditunjukkan oleh beberapa garisan sel dalam sistem saraf periferal dan pusat, terutamanya dalam sel yang terletak di kawasan penghantaran deria [115]. Tambahan pula, sebagai tindak balas kepada kerosakan tisu dan tekanan, ia meningkat secara mendadak, selalunya mencapai kepekatan kira-kira 1000 kali lebih tinggi daripada sitokin lain yang menyebabkan kesakitan [116]. Secara umum, memandangkan mekanisme antioksidan, anti-radang dan anti-apoptosisnya, ASX boleh dianggap sebagai prospek baharu untuk mengurangkan kesakitan neuropatik dalam model haiwan. Pengurangan NR2B dan MIF, yang sangat ketara dalam kejadian sakit neuropatik selepas SCI, mungkin sebahagiannya terlibat (Rajah 3).

4. Autisme

Kelaziman autisme baru-baru ini meningkat, dengan banyak beban sosial, tingkah laku, dan komunikasi ke atas pesakit yang terjejas dan individu sekeliling [117-119]. Di samping mempunyai banyak peristiwa neurodegeneratif yang terlibat dalam mekanismenya [120-122], autisme juga dikaitkan dengan peningkatan tahap dan kekerapan sintesis dan pembebasan pelbagai mediator proinflamasi [123]. Gejala gastrousus (GI) adalah perkara biasa di kalangan pesakit autisme. Mikrobiota usus mengawal fungsi neuropsikologi, homeostasis usus, dan gangguan GI berfungsi melalui paksi mikrobiota-usus-otak [124]. Selain itu, kajian terdahulu telah mencadangkan bahawa pesakit autisme mungkin mempunyai tahap tekanan oksidatif yang mendasari [125-128]. Akibatnya, kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa ASX mungkin mempunyai peranan yang berpotensi dalam mengurangkan keadaan keradangan dan tekanan oksidatif yang mungkin terdapat pada pesakit autistik [129,130]. Tambahan pula, dipercayai bahawa ASX boleh mengurangkan beban bakteria dengan ketara dan melemahkan keradangan gastrik pada tikus yang dijangkiti H. pylori, dan meningkatkan pengeluaran sel perembesan antibodi IgA dalam usus kecil tikus. Oleh itu, ASX boleh mempunyai potensi dalam pencegahan atau rawatan dysbiosis dan penyakit yang berkaitan seperti autisme, AD, dan PD [131].

Fernández et al. [132] sebelum ini mencadangkan pemberian karotenoid sebagai makanan rutin pada pesakit autisme untuk mengurangkan potensi tekanan oksidatif dan keadaan keradangan. Al-Amin et al. [133] juga melaporkan bahawa ASX mengurangkan tindakan aktiviti katalase, menyekat peroksidasi lipid, dan mengurangkan tahap nitrik oksida, yang terlibat dalam membangunkan tekanan oksidatif. Ini telah membawa kepada peningkatan ketara dalam parameter tingkah laku yang dinilai dan peningkatan ketara dalam kependaman penarikan kaki yang dinilai dalam tikus yang dikaji yang mengalami autisme, sekunder kepada induksi asid valproik [133].

5. Iskemia Serebrum

Iskemia serebrum yang berpanjangan boleh membawa kepada perkembangan kejadian buruk yang tidak dapat dipulihkan. Penyiasatan sebelum ini menunjukkan potensi kesan karotenoid ASX untuk mengurangkan keterukan iskemia serebrum dan memperkasakan peluang pemulihan tisu otak. Xue et al. [134] melaporkan bahawa ASX mampu mengurangkan iskemia dengan ketara dan meningkatkan kebolehan kognitif dan pembelajaran dalam model tikus mereka yang mengalami iskemia serebrum berulang dengan mengurangkan kerosakan apoptosis dan hippocampal. Sesetengah mekanisme boleh menjelaskan pencegahan gangguan otak oleh ASX dengan meningkatkan kadar reperfusi berikutan iskemia. Ini termasuk pengaktifan laluan Nrf2-ARE, mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif, mengurangkan apoptosis, dan meningkatkan pertumbuhan semula saraf [135].

