BAHAGIAN Ⅱ: Pengacau Untuk Kekarsinogenan Buah Pinggang Dan Tumor Tubul Renal
Mar 13, 2022
Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
Kemasukan tumor asal spontan dalam kiraan tumor akhir:
Matlamat menjalankan 2-bioassay tahun adalah untuk menentukan keselamatan jangka panjang artikel ujian, khususnya, untuk menghapuskan kemungkinan pendedahan manusia kepada agen dengan aktiviti karsinogenik. Dalam melakukan ini adalah juga penting untuk mengelakkan kemasukan mana-mana neoplasma asal spontan dalam kiraan tumor akhir, yang akan mengakibatkan bilangan yang tidak tepat kerana tumor yang tidak berkaitan dengan rawatan kimia akan dimasukkan. Sehubungan itu, perhatian diberikan kepada tumor yang secara fenotipikal tersendiri pada tikus dan kecenderungan kepada pembentukan tubul kistik yang penulis hadapi dalam CD{2}} tikus. Tumor amfofilik-vakuolar tikus: Pada tikus, terdapat spontanbuah pinggang tubulketumbuhanyang telah diiktiraf sepenuhnya hanya dalam tempoh 20 tahun yang lalu. Neoplasma ini mempunyai morfologi epitelium tersendiri yang membolehkan pemisahannya daripadabuah pinggangneoplasmayang disebabkan oleh karsinogen buah pinggang. Ini spontanbuah pinggang tubulketumbuhan, dinamakan tumor amphophilic-vacuolar (AV), telah ditemui dalam kajian jangka panjang yang dijalankan di AS, Eropah, Great Britain, dan Jepun. Ia berlaku pada tikus pelbagai strain termasuk strain Fischer 344, Sprague-Dawley, dan Wistar9,10, dan menjejaskan kedua-dua jantina. Penulis mula-mula menyedari neoplasma tersendiri ini pada tahun 1994 dalam 90-kajian ketoksikan hari11, walaupun ia juga telah dilaporkan oleh kumpulan lain12. Laporan Thurman et al12 adalah yang paling penting kerana ia mengenal pasti bahawa neoplasma ini boleh berlaku dalam littermates, menunjukkan bahawa percambahan ini mungkin mempunyai asas genetik.
Cistanche baik untuk tumor tubul renal
Morfologi tersendiri termasuk sel epitelium yang berkembang dengan baik, selalunya besar, dengan ciri pewarnaan eosinofilik atau amphofilik, dan vakuol sitoplasma. Vakuol boleh menjadi vakuol intraselular atau mewakili pembentukan lumen mini di mana perimeter vakuol disumbangkan oleh beberapa sel jiran. Nukleus selalunya agak besar dan boleh mengandungi nukleolus hipertrofik. Tumor boleh menjadi adenoma atau karsinoma. Ia kelihatan timbul dalam korteks, daripada fokus hiperplasia atipikal. Dengan pertumbuhan, karsinoma berkembang sebagai lobulus sel tumor yang jelas, selalunya dengan kawasan pusat degenerasi sel. Karsinoma menonjol daribuah pinggangpermukaan, dan bahagian terluasnya adalah dalam korteks. Biasanya, tumor memanjang dalam bentuk tirus, berbentuk baji ke bawah ke jalur luar dan dalam medula luar. Kadangkala, lobulus basofilik berkembang, tetapi pemeriksaan semua kawasan tumor biasanya mendedahkan ciri khas, pewarnaan, dan vakuolar pada bahagian. Tiada rekod bahawa fenotip tumor ini mampu bermetastasis.