Selain itu, bukti menunjukkan bahawa ASX mempunyai peranan penting dalam menyediakan pengoksigenan yang diperlukan untuk tisu otak apoptosis melalui laluan GSK3 / PI3K / Nrf2 / Akt [136]. Wang et al. [135] mengesahkan ini dengan menunjukkan bahawa ASX dapat meningkatkan prognosis dan fungsi motor melalui cAMP/protein kinase A (PKA)/cAMP response element-binding protein (CREB). Kajian terdahulu juga menunjukkan bahawa ASX mempunyai peranan perlindungan dalam infarksi serebrum akut dan kecederaan otak [137,138].

Pil cistanche

Potensi Astaxanthin dalam Melawan Neuroinflammation

Sebilangan besar literatur menyokong peranan ASX dalam mencegah neuroinflammation, yang menjadikannya calon berpotensi untuk ujian lanjut dalam pelbagai gangguan neurologi, di mana neuroinflammation memainkan peranan penting dalam patologi dan perkembangan penyakit, termasuk AD, PD, kecederaan saraf, iskemia serebrum. , dan autisme.

Contohnya, Che et al. [55] melaporkan kebolehan kognitif yang lebih baik dalam tikus transgenik AD dengan mengurangkan keradangan saraf dan tekanan oksidatif yang berkaitan [56,57], dan Kidd et al. [9] melaporkan hasil yang sama baik pada mitokondria dan peredaran mikro [69]. Gugliandolo et al. [101] juga melaporkan bahawa membalikkan keradangan saraf adalah berkesan dalam melindungi daripada kecederaan saraf periferal dan sakit neuropatik. Begitu juga, menentang neuroinflammation baru-baru ini telah ditunjukkan untuk meningkatkan pemulihan dalam model eksperimen penyakit Parkinson [139]. Impellizzeri et al. juga melaporkan bahawa membalikkan neuroinflammation adalah strategi alternatif untuk rawatan iskemia serebrum dan khususnya untuk demensia vaskular.

Berdasarkan mekanisme tindakan ASX yang disebutkan di atas, penemuan yang menjanjikan dalam kajian eksperimen, dan fakta bahawa neuroinflammation memainkan peranan penting dalam AD, PD, kecederaan saraf, iskemia serebrum, dan autisme, kami menyokong kemajuan calon neuroterapi ini untuk ujian lanjut. dalam ujian klinikal.

Keselamatan Astaxanthin

Banyak kajian melaporkan bahawa ASX selamat dan tidak mempunyai kesan sampingan atau kesan toksik apabila terkumpul dalam tisu haiwan atau manusia [26]. Walau bagaimanapun, penggunaan ASX yang berlebihan boleh menyebabkan perubahan pigmentasi kulit haiwan [24]. Pengumpulan ASX juga diperhatikan di mata tikus [140]. Pentadbiran ASX dikaitkan dengan peningkatan enzim antioksidan dan mengurangkan tekanan darah pada tikus hipertensi [141]. Sebagai bahan tambahan makanan, Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) meluluskan ASX sehingga 80 mg/kg, manakala Pihak Berkuasa Keselamatan Makanan Eropah (EFSA) meluluskan sehingga 100 mg/kg [142].

Dari segi pengambilan harian, dilaporkan bahawa 0.034 mg/kg/hari ASX semula jadi ialah pengambilan harian yang boleh diterima oleh manusia [143]. Walau bagaimanapun, ujian klinikal baru-baru ini melaporkan hasil yang menggalakkan dengan dos yang lebih tinggi sehingga 8 mg sehari atau lebih tinggi [144,145]. Dalam laporan keselamatan, penyiasat telah menilai lebih daripada 80 ujian klinikal untuk mengesan kesan sampingan dan kebimbangan keselamatan ASX [146]. Penemuan mereka menyerlahkan bahawa tiada kesan buruk yang serius dilaporkan dalam mana-mana kajian yang dinilai, walaupun dalam kajian yang menggunakan dos tinggi ASX (sehingga 45 mg) [147]. Beberapa kejadian buruk ringan seperti peningkatan kekerapan pergerakan usus telah dilaporkan [148]. Selain itu, tiada perubahan yang dapat dikesan dalam parameter hati [149].

Ekstrak cistanche

Kesimpulan

ASX, ketocarotenoid yang diekstrak daripada karotenoid marin, menyediakan pelbagai manfaat kesihatan untuk pelbagai jenis penyakit. Sebagai agen pelindung saraf berbilang sasaran, ASX menangani patofisiologi penyakit neurodegeneratif melalui mekanisme antioksidan, anti-radang dan anti-apoptosis. Selain itu, melalui sifat larut lemaknya, ASX akan dapat melepasi penghalang darah-otak dengan berkesan. Oleh itu, ASX nampaknya merupakan calon yang sangat baik untuk menilai lebih banyak sifat neuroprotektif, yang akhirnya akan mengakibatkan ASX menjadi agen neuroterapi baru. Walaupun bukti semasa menyokong kesan farmakologi neuroprotektif ASX, terdapat kekurangan sistem penyampaian ubat yang berkesan dalam kajian terdahulu. Oleh itu, ujian klinikal masa hadapan perlu dijalankan untuk mengkaji kaedah penghantaran yang mungkin. Selain itu, terdapat keperluan untuk menyiasat lebih lanjut laluan patofisiologi yang tepat yang terlibat dalam neurodegeneration dan kemungkinan mekanisme neuroprotektif ASX pada manusia.

Rujukan

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Simptom bukan motor dalam gegaran penting, subtipe penyakit Parkinson tegar akinetik dan dominan gegaran. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Kesan Apnea Tidur Obstruktif terhadap Fungsi Kognitif dan Motor dalam Penyakit Parkinson. isn. Kekacauan. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM prevalens Parkinson dianggarkan oleh pendaftaran negeri. isn. Kekacauan. Mati. J. Mov. Kekacauan. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologi penyakit Parkinson. J. Transm Neural. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitation dalam penyakit Parkinson. Tanganb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarker dalam penyakit Parkinson: Kemas kini. Curr. Pendapat. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Persepsi Pertuturan oleh Individu dengan Penyakit Parkinson: Satu Tinjauan. Penyakit Parkinson 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 memberikan kesan neuroprotektif dalam model selular penyakit Parkinson yang disebabkan oleh 6-hidroksidopamin melalui menghalang laluan isyarat PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs dalam Penyakit Parkinson: Dari Patogenesis kepada Pendekatan Diagnostik dan Terapeutik Novel. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Kehilangan Peraturan MikroRNA-7 Membawa kepada Pengumpulan -Synuclein dan Kehilangan Neuronal Dopaminergik Dalam Vivo. Mol. Di sana. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Terapi Gantian dalam Penyakit Parkinson. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Mac.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin menyekat tekanan retikulum endoplasma dan melindungi daripada kerosakan neuron dalam penyakit Parkinson dengan mengawal selia paksi miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin adalah pelindung saraf dalam model tetikus tua bagi penyakit Parkinson. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Docosahexaenoic acid-acylated astaxanthin ester mempamerkan prestasi unggul berbanding astaxanthin yang tidak diesterkan dalam mencegah defisit tingkah laku ditambah dengan apoptosis dalam tikus yang disebabkan oleh MPTP dengan penyakit Parkinson. Fungsi Makanan. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Pembalikan neurotoksisiti yang disebabkan oleh homocysteine ​​​​dalam neuron hippocampal tikus oleh astaxanthin: Bukti untuk disfungsi mitokondria dan crosstalk isyarat. Discov Kematian Sel. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin menyekat kerosakan oksidatif akibat MPP(tambah) dalam sel PC12 melalui laluan isyarat Sp1/NR1. Dadah Mac 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin melindungi daripada tekanan oksidatif yang disebabkan oleh MPP( tambah ) dalam sel PC12 melalui paksi HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin menghalang ketoksikan selular pengantara spesies oksigen reaktif dalam sel SH-SY5Y dopaminergik melalui mekanisme perlindungan yang disasarkan mitokondria. Otak Re. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Kesan perlindungan astaxanthin pada 6-apoptosis akibat hidroksi dopamin dalam sel SH-SY5Y neuroblastoma manusia. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Sakit neuropatik: Sistem penggredan yang dikemas kini untuk penyelidikan dan amalan klinikal. Sakit 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Sakit neuropatik berikutan kecederaan saraf tunjang traumatik: Model, pengukuran dan mekanisme. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Penyelarasan arus natrium yang berterusan dan ramp dalam neuron tanduk dorsal selepas kecederaan saraf tunjang. Exp. Otak Re. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Peranan mikroglia dan astrocyte dalam sindrom kesakitan pusat berikutan lesi elektrolitik pada saluran spinothalamic pada tikus. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morereale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Sakit neuropatik berikutan kecederaan saraf tunjang: Apa yang kita ketahui tentang mekanisme, penilaian dan pengurusan. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritma untuk rawatan sakit neuropatik: Cadangan berasaskan bukti. Sakit 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Kesan PEA-OXA pada sakit neuropatik dan pemulihan fungsi selepas remuk saraf sciatic. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin memperbaiki perubahan tingkah laku dan biokimia dalam model sakit neuropatik in-vitro dan in-vivo. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Rawatan trans-astaxanthin kronik memberikan kesan antihiperalgesik dan membetulkan tingkah laku seperti kemurungan bersama morbid pada tikus dengan kesakitan kronik. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Kesan astaxanthin pada fungsi deria-motor dalam model mampatan kecederaan saraf tunjang: Penglibatan laluan isyarat ERK dan AKT. Eur. J. Sakit 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin melemahkan neuroinflammation yang menyumbang kepada sakit neuropatik dan disfungsi motor berikutan kecederaan saraf tunjang mampatan. Otak Re. lembu jantan. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Lagu, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dua reseptor N-metil-Daspartate dalam ganglia akar dorsal tikus dengan komposisi dan penyetempatan subunit yang berbeza. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Keadaan yang menjejaskan permulaan, keterukan dan perkembangan tingkah laku seperti sakit spontan selepas kecederaan saraf tunjang excitotoxic. J. Sakit 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Kesan agmatine, interleukin-10 dan siklosporin pada tingkah laku sakit spontan selepas kecederaan saraf tunjang excitotoxic pada tikus. J. Sakit 2003, 4, 129–140.