manfaat cistanche: meningkatkan fungsi buah pinggang
Kejadian jenis tumor ini dikaji secara terperinci dalam arkibbuah pinggangtisudiadakan di Arkib NTP9. Arkib ini mempunyai 150 kajian jangka panjang di mana tumor tubul renal telah direkodkan, mewakili kumpulan kira-kira 90,000 tikus, kebanyakannya strain Fischer 344. Daripada tikus ini, 1012 telah didiagnosis sebagai mempunyai abuah pinggangtubulketumbuhan. Pemeriksaan semula histologi bagi setiap tumor ini menunjukkan bahawa separuh daripada kajian dengan diagnosis ini (74) mempunyai sekurang-kurangnya satu tumor dengan fenotip AV. Jadi neoplasma adalah jarang berlaku pada kira-kira 0.1 peratus kejadian dalam 2-kajian tahun tetapi ditemui agak kerap dalam kira-kira 50 peratus kajian jangka panjang yang didiagnosis denganbuah pinggang tubulketumbuhan. Tiada satu pun daripada lesi dalam tinjauan 74 kajian ini telah bermetastasis. Kebanyakan kajian dengan tumor AV mempunyai satu neoplasma jenis ini, tetapi bilangan tumor AV dalam kajian berbeza dari 1 hingga 5. Taburan ini sekali lagi mencadangkan bahawa satu sampah dalam kajian itu mungkin membawa kecacatan genetik. Analisis statistik data daripada kajian histologi ini menunjukkan bahawa jenis tumor tersendiri adalah spontan dan tidak mempunyai kaitan dengan pendedahan kimia 9 Oleh itu, tumor fenotip tersendiri ini tidak boleh dimasukkan ke dalambuah pinggangketumbuhandikira dalam bioassay kanser, tetapi harus direkodkan secara berasingan.
Karsinoma tunggal dalam lelaki dos tinggi kajian quercetin NTP tidak boleh dipersoalkan tentang fenotip AV (Rajah 5) dan oleh itu berasal secara spontan. Dalam meringkaskan bilangan lesi neoplastik yang berkaitan dengan kuersetin, tidak termasuk fokus proliferatif CPN, dan lesi AV, terdapat peningkatan sederhana dalam fokus preneoplasia dan adenoma, tetapi tiada karsinoma dalam tikus jantan dos tinggi. Peningkatan sederhana dalam fokus hiperplasia tubul atipikal dan adenoma dikaitkan dengan pemburukan CPN.
Rajah 5. Keratan rentas tipikal karsinoma pada lelaki dos tinggi kajian kuersetin. Tumor dicirikan oleh lobul yang jelas dari sel amphofilik dan vakuola dengan degenerasi pusat. Ia tidak dinafikan adalah tumor AV yang harus dikecualikan daripada kiraan tumor yang disebabkan oleh artikel ujian. (Ihsan daripada, dan diadaptasi daripada, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Tubul kistik dalam tetikus-1 CD:Pada beberapa kali, pengarang ini telah menghadapi kecenderungan dalam CD-1 tetikus untuk membangunkan sista bersendirian atau sporadisbuah pinggangtubulusdalam korteks (Hard GC, pemerhatian yang tidak diterbitkan). Keadaan ini nampaknya membawa kepada perkembangan adenoma tubul renal dan karsinoma cetek. Tumor samar-samar basofilik dan pada mulanya terletak di korteks, di mana tubul kistik sporadis terletak. Dalam satu kajian, terdapat peringkat pertengahan hiperplasia dan pembentukan adenoma awal dalam tubul sista, memberikan hubungan yang pasti antara tubul sista dan neoplasia tubul renal. Walau bagaimanapun, kejadian tubul kistik tidak berkorelasi dengan pendedahan kepada artikel ujian tetapi berlaku secara spontan dalam semua kumpulan, termasuk tikus kawalan. Tumor adalah yang paling lazim dalam tikus jantan dos tinggi, tetapi ini adalah dos yang sangat tinggi yang melebihi garis panduan pihak berkuasa untuk pemilihan dos tinggi. Pendedahan yang tinggi sedemikian mungkin akan mengakibatkan ketepuan laluan metabolik, menghasilkan profil metabolik yang sangat berbeza daripada yang berlaku di bawah keadaan pendedahan yang realistik, sekali gus memberi predisposisi kepada tekanan biologi13,14,15. Di samping itu, artikel ujian tidak menyebabkan sebarang tanda patologi kecederaan sel tubul renal pada bila-bila masa, termasuk pendedahan pada 4 minggu, 52 minggu, dan 104 minggu. Juga tiada peningkatan tindak balas mitosis dalambuah pinggangtubulus, yang akan berlaku sekiranya terdapat sebarang aktiviti pampasan yang disebabkan oleh bahan kimia untuk menggantikan epitelium tubul yang rosak secara kimia. Telah disimpulkan bahawa neoplasma tubul renal dalam kajian tikus ini adalah disebabkan oleh perkembangan spontan tubul sista dengan lapisan sel yang tidak normal, mungkin akibat penyimpangan genetik. Kes ini mewakili satu lagi contoh perkembangan spontan tumor tubul renal yang tidak sepatutnya dikaitkan dengan tindak balas artikel ujian.
ekstrak cistanche meningkatkan fungsi buah pinggang
Karyomegali:Nukleus yang diperbesarkan dengan ketara dalam abuah pinggangtubulsel (Rajah 6), yang dikenali sebagai karyomegali, telah lama dilihat sebagai penemuan buruk yang mungkin meramalkan perkembanganbuah pinggangtubulketumbuhandan mengenal pasti bahan kimia yang mendorong sebagai karsinogen buah pinggang yang berpotensi16, 17, 18, 19, 20. Kajian literatur tentang karyomegali dalam haiwan makmal dan manusia telah dijalankan pada tahun 2018 oleh penulis21. Sekurang-kurangnya 50 bahan kimia/bahan telah dilaporkan menyebabkan perubahan nuklear ini pada tikus, tetapi ia adalah kejadian yang kurang biasa pada tikus dan haiwan makmal lain21. Sebilangan bahan kimia yang mendorong perubahan ini pada tikus tidak menghasilkan kesan yang sama pada spesies lain. Potensi tertentu dalam tikus adalah komponen makanan lysinoalanine, dan mikotoksin, ochratoxin A. Kedua-dua sebatian ini telah diuji dalam spesies haiwan makmal lain, dengan keputusan negatif. Memberi makan lysinoalanine dos yang terlalu tinggi, 10,000 ppm kepada tikus Switzerland, diperlukan untuk menimbulkan tindak balas minimum karyomegali dalam spesies ini berbanding dengan 50 ppm dalam tikus 22. Kajian literatur menunjukkan bahawa tikus mempunyai kecenderungan untuk membangunkan karyomegali sebagai tindak balas kepada ketoksikan kimia21. Kajian literatur ini juga menunjukkan bahawa karyomegali dalam buah pinggang tikus bukanlah peramal yang boleh dipercayaibuah pinggangketumbuhanpembangunan.
Rajah 6. Karyomegali sel tubul renal ialah nukleus sel tubul yang membesar secara tidak normal. Adalah disyorkan bahawa diagnosis ini dikhaskan untuk nukleus oktoploid atau lebih tinggi. (Ihsan daripada, dan diadaptasi daripada, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Peningkatan sederhana dalam saiz nuklear tubul renal tidak terhad kepada pendedahan kimia tetapi juga berlaku dalam beberapa keadaan fisiologi. Telah diketahui selama beberapa dekad bahawa, secara amnya, isipadu nuklear berganda dengan setiap peningkatan tahap ploidi 23. Semasa kitaran sel, terdapat perubahan ploidi daripada 2n kepada 4n dalam fasa sintesis DNA (S), berterusan ke dalam fasa G2. Terdapat juga peningkatan dalam saiz nuklear (sehingga dua kali ganda) dalam keadaan patologi seperti iskemia buah pinggang sementara 24, dan selepas nefrectomy unilateral25. Oleh itu, ambang untuk mendiagnosis karyomegali tubul renal perlu ditetapkan pada tahap ploidi yang membezakan yang tidak normal daripada yang normal. Adalah dicadangkan bahawa ambang ini sekurang-kurangnya 4x saiz nukleus tubul normal (octoploid) untuk mendiagnosis karyomegali tubul renal.