109. Hains, BC; Waxman, ekspresi saluran SG Sodium dan patofisiologi molekul kesakitan selepas SCI. Prog. Otak Re. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronal plasticity dan transduksi isyarat dalam neuron nociceptive: Implikasi untuk permulaan dan penyelenggaraan kesakitan patologi. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glucocorticoids dan faktor perencatan migrasi makrofaj (MIF) adalah modulator neuroendokrin keradangan dan sakit neuropatik selepas kecederaan saraf tunjang. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Pengurusan farmakologi kesakitan neuropatik berikutan kecederaan saraf tunjang. Ubat CNS 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Kesan Neuroprotektif Astaxanthin: Sasaran Terapeutik dan Perspektif Klinikal. Molekul 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Kesan neuroprotektif astaxanthin terhadap kematian sel ganglion retina tikus di bawah pelbagai tekanan yang mendorong apoptosis dan nekrosis. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Sekatan reseptor NMDA dan neurodegenerasi apoptosis dalam otak yang sedang berkembang. Sains 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Faktor perencatan penghijrahan makrofaj (MIF) adalah penting untuk kesakitan keradangan dan neuropatik dan meningkatkan kesakitan sebagai tindak balas kepada tekanan. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Menganalisis Status Gangguan Spektrum Autisme Di Tengah Kanak-Kanak Kurang Upaya Intelek di Bangladesh. Berbiomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trend dalam kelaziman ketidakupayaan perkembangan dalam kanak-kanak AS, 1997-2008. Pediatrik 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Bukti degenerasi neuro dalam gangguan spektrum autisme. Terjemahan Neurodegen. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologi autisme kanak-kanak. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Mahkamah, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Keabnormalan reseptor nikotinik dalam korteks serebelar dalam autisme. Otak A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Pemetaan perkembangan otak awal dalam autisme. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Tindak balas imun yang meningkat dalam otak pesakit autistik. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rahman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Gut mikrobiota metabolit dalam kanak-kanak autistik: Perspektif epigenetik. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Tekanan oksidatif pada zaman kanak-kanak–dalam keadaan kesihatan dan penyakit. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Fenotip autistik mempamerkan pengubahsuaian yang sangat setempat bagi produk sampingan protein otak daripada pengoksidaan lipid yang disebabkan oleh radikal bebas. Am. J. Biokim. Bioteknol. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Tekanan oksidatif dalam autisme: Tahap nitrotyrosine 3-cerebelar meningkat. Am. J. Biokim. Bioteknol. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Perubahan spesifik rantau otak dalam tekanan oksidatif dan tahap neurotropin dalam gangguan spektrum autisme (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Kepekatan plasma antioksidan terpilih dalam kanak-kanak autistik dan remaja. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Pencegahan atau Pemulihan Simptom Seperti Autisme dalam Model Haiwan: Adakah Ia Membawa Kita Lebih Dekat untuk Merawat ASD Manusia? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplemen karotenoid dan asid retinoik dalam immunoglobulin A peraturan dysbiosis mikrobiota usus. Exp. biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Komponen Makanan yang Berpotensi Digunakan dalam Pendekatan Terapeutik Penyakit Mental. Curr. Pharm. Bioteknol. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin memperbaiki gangguan tingkah laku dan tekanan oksidatif dalam model tikus autisme yang disebabkan oleh asid valproik pranatal. perangai. Otak Re. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Kesan perlindungan astaxanthin pada pembelajaran dan defisit ingatan dan tekanan oksidatif dalam model tetikus iskemia/reperfusi serebrum berulang. Otak Re. lembu jantan. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Matahari, MH; Dang, YK Kesan astaxanthin pada penjanaan semula akson melalui laluan isyarat cAMP/PKA pada tikus dengan infarksi serebrum fokus. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Kesan neuroprotektif astaxanthin terhadap kerosakan kekurangan oksigen dan glukosa melalui laluan isyarat PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 secara in vitro. J. Sel. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Kesan perlindungan astaxanthin pada infarksi serebrum akut pada tikus. Hum. Exp. Toksik. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Taylor, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Kesan Menguntungkan Astaxanthin pada Kerosakan Otak akibat Kecederaan Iskemia-Reperfusi. Sikat. Kimia. Skrin Throughput Tinggi. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Mengatasi keradangan saraf dalam eksperimen penyakit Parkinson memihak kepada pemulihan fungsi: Kesan pentadbiran Er-NPCs. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Penilaian keselamatan biojisim mikroalga yang kaya dengan astaxanthin: Kajian ketoksikan akut dan subkronik dalam tikus. Kimia Makanan. Toksik. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Prof. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Kesan antihipertensi dan neuroprotektif astaxanthin dalam haiwan eksperimen. biol. Pharm. lembu jantan. 2005, 28, 47–52.