Karyomegali jarang berlaku pada buah pinggang manusia dan kes-kes yang kadangkala diperhatikan dalam biopsi buah pinggang atau tisu bedah siasat adalah daripada pesakit dengan keadaan genetik yang dipanggil karyomegalic interstitial nephritis (KIN). Keadaan ini ditunjukkan oleh Zhou dan 43 pengarang bersama26 disebabkan oleh mutasi resesif autosomal gen FAN1, protein yang berfungsi dalam pembaikan pautan silang interstisial DNA dalam laluan tindak balas kerosakan DNA anemia Fanconi. Karyomegali dalam buah pinggang manusia juga telah diperhatikan sekali-sekala pada pesakit HIV yang telah menerima ubat antivirus, tenofovir, tetapi perkaitan ini nampaknya tidak konsisten27. Walaupun tikus secara unik terdedah untuk bertindak balas terhadap kecederaan toksik yang disebabkan oleh kimia dengan karyomegali tubul renal, karyomegali tubul renal dalam tikus tidak secara konsisten dikaitkan dengan perkembangan tumor tubul renal atau prekursornya21. Oleh itu karyomegali dalam buah pinggang tikus dianggap sebagai peramal yang tidak tepat tentang potensi karsinogenik buah pinggang bahan kimia.
cistanche flavonoid anti-tumor dan anti-kanser
Rujukan
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A dan Gaylor DW. Karsinoma tubul renal spontan dalam Fischer 344 rakan sampah tikus. Doktor haiwan Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Counts JL, dan Goodman JI. Prinsip asas pemilihan dos, dan ekstrapolasi daripada, bioassay karsinogen: mekanisme pengaruh dos. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B, dan Timchalk C. Pemerolehan dan penggunaan penyerapan, pengedaran, metabolisme, dan data perkumuhan (ADME) dalam penilaian keselamatan kimia pertanian. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Bas JS. "Dos menjadikan racun": implikasi utama untuk kaedah tindakan (mekanistik) penyelidikan dalam paradigma toksikologi ke-21. Toksikol Pendapat Semasa. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Perubahan histokimia dalam hati tikus dalam keracunan Senecio dan thioacetamide. J Pathol Bakteria. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ dan Saunders LZ. Nefropati logam berat tikus. Doktor haiwan Pathol. Bekalan 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH dan Kramer RA. Analisis morfologi berurutan nefrotoksisiti yang dihasilkan dalam tikus dengan dos tunggal klorozotosin. Toxicol Pathol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N, dan 6 yang lain. Phenacetin bertindak sebagai sebatian genotoksik yang lemah lebih disukai dalam buah pinggang tikus Xpa yang kekurangan pembaikan DNA. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Atlas Lesi Nonneoplastik Program Toksikologi Kebangsaan. Research Triangle Park, NC. Program Toksikologi Kebangsaan, NIEHS, NIH. 2015.
19. GC keras. Kajian kritikal karyomegali tubul renal dalam kajian penilaian keselamatan bukan klinikal dan kepentingannya untuk penilaian risiko manusia. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P, dan Beems RB. Aspek toksikologi rawatan alkali protein makanan, Dalam: Aspek Biokimia Makanan Protein Baru. Simposium 3. 1978.
21. Sebaliknya LJ. Kepentingan saiz nuklear dalam proses fisiologi dan patologi. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S, dan Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A dan 41 yang lain. Mutasi Fan1 menyebabkan nefritis interstisial karyomegalic, menghubungkan kegagalan buah pinggang kronik dengan pembaikan kerosakan DNA yang rosak. Genet Alam. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F, dan Molina JM. Nefrotoksisiti berkaitan Tenofovir dalam pesakit yang dijangkiti virus immunodeficiency manusia: tiga kes kegagalan buah pinggang, sindrom Fanconi, dan diabetes insipidus nefrogenik. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