142. Panel EFSA mengenai Produk Dietetik, N. Alahan. Pendapat Saintifik tentang keselamatan bahan yang kaya dengan astaxanthin (AstaREAL A1010 dan AstaREAL L10) sebagai bahan makanan baru. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Aditif, EPO; Makanan, Pendapat Saintifik POSUIA tentang keselamatan dan keberkesanan astaxanthin sintetik sebagai bahan tambahan makanan untuk salmon dan trout, ikan lain, ikan hiasan, krustasea dan burung hiasan. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Kesan Suplemen Pemakanan Astaxanthin dan Sesamin terhadap Keletihan Harian: Kajian Persilangan Dua Hala Secara Rawak, Dua-Buta, Terkawal Plasebo, Dua Hala. Nutrien 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin meningkatkan metabolisme glukosa dan mengurangkan tekanan darah pada pesakit diabetes mellitus jenis 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Berapa banyak yang terlalu banyak? Kajian keselamatan. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Kajian tentang keselamatan pentadbiran dos tinggi astaxanthin. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Keberkesanan astaxanthin antioksidan semulajadi dalam rawatan dispepsia berfungsi pada pesakit dengan atau tanpa jangkitan Helicobacter pylori: Kajian prospektif, rawak, dua buta, dan terkawal plasebo. Phytomedicine Int. J. Phytother. Fitofarm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Penilaian ketoksikan sub-kronik bagi ekstrak karotenoid semulajadi kaya astaxanthin Paracoccus carotinifaciens dalam tikus. Toksik. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , dan Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Fakulti Perubatan, Universiti Zagazig, Zagazig 44519, Mesir; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Jabatan Farmasi, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Jabatan Biologi, Kolej Sains, Universiti Puteri Nourah binti Abdulrahman, Riyadh 11474, Arab Saudi; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Jabatan Farmakologi, Fakulti Perubatan Veterinar, Universiti Terusan Suez, Ismailia 41522, Mesir; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Jabatan Farmasi, Universiti Tenggara, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Rangkaian Penyelidikan Neurosains Pharmakon, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Kumpulan Pemakanan dan Bromatologi, Jabatan Analitikal dan Kimia Makanan, Fakulti Sains dan Teknologi Makanan, Universiti Vigo—Kampus Ourense, E32004 Ourense, Sepanyol